NSAID和胃肠道损伤课件

1、非甾体类抗炎药相关性胃十二指肠损害的预防与治疗非甾体类抗炎药相关性胃十二指肠损害的预防与治疗NSAID在临床广泛应用肌肉-骨骼疼痛风湿性疾病感冒、头痛心、脑血管病（预防）大肠癌（预防）NSAID在临床广泛应用肌肉-骨骼疼痛NSAID相关的胃肠道损害上消化道小肠 大肠食管炎 溃疡 溃疡粘膜下出血点 狭窄 狭窄糜烂 隔膜 憩室出血或穿孔溃疡(胃十二指肠) 肠病 胶原性结肠炎?出血(胃十二指肠) IBD复发穿孔NSAID相关的胃肠道损害上消化道小肠 NSAID相关性胃肠道粘膜损伤电话方式调查NSAIDs OTC使用者535例NSAIDs OTC使用者1068例随机对照结果: 与1068例随机对照者相

2、比GI症状发生率2.1倍GI用药率2.7倍85%有症状NSAIDs使用者未看过医生Straus, et al. Gastroenterol 2000;118: A218NSAID相关性胃肠道粘膜损伤电话方式调查NSAIDs OT中山一院NSAIDs使用者内镜下胃肠粘膜损伤情况 例数 83内镜下粘膜正常 37 （44.6%）胃十二指肠损伤 46 （55.4%） 胃 27 （32.6%） 糜 烂 23 溃 疡 4 十二指肠球部 11 （13.2%） 糜 烂 5 溃 疡 6 复合性损伤 8 （9.6%） 复合性溃疡 3 胃糜烂+球部糜烂 2 胃糜烂+球部溃疡 2 胃出血点+球部糜烂 1 中山一院NS

3、AIDs使用者内镜下胃肠粘膜损伤情况 例数 症状 例数 粘膜正常 胃十二指肠损伤消化不良 24 11 13 (54%)黑便 3 0 3其他 5 3 2无症状 51 23 28 (55%) 总计 83 37 46自主症状与内镜下粘膜损伤的关系自主症状与内镜下粘膜损伤的关系NSAID引起的胃十二指肠损害疾病相对危险度（OR）PU（GUDU）34出血3.09穿孔5.93死亡（并发症相关）7.62 Sung et al. J Gastroenterol Hepatol 2000; 15: G58-68 Larkal et al. J Clin Gastroenterol 1989; 11: 158-6

4、2 Graham et al. Ann Intern Med 1993; 119: 257-62 Hawkey. Gastroenterol 2000; 119: 521-35NSAID引起的胃十二指肠损害疾病相对危险度（OR）NSAIDs可能诱发严重、甚至致命的胃肠损伤，其中包括穿孔、狭窄、出血美国FDA估计每年有2%4%长期服用NSAIDs的病人出现严重胃肠损伤，其中约10%会因而死亡美国因NSAIDs诱发胃肠损伤而死亡人数每年达16,500NSAIDs可能诱发严重、甚至致命的胃肠损伤，其中包括穿孔死亡人数Singh G and Ramey D. Jrheum, 1998, 25 (sup

5、pl), 8-16美国因NSAIDs诱发胃肠损伤而死亡人数每年达16,500ARAMIS资料库最新统计显示：因NSAIDs诱发胃肠损伤而死亡的病人数目超过子宫颈肿瘤、哮喘和恶性黑色素瘤致死的病人。子宫颈肿瘤哮喘恶 性黑素瘤NSAIDs胃肠道损伤白血病糖尿病AIDS死亡人数Singh G and Ramey D. Jrheu急诊内镜检查NSAIDs 溃疡的比例 使用NSAIDs病例38.5（ 25/65）2001.9-2002.2所有病例 3820 例急诊内镜检查病例 143 例溃疡病例 65 例St. Marianna University School of Medicine急诊内镜检查NS

6、AIDs 溃疡的比例 使用NSAIDs病胃溃疡76%十二指肠溃疡16%胃粘膜糜烂8%胃体48%胃角16%幽门16%16%4%St. Marianna University School of Medicine十二指肠需要急诊内镜检查的NSAIDs起因性溃疡 内镜诊断和溃疡部位贲门胃溃疡76%十二指肠溃疡16%胃粘膜糜烂8%胃体48%胃角1发病情况内镜下溃疡 胃溃疡 15% 十二指肠溃疡 35%有症状溃疡年发病率 24%溃疡并发症年发病率 0.52%发病情况内镜下溃疡NSAID与溃疡出血溃疡出血组 无并发症溃疡组* 中山一院胃镜检查连续病例溃疡出血患者与性别、年龄匹配的无并发症溃疡患者比较（p0

7、.05）陈旻湖，等. 新医学 199845%15%NSAIDs无NSAID与溃疡出血溃疡出血组 病人数（n）临床明显损害Geis, et al. J Rheumatol 18 (suppl 28):11-14, 1991溃疡形成长期服用NSAIDs病人胃、十二指肠损伤发生率病人数（n）临床明显损害Geis, et al. J Rhe溃疡出血危险性-不同剂型AspirinKelly et al. 1997溃疡出血危险性-不同剂型AspirinKelly et 低剂量Aspirin与GI出血安慰剂Aspirin 300mg qd, n=806Aspirin 600mg bid,n=815*溃疡出血

8、 任何出血 所有GI症状Slattery et al. 1995%* P0.01Peng Xiaozhong:低剂量Aspirin与GI出血安慰剂Aspirin 300m低剂量阿斯匹灵的安全性Serrano P, et al. Aliment Pharmacol Ther 2002; 16:1945-53903例心血管服用低剂量阿斯匹灵的连续病人(75325mg/d)平均随访45M41例(4.5%)因UGI出血住院, 1.2例次/100例/年低剂量阿斯匹灵的安全性Serrano P, et al. 危险因素有PU或UGI出血史 (RR 3.1)阿斯匹灵剂量超过100mg/d (RR 1.8)安

9、全因素同时服用抑酸药(RR 0.22)同时服用硝酸盐类药物(RR 0.73)Serrano P, et al. Aliment Pharmacol Ther 2002; 16:1945-53危险因素COX-2抑制剂非选择性COX抑制剂 Aspirin及传统NSAID倾向性COX-2抑制剂 美洛昔康、尼美舒利、 萘丁美酮特异性COX-2抑制剂 celecoxib、rofecoxibCOX-2抑制剂非选择性COX抑制剂 Aspirin及传塞来昔布与传统NSAID对比对健康志愿者胃粘膜的损伤人数 79名分组 塞来昔布/布洛芬 布洛芬/塞来昔布疗程 短程结果 溃疡发生率： 塞来昔布 2.6 布洛芬 1

10、7.9(P0.0056）交叉RCT的内窥镜结果Clin Gastroenterol Hepatol.2004 Apr;2(4): 290-5研究一塞来昔布与传统NSAID对比对健康志愿者胃粘膜的损伤人数 NSAID和胃肠道损伤课件塞来昔布：对老年人胃粘膜的影响研究对象及分组：年龄66岁，开始服用 非选择性NSAIDs：5,391例 双氯芬酸米索前列醇：5,087例 罗非昔布：14,583例 塞来昔布：18,908例 对照组:随机选择没有服用NSAIDs者100,000例Mamdani M, et al. BMJ 2002; 325: 624-9加拿大政府组织的研究研究二塞来昔布：对老年人胃粘膜

11、的影响研究对象及分组：Mamdani塞来昔布：上消化道出血的危险性与对照组相似时间（天）住院患者 (%)00.050.100.150.200.250.300.35060120180240295比率（95% CI）安慰剂组1.0罗非昔布1.9（1.3-2.8）西乐葆1.0（0.7-1.6）双氯芬酸+米索前列醇3.0（1.7-5.6 ）传统NSAIDs4.0（2.3-6.9）在服用处方NSAIDs药物的老年人中，因上消化道出血入院的风险估计值（调整后）Mamdani M, et al. BMJ 2002; 325: 624-9研究二天塞来昔布：上消化道出血的危险性与对照组相似时间（天）住院患者有胃

12、肠病史者服用COX-2抑制剂及传统NSAIDs的上消化道出血风险性1234塞来昔布罗非昔布传统NSAIDs对照组（无胃肠病史）n2,906消化道病史组n780上述均为上消化道出血病人在出血前30天内服用塞来昔布、罗非昔布或传统NSAID的风险性Aliment Pharmaco Ther 2004,19(7):81725研究三有胃肠病史者服用COX-2抑制剂及传统NSAIDs的上消化环氧合酶(COX)同功酶正常胃肠道 炎症部位花生四烯酸COX-1组织型COX-2诱导型糖皮质激素细胞因子生长因子内毒素NSAIDs前列腺素选择性COX-2抑制剂(-)(+)(-)(-)环氧合酶(COX)同功酶正常胃肠

13、道 花生四烯酸胃肠道 肾 血 小 板 发 炎 部 位 巨 噬 细 胞 滑 膜 细 胞 内 皮 细 胞传统NSAID前列腺素前列腺素COX-2特异性抑制剂的机理COX-2特异性抑制剂COX-1(基础性)COX-2(诱导性) 花生四烯酸胃肠道 发 炎 部 位 传统NSAID前列腺现有的NSAIDs：发炎、疼痛Pain, inflammation二十四碳烯酸Arachidonic Acid环氧化酶Cyclooxygenase前列腺素Prostaglandins保护胃肠粘膜Maintaining integrityof Gl mucosa维持肾脏、血小板正常功能Maintaining normal k

14、idneyAnd platelet functions抗炎 antiinflammatory镇痛 analgesic胃肠粘膜损伤 Gl damage胃脏损害 kidney damage(-)现有的NSAIDs：发炎、疼痛二十四碳烯酸环氧化酶CycloNSAID损害的系统作用NSAID微血管损害 ICAM-1 前列腺素合成中性粒细胞粘附 粘液、表面磷脂 上皮修复微血管缺血 HCO3-分泌 胃粘膜血流量自由基增加粘膜损害NONSAID损害的系统作用NSAIDNONSAID损害的局部作用 胃内pHDU 多发性 较大 无痛性不少患者以溃疡出血或穿孔为首发症状NSAID溃疡的特点 GUDU女，63岁，骨

15、性关节炎，服用麦洛昔康2周，无任何消化道不适。内镜下发现胃多发性溃疡、球部溃疡女，63岁，骨性关节炎，服用麦洛昔康2周，无任何消化道不适。男，69岁，类风湿性关节炎。服用麦洛昔康近3月，自觉上腹痛。内镜下示胃角溃疡男，69岁，类风湿性关节炎。服用麦洛昔康近3月，自觉上腹痛。男，61岁，痛风5年，一直服用布洛芬，其间2次出现黑便。内镜下发现球部溃疡伴活动性出血、胃窦糜烂，给予内镜下钛夹止血男，61岁，痛风5年，一直服用布洛芬，其间2次出现黑便。男，25岁，强直性脊柱炎，服用麦洛昔康2月，无任何消化道不适。内镜下发现DU男，25岁，强直性脊柱炎，服用麦洛昔康2月，无女，34岁，类风湿性关节炎，服用

16、麦洛昔康2月，自觉偶有饥饿痛。内镜下发现DU女，34岁，类风湿性关节炎，服用麦洛昔康2月，自觉偶有饥饿痛男，58岁，类风湿性关节炎，服用尼美舒利、萘丁苯酮及罗非昔布2周，无任何消化道不适。内镜下发现复合性溃疡男，58岁，类风湿性关节炎，服用尼美舒利、萘丁苯酮NSAID溃疡的危险因素 用量 剂量相关 疗程 用药头1个月内 间歇用药也可以引起严重并发症 药物选择 非选择性COX抑制剂 倾向性COX-2抑制剂 特异性COX-2抑制剂NSAID溃疡的危险因素 用量 剂量相关NSAID溃疡的治疗 可停用NSAID H2RA、PPI常规治疗 继续使用NSAID 首选PPI常量或倍量，疗程4-8周 H2RA

17、常量分2次服，疗程延长 检测Hp，阳性者应根除Hp 治愈后如不能停用NASID，常规抑酸剂维持 治疗NSAID溃疡的治疗 可停用NSAIDTreatment of NSAID-associated gastric ulcer:effect of stopping or continuing NSAIDAll patients on ranitidine 150mg bid Cumulative healing rate(%)719510054* 63 79NSAID stopped(n=47)NSAID continued(n=37)Weeks of treatment * P=0.004*

18、P=0.001Lancaster Smith et al. 1991; 32:252Treatment of NSAID-associated NSAID和胃肠道损伤课件NSAID和胃肠道损伤课件症状性NSAID溃疡发生的高危因素 什么情况需要采取预防措施 有消化性溃疡病史 高龄患者（65y） NSAID与阿斯匹林同用 NSAID与皮质类固醇或抗凝剂同用(?) 有严重伴随病症状性NSAID溃疡发生的高危因素 什么情况需要采取预防NSAID和胃肠道损伤课件NSAID和胃肠道损伤课件NSAID和胃肠道损伤课件NSAID溃疡的预防对有高危因素患者必须采取预防措施 尽可能选择副反应少NSAID、有效最

19、小剂量 PPI、H2RA，胃黏膜保护剂？ 有溃疡病史者常规根除HpNSAID溃疡的预防对有高危因素患者必须采取预防措施胃黏膜保护剂在预防与治疗NSAID相关溃疡的作用替普瑞酮（施维舒）胃黏膜保护剂日本圣玛丽安娜大学医院的RA和OA病人所有病人659192939495969798999091,4281,9942,2252,3153,1612,9432,4392,319247413530587645885861788654实际患者数10,2902,788年日本圣玛丽安娜大学医院的RA和OA病人所有病人65919240003500300025002000150010005000患者数圣玛丽安娜医院就

20、诊的RA和/或OA患者 (1991 - 1999)919293949596979899年RA病人数OA病人数4000患者数圣玛丽安娜医院就诊的RA和/或OA患者 (19替普瑞酮治疗的患者40003500300025002000150010005000患者数加用替普瑞酮治疗的RA和OA患者数(1991 - 1999)919293949596979899年替普瑞酮4000患者数加用替普瑞酮治疗的RA和OA患者数(13.53.02.52.01.51.00.50(%)919297989993949596年替普瑞酮组与对照组比较溃疡发生率 (1991 - 1999)*替普瑞酮治疗组非替普瑞酮组* p0.

21、05, * p0.01(Fishers 直接概率法3.5(%)919297989993949596年替普瑞酮组临床研究 1. 设计随机对照试验2. 分组A组 吡罗昔康 + 雷贝拉唑B组 吡罗昔康 + 替普瑞酮C组 吡罗昔康内镜内镜雷贝拉唑吡罗昔康替普瑞酮吡罗昔康吡罗昔康ABC开始2周后处方医生不参与内镜检查。 内镜检查为“盲法”临床研究 1. 设计随机对照试验2. 分组A组 吡罗昔康 Grade 0 =Grade 1 =Grade 2 =Grade 3 =Grade 4 =Grade 5 =无糜烂/出血点局限于一个区域的2个或以下的糜烂/出血点局限于一个区域的3-5糜烂/出血点2个区域以上的糜

22、烂/出血点.或一个区域6个及以上的糜烂/出血点，但整个胃体不超过10个糜烂/出血点糜烂/出血点在3个及以上区域，或多个部位，包含整个胃胃溃疡Grade 0 =Grade 1 =Grade 2 =Grade 3 =Grade 4 =无糜烂/出血点1-2 糜烂/出血点3-5 糜烂/出血点 6 糜烂/出血点十二指肠溃疡胃损伤十二指肠损伤胃肠损伤的内镜分级（改良Lanza评分法）Grade 0 =无糜烂/出血点Grade 0 =无糜烂/出替普瑞酮预防NSAID引起的急性胃粘膜损伤的效果MLS胃十二指肠吡罗昔康吡罗昔康+ 替普瑞酮MLS0-146213320521410合计10100-188200422

23、300合计1010Wilcox检验N.S.N.S.吡罗昔康吡罗昔康+ 替普瑞酮替普瑞酮预防NSAID引起的急性胃粘膜损伤的效果MLS胃十二MLS胃十二指肠MLS0 or148210322520410合计10100 or 189201420300合计1010p=0.059Wilcox 检验雷贝拉唑预防NSAID引起的急性胃粘膜损伤的效果吡罗昔康吡罗昔康+ 雷贝拉唑吡罗昔康吡罗昔康+ 雷贝拉唑MLS胃十二指肠MLS0 or12354合计0 or 124施维舒预防NSAIDs引起的胃粘膜损伤健康志愿者信封随机法试验：双氯灭痛（75 mg/day）A. Yanagawa et al : Jpn.J.C

24、lin.Exp.Med., 67, 941 (1990) p 0.0 5 ( U检验)( 3 )( 6 )( 1 )对照组 (n=10)施维舒组 (150 mg/day) (n=10)M LS - 0,1M LS - 2M LS - 3M LS - 4M LS - 5( 8 )( 1 )( 1 )改良 Lanza 评分 (MLS)施维舒预防NSAIDs引起的胃粘膜损伤健康志愿者信封随机法试T. Endo et al: Jpn.J.Clin.Exp.Med., 70, 2957 (1993)双盲试验：双氯灭痛75 mg/天( 3 )( 4 )( 1 )( 1 )( 1 )( 7 )( 2 )p

25、= 0.0 7 Fisher精确检验对照组(n=10)施维舒组 (150 mg/day) (n=9)M LS - 0,1M LS - 2M LS - 3M LS - 4M LS - 5改良 Lanza评分 (MLS)施维舒预防NSAIDs引起的胃粘膜损害T. Endo et al: Jpn.J.Clin.Exp.施维舒预防NSAIDs引起的胃粘膜损害双盲试验： 吲哚美辛75 mg/天M. Tada et al: Jpn.J.Clin.Exp.Med., 71, 2737 (1994)施维舒组 (150 mg/day) (n=10)对照组 (n=10)M LS - 2M LS - 0,1M LS

26、 - 3M LS - 42周 1周3天(1)(7)(2)(4)(3)(1)(2)(4)(1)(2)(3)p 0.0 1 ( U 检验)p 0.0 5( U 检验)(8)(2)(10 )(1)(9)2周1周3天改良Lanza评分 (MLS) :施维舒预防NSAIDs引起的胃粘膜损害双盲试验： 吲哚美辛7M. Tada et al: Jpn.J.Clin.Exp.Med., 71, 2737 (1994)(1)(2)(1)(2)(2)(1)(2)p 0.0 1 ( U检验 )(5)(3)(2)施维舒组 (150 mg/day) (n=5)对照组 (n=5)2周1周2周1周M LS - 2M LS

27、- 0,1M LS - 3M LS - 4改良Lanza评分 (MLS) :施维舒预防NSAIDs引起的胃粘膜损害双盲试验（ Hp 阴性患者）： 吲哚美辛75 mg/天M. Tada et al: Jpn.J.Clin.Exp.(1)(4)(2)(1)(1)(1)p 0.0 5 ( U 检验 )( 4 )(5)(1)M. Tada et al: Jpn.J.Clin.Exp.Med., 71, 2737 (1994)M LS - 2M LS - 0,1M LS - 3M LS - 4施维舒预防NSAIDs引起的胃粘膜损害双盲试验（ Hp 阳性患者）： 吲哚美辛75 mg/天施维舒组 (150

28、mg/day) (n=5)对照组 (n=5)2周1周2周1周改良Lanza评分 (MLS) :(1)(4)(2)(1)(1)(1)p 0.0 5 ( NSAIDs起因性溃疡平均治愈时间平均时间150100500100.075.097.590.6135.3所有患者PPIH2 RA米索前列醇瑞巴匹特* 所有病人的平均治疗时间设为100天79.0替普瑞酮A. Yanagawa, T. Endo. Inflammation & Regeneration, 2001, 21:149-153.NSAIDs起因性溃疡平均治愈时间平150100.075.0施维舒抑制NSAIDs对细胞的直接损伤水岛, 彻等.

29、第71届日本生化学会，1998年10月 1 2 3 4 (mmol/L)1009080706050403020100细胞生存率（%）吲哚美辛给药量替普瑞酮给药组对照组* * p0.05 * p0.01* p0.001施维舒抑制水岛, 彻等. 第71届日本生化学会，1998年1施维舒预防NSAIDs引起的胃粘液厚度的下降替普瑞酮 (200 mg/kg) + 吲哚美辛 (5 mg/kg)组(n=10)吲哚美辛组(5 mg/kg) ( n = 10 )对照组(n=10)Bilski, J., et al. : Digestion, 41, 22(1988)231201411322326p 0.0 0

30、 1( t test )01 0 02 0 03 0 0 (mm )mean S.E. 粘液厚度施维舒预防替普瑞酮 (200 mg/kg) + 吲哚美辛组(施维舒促进PGE2和PGI2的合成Matsuda Y, et al: Clin. Report, 23, 6823 (1989)* p 0.0 5，* p0.0 1 对比 阿司匹林组( t test )对照组阿司匹林组(5 mg/kg)替普瑞酮 (200 mg/kg) 10天+阿司匹林 (5 mg/kg)组PGE2 (pg/mg组织)*01 0 02 0 03 0 04 0 00153 04 56 0 (Min.)PGI2(pg/mg组织)

31、153 04 56 0 (Min.)001 0 02 0 03 0 04 0 0* * * *施维舒促进PGE2和PGI2的合成Matsuda Y, et施维舒降低NSAIDs抑制PGE2合成的作用PGE28 0 0 ( n g /g /min.)Debas T. et al.: New Developments in Ulcer Therapy Agents. Medical Tribune, 117 (1986)( n = 6 ) p0.0 5 p0.0 1( t 检验 )02 0 04 0 06 0 0胃窦胃体对照组替普瑞酮组(200 mg/kg)吲哚美辛组 (200 mg/kg)替普瑞酮 (200 mg/kg) + 吲哚美辛 (200 mg/kg)组施维舒降低NSAIDs抑制PGE2合成的作用PGE28 0 替普瑞酮预防NSAID胃肠道损伤的作用机理施维舒降低NSAIDs抑制胃黏膜PGE合成的作用增加胃黏膜表面黏液层的厚度其他作用替普瑞酮预防NSAID胃肠道损伤的作用机理施维舒降低NSA幽门螺杆菌与NSAIDs在溃疡发病中的作用幽门螺杆菌与NSAIDsHpNSAID溃疡 相加 ? 促进 ? 抵销 ?HpNSAIDNSAID和胃肠道损伤课件根除Hp对NSAID溃疡发生的影响* Naproxen Naproxen P值 BMT例数 47 45溃疡发生率