胶囊研制平台(从配方设计到产品中试)

1、软胶囊研制平台(从配方设计到产品中试)一、难 溶 于 水 的 药 物 1 在 胃 液 和 肠 液 中 不 溶 解2 药 物物 溶 出 率率 低3 药 物物 在 胃 肠肠 道 的 吸吸 收 不 恒恒 定4 药 物物 的 生 物物 利 用 度度 差5 药 物物 口 服 后后 疗 效 不不 明 显二、软 胶胶 囊 的 优优 点1 适 用用 于 水 不不 溶 性 药药 物 的 给给 药2 药 物物 的 均 匀匀 性 优 于于 硬 胶 囊囊 和 片 剂剂3 改 善善 易 于 氧氧 化 的 药药 物 的 稳稳 定 性4 掩 盖盖 不 良 气气 味5 减 少少 药 物 的的 刺 激 性性6 易 于于 将 药

2、 物物 加 工 成成 不 同 的的 剂 量 浓浓 度7 便 于于 服 用8 易 于于 药 物 吸吸 收， 从 而而 提 高 药药 物 的 生生 物 利 用用 度9 可 使使 用 不 同同 的 颜 色色， 使使 产 品 易易 于 鉴 别别10 产 品 的的 多 样 化化：A 一 般 口口 服 软 胶胶 囊B 肠 溶 软软 胶 囊C 缓 释 软软 胶 囊D 眼 用 软软 胶 囊E 直 肠 用用 软 胶 囊囊 栓 剂 （黏黏 度 低， 药 物物 易 于 并并 利 于 吸吸 收）F 阴 道 用用 软 胶 囊囊 G 咀 嚼 软软 胶 囊 （适适 用 于 老老 人 和 儿儿 童， 并 用用 于 水 溶溶

3、性 药 物物 给 药）H 化 妆 品品三、通 过过 软 胶 囊囊 提 高 生生 物 利 用用 度 的 例例 子1 氢 氯氯 塞 嗪， 异 维维 A 酸， 辉 黄黄 霉 素 等等 溶 解 在在 脂 肪 酸酸 单 或 二二 甘 油 酯酯 中， 其 生生 物 利 用用 度 明 显显 增 加。2 布 洛洛 酚 制 成成 软 胶 囊囊 后， 与 片片 剂 比 较较 Cmmax 增 加加 及 tmaax缩 短， 生 物物 利 用 度度 增 加。3 环 包包 菌 素 作作 成 软 胶胶 囊 后， 药 物物 的 血 浓浓 度 可 达达 到 治 疗疗 水 平， 而 片片 剂 则 不不 能。4 降 血血 糖 药

4、格格 列 吡 嗪嗪 制 成 软软 胶 囊 后后， 其其 生 物 利利 用 度 大大 大 高 于于 其 片 剂剂。四、软 胶胶 囊 的 市市 场 潜 力力1 初 部部 计 算 大大 约 至 少少 有 83 种 年年 销 售 额额 超 过 11 亿 美 元元 的 水 难难 溶 性 药药 物， 其 总总 销 售 额额 约 为 4450 亿 美美 元。2 在 883 种 药药 物 中， 有 226 个个 品 种 最最 适 合 于于 制 成 软软 胶 囊。 这 226 个个 品 种 制制 成 软 胶胶 囊 后， 其 销销 售 额 将将 达 到 880 亿亿 美 元。五、具 有有 制 成 软软 胶 囊 潜

5、潜 力 的 药药 物1 抗 组组 胺 药：氯氯 码 斯 丁丁， 氯 苯苯 那 敏， 右 氯氯 苯 那 敏敏， 阿阿 司 米 唑唑，氯 雷 他他 定2 减 冲冲 血 剂： 右 美美 沙 酚， 伪 麻麻 黄 减3 解 热热 镇 痛 药药：布 洛 酚酚，扑 尔 息息 痛， 酮 洛洛 酚， 奈 普普 生， 4 抗 抑抑 郁 药：氟氟 西 丁， Busspirronee (BBusppar)5 止 吐吐， 抗抗 晕 药：CComppaziine, 氯 丙 嗪嗪， 奋奋 乃 静6 食 欲欲 抑 制 药药：芬 特 明明， 马马 吲 哚7 多 巴巴 胺 拮 抗抗 药： 溴 隐 停停， 阿阿 扑 吗 啡啡， 司

6、司 来 吉 兰兰， 阿阿 米 替 林林8 心 血血 管 系 统统 药 物：硝硝 酸 甘 油油， AACE 抑 制制 剂， 钙 拮拮 抗 剂， b 受受 体 阻 断断 剂9 肽 类类， 蛋蛋 白 质 和和 生 物 制制 剂： 环 包 菌菌 素， 夷 岛岛 素， 降 钙钙 素 等10 镇 静 药药： 巴巴 比 托 类类， 安安 定 类11 激 素 药药 物： 睾 丸 酮酮， 雌雌 二 醇， 孕 酮酮12 抗 癌 药药： 紫紫 杉 醇13中 药药 提 取 物物口 服 药药 物 剂 型型 设 计1 药 物物 和 辅 料料 的 理 化化 性 质2 药 物物 的 药 动动 学 和 药药 效 学3 生 产产

7、 的 可 能能 性4 价 格格 的 可 接接 受 性5 易 于于 注 册6处 方 前 研研 究文 献 检检 所1 有 关关 药 典2 Phyysiccans DDeskk Reeferrencce3 Marrtinndalle4 Merrck Inddex5 Flooreyy6 Viddal7 Pattentt evvaluuatiion软 胶 囊囊 填 冲 液液 （药药 液） 的 类类 型 1 药 物物 与 水 不不 相 溶 的的 植 物 油油， 脂脂 肪 酸， 及 脂脂 肪 酸 甘甘 油 酯 等等 制 成 澄澄 明 溶 液液2 药 物物 与 水 溶溶 性 的 不不 挥 发 性性 的 液 体

8、体 如 聚 乙乙 二 醇 和和 非 立 子子 表 面 活活 性 剂 制制 成 澄 明明 液 体3 药 物物 与 植 物物 油 或 植植 物物 油 加 非非 离 子 表表 面 活 性性 剂 或 聚聚 乙 二 醇醇 4000 加加 表 面 活活 性 剂 制制 成 混 悬悬 剂， 但 药药 物 的 粒粒 度 应 小小 于 80 目软 胶 囊囊 配 方 设设 计 时 的的 关 键 参参 数数1 最 大大 载 药 量量2 药 液液 的 分 散散 性3 药 液液 中 的 油油 质 的 性性 质 和 用用 量4 表 面面 活 性 剂剂 的 性 质质5 药 物物 的 释 放放 速 率分 析 方方 法 的 建建

9、 立1 UV：只 适适 用 于 药药 物 的 水水 溶 液 和和 溶 出 速速 率 的 测测定。2 HPLLC：观观 查 药 物物 在 水， 弱 酸酸， 弱弱 硷， 缓 冲冲 液， 乙 醇醇， 甲甲 醇， 乙 晴晴，异 丙 醇醇， 氯氯 仿 及 其其 它 有 机机 溶 媒 中中 的 溶 解解 度， 并 以以 此 作 为为 药 物 提 取取 溶 媒 和和 配 备 流流 动 相 的的 依 据。实 例阿 维 菌菌 素 的 HHPLCC 方 法 的的 建 立阿 维 菌 素素 的 溶 解解 度：水： 100 mgg/l丙 酮： 1000mg/ml正 丁 醇醇： 110 mmg/mml氯 仿: 25 mg

10、/ml环 己 烷烷： 66 mgg/mll乙 醇： 20 mg/ml异 丙 醇醇: 770 mmg/mml甲 醇： 19.5 mmg/mml甲 苯： 3500 mgg/mll药 液 配配 方： 1 阿阿 维 菌 素素10 苯 甲甲 醇89 豆 油油HPLC 方 法法：C18 柱柱， 44。6 x 2500 mmm, 55 miicroon检 测 波波 长： 2446nmm柱 温： 30 度流 速： 1.55ml/minn进 样 容容 积： 200 微 升流 动 相相：500:500 （乙乙 腈 : 水水）保 留 时时 间： 阿阿 维 菌 素素 B11a 100.5 minn 阿阿 维 菌 素素

11、 B11b 133.5 minn问 题： 如 何何 建 立 阿阿 维 菌 素素 的 提 取取 方 法？药 物 的的 物 理 特特 性1 药 物物 的 溶 解解 度 在 植植 物 油 中中 的 溶 解解 度 在 矿矿 物 油 中中 的 溶 解解 度 在 中中 链 甘 油油 三 酯 中中 的 溶 解解 度 在 聚聚 乙 二 醇醇 (PPEG 4000 6000) 中 的的 溶 解 度度 在 非非 甘 油 三三 酯 的 有有 机 溶 媒媒 中 的 溶溶 解 度 在 00。1 N HHCl (pHH 12) 和 缓缓 冲 液 (pH 4.55, 55.5, 6.5 和 77.5) 中 的 溶溶 解 度

12、 在 助助 溶 剂 中中 的 溶 解解 度测 定 药药 物 溶 解解 度 的 温温 度： 4 度度 所 得得 到 的 饱饱 和 浓 度度 是 药 物物 物 理 稳稳 定 性 的的 依 据 37 度 所 得 到到 的 数 据据 是 药 物物 在 体 内内 溶 解 吸吸 收 的 依依 据 室 温温 （220 255 度） 分 析 测测 定 的 依依 据 2 药 物物 的 多 晶晶 型3 粒 度度 分 布4 梳 松松 密 度 和和 压 紧 密密 度5 溶 点点6 晶 型型7 分 配配 系 数8 解 离离 常 数 (pKKa)9 潮 解解 性10 挥 发 性性化 学 特特 性1 药 物物 的 鉴 别别

13、： 红 外； 紫 外； TLLC； 热 分 析析 （DDSC）； 折 光 系系 数2 含 量量 测 定 （UVV 和 HPLLC）3 异 构构 体 测 定定4 杂 质质 分 析破 坏 性性 实 验 （固固 态 和 液液 态）1 温 度度2 酸 （HCCL）3 碱 （NNaOHH）4 光 (UV)5 湿 度度6 氧 (H22O2)药 物 的的 生 物 药药 剂 学 和和 毒 理 学学 数 据1 目 前前 市 场 上上 常 用 的的 剂 型2 药 动动 学 参 数数3 LD550 和和 EDD504 预 想想 剂 量软 胶 囊囊 油油 质 药 液液 的 成 分分 组 成1 脂 溶溶 性 药 物物2

14、 油 类类 （植植 物 油 或或 脂 肪 酸酸）3 助 溶 剂剂4 表 面面 活 性 剂剂5 抗 氧 化化 剂6 防 腐腐 剂溶 解 度度 实 验1 常 规规 法 将 过 量量 的 药 物物 粉粉 末 加 到到 含 有 2250 毫 升升 溶 液 的的 5000毫 升 的的 烧 瓶 中中， 于于 377 度 下连 续 搅搅 拌 或 震震 摇， 每 隔隔 一 定 时时 间 吸 取取 2 毫 升升 溶 液 ，过过 滤 后， 必 要要 时 适 当当 稀 释， 然 后后 进 行 含含 量 测 定定。 水水 溶 液 用用 紫 外 法法， 而而 油 或 有有 机 溶 剂剂 则 用 HHPLCC。 每 次

15、取 样样 后， 向 烧烧 瓶 中 加加 入 等 量量 的 相 同同 温 度 的的 溶 剂 使使 溶 液 的的 体 积 不不 变。 2 减 化化 常常 规 法 将 过 量 的的 药 物 粉 末末 加 到 含含 有 5 毫毫 升 油 或或 混 合 液液 的 试 管管 中， 于 室室 温 下 连连 续 震 摇摇 244 至 48 小 时时， 然然 后 离 心心， 并并 将 上 清清 液 过 滤滤 进进 行 含 量量 测 定。 水 溶溶 液 用 紫紫 外 法， 而 油油 或 有 机机 溶 剂 则则 用 HPLLC。3 加 速速 法 将 过 量 的的 药 物 粉 末末 加 到 含含 有 10 毫 升升

16、溶 液 的 容容 器中中，缓 慢 加加 热 容 器器， 直直 到 药 物物 全 部 或或 大 部 分分 溶 解 时时， 停停 止 加 热热。 并并 使 溶 液液 缓 慢 降降 温， 待 液液 体 降 到到 所 需 要要 的 温 度度 时， 小 心心 吸吸 取 上 清清 液，过过 滤 后， 必 要要 时 适 当当 稀 释， 然 后后 进 行 含含 量 测 定定。 水水 溶 液 用用 紫 外 法法， 而而 油 或 有有 机 溶 剂剂 则 用 HHPLCC。4 制 备备 饱 和 溶溶 液 的 旋旋 转 装 置置软 胶 囊囊 中 药 物物 溶 媒 的的 选 择1 常 用用 与与 水 不 相相 溶 的

17、油油 类精 炼 的的 植 物 油油, 包包 扩 分 馏馏 的 可 可可 油 (Miigyllol 8122 和 8133) 和和 纯 化 的的 花 生 油油 中 级 脂 肪肪 酸 甘 油油 酯； 脂 肪 酸酸； 矿矿 物 油2 与 水水 互互 溶 的 溶溶 媒： 聚 乙 二 醇醇 （PPEG 2000 6000)； 丙 二 醇醇 (PPG)； 乙 醇 (99.5%)； 甘甘 油； 非 离 子子 表 面 活活 性 剂注 意 事事 项：1 通 常常 药 物 可可 能 吸 水水， 往往 往 会 引引 起 软 胶胶 囊 壳 中中 水 分 发发 生 变 化化， 若若 药 物 是是 亲 水 性 的的， 应

18、应 使 药 物物 保 持 55 的的 水。 2 药 液液 中 含 水水 分 超 过过 200 或或 含 低 分分 子 量 与与 水 互 相相 混 溶 的的 溶 剂 如如 丙丙 二 醇， 甘 油油， 乙乙 醇， 丙 酮酮， 胺胺， 酸酸 及 酯 类类 等， 均 能能 使 软 胶胶 囊 软 化化 或 溶 解解， 因因 此 药 液液 若 含 有有 大 量 的的 以 上 溶溶 剂， 则 不不 宜 制 成成 软 胶 囊囊。3 药 物物 溶 液 的的 pHH 应 控 制制 在 2。55 7。55 之 间， 否 则则 软 胶 囊囊 在 储 存存 期 间 可可 因 明 胶胶 的 酸 水水 解 而 泄泄 漏。

19、强 硷硷 性 可 使使 明 胶 变变 性 而 影影 响 软 胶胶 囊 的 崩崩 解。4 软 胶胶 囊 的 原原 料 明 胶胶 中 铁 含含 量 不 能能 超 过 00.00015， 以以 免 对 铁铁 敏 感 的的 药 物 产产 生 变 质质。5 在 使使 用 PEGG 作 为 药药 物 溶 媒媒 时， 由 于于 PEEG 吸吸 收 软 胶胶 囊 壳 中中 的 水 分分 而 使 软软 胶 囊 变变 硬。 但 在在 PEEG 溶溶 液 中 加加 入 5 110 的 甘甘 油 或 丙丙 二 醇可 使 PPEG 对 胶胶 壳 的 吸吸 水 作 用用 得 到 改改 善。在 制 备备 硝 苯 地地 平

20、软 胶 囊囊 时，若若 只 用 PPEG 4000 为 溶 媒媒。 软软 胶 囊 壳壳 在 储 存存 时 会 缩缩 水 而 塑塑 化， 很 难难 崩 解。 若 加加 如 少 量量 的 甘 油油 或 丙 二二 醇， 则 胶胶 壳 的 塑塑 化 得 到到 改 善， 其 崩崩 解 时 间间 符 合 要要 求。 6 难 溶溶 于 水 的的 药 物 用用 油 溶解 后， 加 入入 表表 面 活 性性 剂 制 成成 软 胶 囊囊。 其其 中 的 药药 物 是 以以 分 子 状状 态 溶 于于 油 中， 在 体体 内 油 相相 因 表 面面 活 性 剂剂 的 作 用用， 自自 发 行 成成 乳 剂， 经 淋

21、淋 巴 进 入入 血 液， 不 受受 首 过 效效 应 的 影影 响， 因 而而 产 生 较较 高 的 生生 物 利 用用 度。 吐 温880 等等 含 聚 氧氧 乙 烯 的的 表 面 活活 性 剂， 有 溶溶 解 红 细细 胞 膜 产产 生 溶 血血 作 用 的的 缺 点， 因 此此 应 控 制制 其 浓 度度。 或或 用 安 全全 的 聚 甘甘 油 酯 或或 蔗 糖 酯酯 等 表 面面 活 性 剂剂。7 药 物物 可 作 成成 混 悬 液液 后 作 成成 软 胶 囊囊， 但但 药 物 粉 末末 至 少 过过 800 目 筛。 混 悬悬 液 的 分分 散 介 质质 常 用 植植 物 油 或或

22、 PEEG 4400， 还 应应 加 入 助助 悬 剂。 常 用 的的 植 物 油油1 分 馏馏 的 可 可可 油 (Miigyllol 8122 和 8133) 2 纯 化化 的 花 生生 油3 大 豆豆 油4 玉 米米 油5 向 日日 葵 子 油油6 橄 榄榄 油7 棕 榈榈 油8 菜 子子 油9 芝 麻麻 油10 棉 子 油油11 蓖 麻 油油12 薄 荷 油油 油 的 选选 择 主 要要 取 决 于于 药 物 在在 油 中 的的 溶 解 度度大 豆 油油 是 常 选选 用 的 长长 链 脂 肪肪 酸 三 甘甘 油 酯 的的 油， 而 常常 用 的Miigyllol 8122 则 是 中

23、中 链脂脂 肪 酸 三三 甘 油 酯酯 的 油。 若 将将 长 链 和和 中 链 脂脂 肪 酸 三三 甘 油 酯酯 的 油 合合 用， 有 时时 能 达 到到 很 好 的的 效 果。花 生 油油 在 10 度 左 右右 呈 现 絮絮 状， 然 后后 凝 固 成成 膏 状。 因 此此， 在在 选 则 花花 生 油 作作 为 溶 剂剂 时， 应 考考 虑 这 一一 因 素。常 用 的的 合 成 油油：中 长 链链 的 甘 油油 三 酯 或或 甘 油 二二 酯，常常 用 的 为为 癸 酸 和和 辛 酸 的的 甘 油 三三 酯常 用 的的 脂 肪 酸酸：1 油 酸酸2 亚 油油 酸3 亚 麻麻 酸4

24、硬 酯酯 酸 （188 碳）5 月 桂桂 酸 （112 碳碳）6 棕 榈榈 酸 （166 碳）7癸酸8 辛 酸酸常 用 的的 脂 肪 酸酸 首 选 油油 酸。共 溶 剂剂1 甘 油 三三 乙 酸 酯酯2 柠 檬 酸酸 三 乙 酯酯3 三 油 酸酸 甘 油 酯酯4 油 酸 乙乙 酯5 辛 酸 乙乙 酯6 苯 甲 醇醇7 N，NN 二 甲甲 基 乙 酰酰 胺8 N甲 基基 吡 咯 烷烷 酮9 N羟 乙乙 基 吡 咯咯 烷 酮10 聚聚 乙 烯吡 咯 烷烷 酮11 聚聚 乙 二 醇醇 2000 600012 二二 甲 基 异异 山 梨 醇醇13 羟羟 丙 甲 基基 纤 维 素素14 甘甘 油15 丙

25、丙 二 醇16 乙乙 醇17 Trransscuttol (Diiethhyl glyycoll moonoeethyyl eetheer)常 用 的的 助 溶 剂剂 为甘甘 油 三 乙乙 酸 酯， PEGG 4000，乙乙 醇，二二 甲 基 异异 山 梨 醇醇，甘 油 和和 丙 二 醇醇。常 用 量量 为 5 到 225。实实 验 设 计计 溶 解 度度 筛 选 时时： 225，110，55，11 表 面 活活 性 剂为 了 增增 加 药 物物 油 溶 液液 在 胃 肠肠 液 中 分分 散 性， 常 常常 加 入 一 些些 表 面 活活 性 剂。具具 有 低 HHLB 值 的的 表 面 活活

26、 性 剂 是是 亲 酯 的的， 在在 油 中 溶溶 解 度 大大。 而而 HLLB 值值 高 的 表表 面 活 性性 剂 是 亲亲 水 的， 其 在在 水 溶 液液 中 的 溶溶 解 度 大大。表 面 活活 性 剂 能能 使使 油 类 生生 成 微 乳乳。HLB 11 3： 消 泡泡 剂HLB 336： W/O 型型 乳 化 剂剂HLB 779：润 湿湿 剂HLB 88 18： O/W 乳乳 化 剂HLB 115 188： 增增 溶 剂亲 水 性性 表 面 活活 性 剂： HLBB 值 大 于于 100大 多 数数 的 亲 水水 性 表 面面 活 性 剂剂 在 胃 肠肠 道 内 能能 有 效

27、地地 抑 制 油油 类 的 酯酯 解， 但 也也 有 些亲 水 性性 表 面 活活 性 剂 在在 胃 肠 道道 内 不 能能 抑 制 油油 类 的 酯酯 解。亲水性表面面活性剂剂虽使油油溶液形形成乳化化， 但但 生 成 的的 乳 粒 过过 粗 过 大大 而 不 易易 被 胃 肠肠 道 吸 收收。亲 水 性性表 面面 活 性 剂剂 一 般 用 量量 在 1 5。 但但 增 溶 用用 的 表 面 活活 性 剂 则则 不 受 此此 局 限。 使 用用 量 取 决决 于 药 物 达达 到 预 想想 的 溶 解解 度 和 配配 方 稳 定定。 当当 药药 物 溶 液液 与 胃 肠肠 道 中 的的 消 化

28、 液液 接 触 时时，所 生 成 微微 乳 颗 粒粒 直 径 应应 约 为 55 50 毫 微微 米。常 用 的的 亲 水 性性 表 面 活活 性 剂 1 吐 温温 2002 吐 温温 8003 聚 氧氧 乙 烯 蓖蓖 麻 油4 聚 氧氧 乙 烯 氢氢 化 蓖 麻麻 油亲 油 性性 表 面 活活 性 剂： HLBB 值 小 于于 100亲 油 性性 表 面 活活 性 剂 能能 够 降 低低 亲 水 性性 表 面 活活 性 剂 对对 油 类 酯酯 解 的 抑抑 制制 作 用， 因 此此 使 药 物物 的 生 物物 利 用 度度 提 高。亲 油 性性 表 面 活活 性 剂 在在 胃 肠 液液 中

29、能 产产 生 细 腻腻 和 均 一一 的 水 包包 油 的 乳乳 剂，而而 促 进 药药 物 快 速速 和 完 全全 的 吸 收收。 但但 亲亲 油 性 表表 面 活 性性 剂 本 身身 很 难 与与 药 物 的的 油 溶 液液 相 混 溶溶。常 用 的的亲 油油 性 表 面面 活 性 剂剂1 司 盘盘 2002 司 盘盘 6003 司 盘盘 8004 Croodett 044 (ppolyyoxyyethhyleene lauuricc accid)5 Citthrool 22MS (poolyooxyeethyylenne ssteaaricc accid)6 聚 氧氧 乙 烯 化化 玉

30、米 油油生 物 利 用用 度 增 加加 剂1 Labbraffil M 119444 CSS (OOleooyl Maccroggol-6 gglycceriidess)2 Labbraffil M 221255 CSS (LLinooleooyl maccroggol-6 gglycceriidess)3 Labbrassol (Caapryyloccaprroyll maacroogoll-8 glyycerridees)4 Lauurogglyccol 90 (Prropyylenne gglyccol monnolaauraate)5 Pluuroll olleiqque CC 497

31、7 (PPolyyflyycerryl-6 ddiolleatte)以 上 产产 品 由 Gattteffossse 提提 供抗 氧 化化 剂：长 链链 不 饱 和和 脂 肪 酸酸 极 易 氧氧 化， 同 时时 与 其 相相 溶 的 药药 物 也 容容 易 被 氧氧 化， 因 此此 在 油 类类 混 合 液液 中， 应 添添 加 油 溶溶 性 的 抗抗 氧 化 剂剂。 抗 氧 化 剂剂 的 常 用用 浓 度 为为 0.01 11.5。 1 Buttylaatedd hyydrooxyaanissolee (BBHA) 最最 大 用 量量 0.022 维 生生 素 E 用 量 00.0001 0

32、.053 Buttylaatedd hyydrooxyttoluune (BHHT) 最最 大 用量00.0224 培 酸酸 丙 酯 (Prropyyl ggalllatee) 用 量 00.011 0.11防 腐 剂剂：在 配 方方 中 除 加加 抗 氧 化化 剂 外， 还 应应 加 防 腐腐 剂 以 抑抑 制 细 菌菌 的 生 长长。常 用 的的 防 腐 剂剂1 羟 苯苯 甲 酸 甲甲 酯 常 用 量量： 00.0115 0.22 对 羟羟 苯 甲 酸酸 丙 酯 常 用用 量： 0.01 00.0223 苯 甲甲 酸 钠 常 用用 量： 0.02 00.5药 物 的的 油 / 水水 分 配

33、 系系 数计 算 药药 物 的 极极 性 或 亲亲 酯 性 的的 最 常 用用 的 方 法法 是 测 量量 药 物 的的油 / 水 分 配配 系 数 （PPo/ww）. Po/w 药 物 在在 油 中 的的 浓 度 / 药 物 在在 水 中 的的 浓 度测 定 药药 物 油 / 水 分 配配 系 数 方方 法1 摇 瓶瓶 法将 溶 有有 一 定 量量 药 物 的 水水 相 和 油油 相 装 入入 锥 型 瓶瓶 中，震震 摇 30 分 钟钟 或 至 分分 配 平 恒恒。 静静 置 5分钟钟 后， 两 相相 分 层， 分 离离 出 水 相相。 将将 水 相 于于 20000 rpmm 离 心 11

34、5 分分 钟， 然 后后 用 适 当当 方 法 测测 定 药 物物 在 水 相相 中 的 浓浓 度 (Cww). 设 水水 相 中 原原 来 的 药药 物 浓 度度 为 ， 则则 分 配 平平 恒 后 油油 相 中 的的 浓 度 为为C Cww. 分分 配 系 数数 为：Po/w = (CC Cww)/CCw为 了 减减 少 较 高高 脂 溶 性性 药 物 PP 值 的 误误 查， 可 以以 将 油 相相 与 水 相相 的 比 例例 从 1：11 降 至 11：4 或 11：9， 从 而而 提 高 药药 物 在 水水 相 中 的的 溶 解 度度。若 油 相相 与 水 相相 的 比 例例 为 1

35、：99， 分 配 系系 数 用 下下 式 计 PP (100C Cww)/CCw在 测 定定 药药 物 油 / 水 分 配配 系 数 时时， 多多 选 用 正正 辛 醇 为为 油 相。2 HPLLC 法法由 于 摇摇 瓶 法 速速 度 慢， 重 现现 性 差。 因 而而 可 选 用用 HPPLC 法。 HPLLC 法法 测 定 油油 / 水 分分 配 系 数数 的 原 理理 为： 药 物 的的 油 / 水水 分 配 系系 数 （P） 与 容容 量 因 子子 （kk） 呈呈 线 性 关关 系： logg P aaloggk + c k = (tRR t00)/tt0 式 中 a 和和 c 均 为

36、为 常 数，tt0 为 死死 时 间，ttR 为 药药 物 的 保保 留 时 间间。选 一 组组 已 知 PP 值 的 同同 系 物， 测 定定tR ， 计计 算 k, 就就 可 以 建建 立 loog PP 与 logg k 的 线 性性 关 系 方方 程， 从 而而 求 得 aa 和 c. 优 点： 速 度度 快， 重 现现 性 好， 样 品品 醇 度 要要 求 不 高， 样 品品 不 需 要要 定 量 分分 析。3 TLCC 法与 HPLLC 法法 相 似， 它 是是 根 据 药药 物 的 比比 移 值 RRf 与与 药 物 在在 该 系 统统 中 的 分分 配 系 数数 P 的 关关

37、系 来 测测 定 的。 Loog PP = Rm + llog k Rmm = logg (1-RRf)/Rf)式 中 kk 为 常 数数， RRf 为为 比 移 值值。 由实验数据据 建 立线性性方 程程 后， 如 测测 得 药 物物 的 Rf 值， 就 可可 以 求 出出 P 值。预 测 药药 物 在 混混 合 溶 液液 中 的 溶溶 解 度在 处 方方 设 计 时时， 如如 果 药 物 的的 溶 解 度度 很 小， 达 不不 到 处 方方 要 求， 往 往往 要 在 溶溶 液 中 加加 入 共 溶溶 剂。 对 于于 含 有 体体 积 百 分分 比 为 f 的的 共 溶 剂剂 体 系：lo

38、gCss = f llogCCc + (11-f)loggCw = ff llog(Cc/Cw) + loog CCwCs = 药 物物 在 混 合合 溶 液 中中 的 溶 解解 度f = 共 溶溶 剂 的 容容 量 百 分分 比Cc = 药 物物 在 共 溶溶 剂 中 的的 溶 解 度度Cw = 药 物物 在 水 中中 的 溶 解解 度根 据 药药 物 的 溶溶 解 度，由由 该 方 程程 可可以 得得 到 一 系系 列 理 论论 配 比 处处 方， 这 就就 加 快 了了 处 方 的的 筛 选 进进 程。 但 理理 论 处 方方 还 要 由由 实 验 来来 证 明。 如 果 共共 溶 剂

39、含含 量 很 高高 或 药 物物 的 P 值值 较 小 时时， 以以 上 方 程程 的 计 算算 结结 果 有 较较 大 的 偏偏 差， 因 此此 还 可 利利 用 文 献献 中 的 PP 值 来 预预 测 药 物物 在 混 合合 液 中 的的 溶 解 度度：loogCss = loggCw + ff(0.89llogPP + 0.003) 配 方 中中 溶 剂 和和 助 溶 剂剂 配 比 的的 优 化若 溶 剂剂 体 系 中中 含 有 两两 个 以 上上 的 溶 剂剂， 则则 用 下 式式：经 验 公公 式： loog CCs = loog CCw + S fnn*llog(Ccnn/Cww

40、)/1100 Cs = 药药 物 的 预预 想 剂 量量 (mmg/mml) Cw 药药 物 在 水水 中 的 溶溶 解 度 f = 不不 同 共 溶溶 剂 在 配配 方 中 的的 百 分 比比 n = 共共 溶 剂 的的 数 目 Cc 药 物物 在 共 溶溶 剂 中 的的 溶 解 度度实 例 扑扑 尔 息 痛痛 醑醑 剂(mg/ml)溶 剂 溶 剂剂 在 醑 剂剂 中 的 药 物 的的 溶 解 度度 扑 尔 息息 痛 244.0水 5.66 111.11乙 醇 111.8 1225.00丙 二 醇醇 10.0 1111.1氯 仿 0.1 20.0甘 油 477.5 200.0计 算log C

41、Cs = loog 111.11 + 11.8*llog(1255.0/11.1) /1000+ 10*loog(1111.1/111.11)/1100 + 0.1*llog(20/11.1)/1000 +47.5*logg(200/111.1)/1000 = 1.04553 + 111.8*0.001055 + 10*0.001 + 0.1*00.0002566 + 47.5*00.0002566 = 1.04553 + 0.12339 + 0.1 + 0.00002566 + 0.112166 = 1.3911Cs = 24.6mgg/mll (预预 想 剂 量量 = 24mmg/mml)

42、计 算 结结 果 比 预预 想 剂 量量 高， 可 以以 通 过 调调 节 共 溶溶 剂 的 用用 量 来 达达 到 要 求求 的 溶 解解 度。 把 丙丙 二 醇 含含 量 提 高高 至 15。00， 甘 油油 含 量 降降 至 23。44 时时， 则则 Css = 24.0mgg/mll.二 次 方方 程 模 型型Log SS = b1XX1 + b 2X22 + b3XX3 + b44X4 + bb5X55 bb6X66 aS = 药药 物 在 混混 合 液 中中 的 溶 解解 度X1 溶 剂剂 1 的 溶溶 积 百 分分 比X2 溶溶 剂 2 的的 溶 积 百百 分 比X3 溶溶 剂

43、3的 溶 积积 百 分 比比X4 溶 剂剂 1 和 溶溶 剂 2 的的 相 互 作作 用X5 溶 剂剂 1 和 溶溶 剂 3 的的 相 互 作作 用X6 溶 剂剂 2 和 溶溶 剂 3 的的 相 互 作作 用b = 回 归归 系 数a = 随随 机 误 差差计 算： 用 软软 件 包 SASS 进 行 逐逐 级 回 归归 法 计 算算实 例水 不 溶溶 性 药 物物 ABBC 在在 混 合 溶溶 液 中 的的 溶 解 度度 的 测 定定将 一 定定 量 的 AABC 加 入入 含 10 毫 升升 混 合 液液 的 带 盖盖 试 管 中中，每 个 混混 合 液 配配 制 两 份份。 试试 管 在

44、 225 度度 水 浴 中中 以 1000rpmm 震 动 三三 天。 将 上上 清 液 用用 0.45 mm 的 滤滤 膜 过 滤。滤滤 液 用 550 甲 醇醇 和 水 稀稀 释， 用 HHPLCC 测 定 其其 含 量， 并 计计 算 其 溶溶 解 度(mmg/mml)。溶 液 系系 统 的 成成 分 组 成成配 方 乙乙 醇 丙 二二 醇 水 实 测 溶溶 解 度 计 算算溶 解解 度 1 0.0000 0.5066 0.4944 144.511 114.999 2 0.0000 0.3022 0.6988 0.57 00.5773 0.2299 0.0000 0.7011 6.96

45、66.9554 0.4498 0.0000 0.5022 6000.226 60005 0.1199 0.2077 0.5944 166.222 116.222假 设 乙乙 醇 的 百 分分 比 为 XX1，丙丙 二 醇 的的 百 分 比比 为 X2，水水 的 百 分分 比 为 XX3。用用 SAAS 软软 件 包 对对 数 据 进进 行 回 归归 处 理 后后， XX6 因因 无 显 著著 差 异， 固 舍舍 去。 最 后后 得 到 一一 线 性 方方 程， R2 00。99999。 Log SS = 16.21XX1 + 100.522X2 55.377X3 22.144X4 + 44.0

46、77X5用 以 上上 公 式 计计 算 溶 液 系系 统 的 溶溶 解 度 (mg/ml)与 实实 验 值 的的 比 较配 方 乙乙 醇 丙 二二 醇 水 实实 测 溶 解解 度 计 算算溶 解解 度 6 0.1100 0.2257 0.6643 2.888 3.317 0.2201 0.3308 0.4491 72.99 811.1008 0.3347 0.1102 0.5551 1199.377 999.337油 溶 液液 的 选 则则1 长 链链 脂 肪 酸酸（C116 C188) 及 其其 甘 油 酯酯 在 肠 道道 淋 巴 管管 吸 收。 除 脂 溶溶 性 很 高高 的 药 物物 (

47、llogPP 5) 外， 大 多 数数 中 等 脂脂 溶 性 药药 物 (llog P CC8-110 C44 C0.4 将 长长 链 脂 肪肪 酸 油 和 中中 链 脂 肪肪 酸 油 混混 合 使 用用 有 时 会会 对对 药 物 溶溶 解 度 和和 生 物 利利 用 度 产产 生 明 显显 的 增 加加 效 果。 5 酯 类类 在 胃 肠肠 道 酯 解解 太 快 有有 时 会 引 起 药药 物 的 沉沉 淀， 这 是是 因 为 在在 药 物 溶溶 解 前 酯酯 解 的 产产 物 已 被被 吸 收。 因 此此 在 配 方方 中 应 选选 则 适 当当 的 表 面面 活 性 剂剂 和 油 酯酯

48、 来 控 制制 酯 解 的的 速 率。 例 如如， 中中 链 脂 肪肪 酸 甘 油油 三 酯 本本 身， 以 及及 混 合 小小 量 的 长长 链 脂 肪肪 酸 甘 油油 三 酯 将将 会 加 速速 酯 解。 当 混 合合 中 长 链链 脂 肪 酸酸 甘 油 酯酯 的 浓 度度 增 加 时时， 酯酯 解 速 率率 下 降， 可 见见， 长长 链 脂 肪肪 酸 三 甘甘 油 酯 具具 有 降 低低 酯 水 解解 的 性 质质。6 浊 度度 点 应 小小 于 0 度度， 无无 色 无 味味， 对对 氧 化 高高 度 稳 定定。7 植 物物 油 所 含含 脂 肪 酸酸 百 分 比比 的 比 较较油

49、类 CC12.0C114.00C166.0CC18.0C118.11C188.2 C188.3 C200豆 油 00.1 0.22 100 4 25.0 552.00 7.4 00.3玉 米 油油 0 0.66 144 2.3 330 550 11.6 0.33橄 榄 油油 0 0 112 22.3 72.0 111.00 0.7 00.4棉 子 油油 0.4 00.8 23 2.44 211.0 49.0 11.4 0.22花 生 油油 00.1 0.55 100.7 2.77 499.0 29.0 00.8 1.22葵 花 油 00 0.1 55.8 6.33 333.0 52.0 00.

50、3 0.66柯 柯 油油 477.0 15.8 990 22.4 6.66 1.8 00 1.0棕 榈 油油 0.2 11.1 41.5 44.3 43.3 88.4 0.33 0.3菜 子 油油 0 0 44.5 1.22 544.0 23.0 110.00 0.8实 例：水 难难 溶 性 药 物物 PeencllomeedinnePencllomeedinne 在在 不 同 介介 质 中 的的 溶 解 度度介 质 溶 解 度度 (mmg/mml)水 11乙 酸 缓缓 冲 液 (pH 4) 1碳 酸 缓缓 冲 液 (pH 9) 10.1 NN HCCl 10.1 NN NaaOH 1三 丁

51、酸酸 甘 油 酯酯 2899分 馏 的的 柯 柯 油油 2244橄 榄 油油 1163豆 油 1777豆 油 和和 1% 吐 温 880 1722玉 米 油油 1174花 生 油油 1165葵 花 油油 1177Safflloweer 油油 1186长 链 脂脂 肪 酸 三三 甘 油 酯酯 2230(Triooctaanoiin)Pencllomeedinne 在在 不 同 剂剂 型 中 的的 生 物 利利 用 度1 水 混混 悬 液生 物 利利 用 度： 132 长 链链 脂 肪 酸酸： 556 豆 油油 和 44 三 油 酸酸 甘 油 酯酯生 物 利利 用 度： 693 中 长长 链 脂

52、肪肪 酸 甘 油油 酯： 分 馏 的的 柯 柯 油油生 物 利利 用 度： 704 非 消消 化 的 矿矿 物 油生 物 利利 用 度： 405 短 链链 脂 肪 酸酸 三 甘 油油 酯： 三 丁 酸酸 甘 油 酯酯生 物 利利 用 度： 21这 是 由由 于 三 丁丁 酸 甘 油油 酯 的 水水 溶 性 消消 化 产 物物 迅 速 从从 乳 滴 分分 散 到 周周 围 的 水水 介 质 中中， 而而 导 至 药药 物 的 沉沉 淀。油 类类 和 表 面面 活 性 剂剂 在 配 方方 中 的 常常 用 浓 度度成 分 一一 般 适 用用 比 较 适适 用 最 适适 用能 消 化化 的 油 10

53、90, 2060 255-455亲 水 表表 面 活 性性 剂 1060, 2560 300455亲 油 表表 面 活 性性 剂 5660 100455 220440这 一 配配 方 组 成成 对 logg P 大 于于 2 的 水水 难 溶 性性 药 物 效效 果 很 好好。 因因 为 亲 油油 性 表 面面 活 性 剂剂 能 降 低低 或 消 除除 亲 水 性性 表 面 活活 性 剂 在在 体 内 对对 植 物 油油 酯 解 的的 抑 制 作作 用。 或 者者 选 用 对对 对 酯 解解 没 有 抑抑 制 作 用用 的 亲 水水 性 表 面面 活 性 剂剂 也 能 增增 加 药 物物 的

54、生 物物 利 用 度度。因 此 在在 配 方 设设 计 时 应应 考 虑 油油 和 表 面面 活 性 剂剂 本 身 以以 及 混 合合 液 的 性性 质， 组 成成， 对对 生 物 利利 用 度 的的 影 响 和和 生生 产 成 本本。配 方 中中 其 它 的的 溶 剂为 了 使使 药 物 分分 散 均 匀匀， 通通 常 在 油油 基 质 配配 方 中 加加 入 一 个个 亲 水 性性 溶 剂， 从 而而 使 药 物物 在 胃 肠肠 液 中 均均 匀 分 散散 和 防 止止 油 相 和和 水 相 的的 分 离。 一 般般 使 用 三三 醋 酸 甘甘 油 酯， 丙 二二 醇 等。 使 用用 量

55、为 配配 方 的5 115。很很 少 使 用用 乙 醇， 因 为为 在 软 胶 囊囊 干 燥时 乙 醇醇 极 易 从从 药 液 扩扩 散 到 明明 胶 壳 上上，然 后 挥挥 发。 pH 稳 定 剂剂 包 括 柠柠 檬 酸， 酒 石石 酸， 富 马马 酸， 乙 酸酸， 甘甘 氨 酸， 精 氨氨 酸， 赖 氨氨 酸 和 磷磷 酸 氢 钾钾。 辅 料 选选 则 的 标标 准1 安 全全 适 合 于于 人 用2 尽 量量 选选 用 药 典典 辅 料3 每 批批 之 间 质质 量 要 恒恒 定4 严 格格 按 标 准准 检 查5 严 格格 控 制 杂杂 质6 易 于于 生 产 易易 于 放 大大6 与

56、 明明 胶 的 相相 容 性7 问 题： 下 例例 药 物 哪哪个 可可 制 备 软软 胶 囊药 物 的的 溶 解 度度 (mmg/mml)溶 剂 药 物 XX 药药 物 Y 药 物物 Z (logPP=2.5) (llogPP=4) (loogP=7)MCT 油油 8 30 1110玉 米 油油 55 188 880乙 醇 400 440 45PEG 4400 255 440 35丙 二 醇醇 330 45 355吐 温 880 20 400 440软 胶 囊囊 药 液 的的 测 定1 溶 解解 度 测 定定将 配 好好 的 药 液液 放 入 00， 55， 225 和 440 度度 观 查

57、 77 天 时 间间， 看看 有 无 沉沉 淀 和 混混 浊 出 现现， 并并 测 药 物物 的 含 量量 变 化。 2 乳 滴 粒粒 度将 一 定定 量 的 药药 液 加 到到 含 有 9900 毫 升升 人 工 胃胃 液 和 人人 工 肠 液液 的 溶 出出 速 率 瓶瓶 中， 在 337 度 下下， 以以 2000 rrpm 搅 拌拌 600 分 钟， 取 样样 测 定 溶溶 液 中 油油 滴 的 大大 小。粒粒 度 最 佳佳 范 围 为为 1000 2550nmm. 或 将 110 微微 升 的 油油 液 加 入入 100 毫 升 的的 水 中， 然 后后 测 水 溶溶 液 中 油油

58、滴 的 粒粒 度。3 初 步步 的 加 速速 稳 定 性性 实 验A。 将 药 液液 和和 空 白 液液 密 封 后后 平平 行 置 于于 600 或 80 度 烤烤 箱 中， 于 一一 周 和 两两 周 时 取取 样 测 定定 药 物 含含 量 的 变变 化 及 空空 白 液 的的 变 化。B。 将 药 液液 和和 空 白 液液 平 行 置置 于 紫 外外 光 下 一一 段 时 间间， 然然 后 测 定定 药 物 含含 量 及 空 白白 液 的 变变 化。C。 将 药 液液 和和 空 白 液液 开 口 平平 行 放 置置 于 40 度 和和 755 相相 对 湿 度度 的 恒 温温 恒 湿

59、箱箱 中， 于 11 周， 2 周周， 33 周 和 44 周 取 样样 测 定 药药 物 含 量量 和 空 白白 液 的 变变 化。 4 药 物 与与 明 胶 的的 相 容 性性 测 定A 将 药药 物 和 明明 胶 的 混混 合 液 密 封封 后 置 于于 600 或 80 度 烤烤 箱 中， 于 一一 周 和 两两 周 时 取取 样 测 定定 药 物 含含 量 的 变变 化 及 降降 解 产 物物 变变化。B 将 药药 物 和 明明 胶 的 混混 合 液 密 封封 后 置 于于 400 度 和 775 RH的的 烤 箱 中中， 于于 一 月 和和 三 月 时时 取 样 测测 定 药 物物

60、 含 量 的的 变 化 及及 降 解 产产 物 变化化。油 质 填填 充 药 液液 的 物 理 性性 质1 黏 度度 不 能 过过 高， 要 保保 正 药 液液 在 35 度 时时 易 于 流流 动 （生生 产 时 易易 泵 出）2 含 水水 量 不 能能 过过 高 （最 佳 为为 3 4%）3 密 度度 （用用 于 脱 气气 控 制 的的 指 标）4 pH （范 围 在在 3.0 7.5）4 药 物物 的 均 匀匀 性5 初 步步 的 生 物物 利 用 度度 或或 生 物 等等 效 性 测测 定当 稳 定定 的 配 方方 筛 选 出出 后， 应 对对 所 定 配配 方 进 行行 生 物 利利