医学免疫学第五章-补体系统课件

1、 第五章 补体系统 Complement system,C高美华医学免疫学第五章 补体系统1 第五章 补体系统 Complem内容简介一.补体概述二.补体的激活途径三.补体的生物学功能四.补体激活的调节五.补体相关疾病及干预策略高美华医学免疫学第五章 补体系统2内容简介一.补体概述高美华医学免疫学第五章 补体系统2第一节补体概述 Complement was first discoveried by Bordet in 1889.It was said to complement the antibacterial activity of antibody hence the name com

2、plement. 1895年比利时细菌学家Bordet通过免疫溶菌试验发现补体系统，1919年获诺贝尔奖。补体系统是一个高度复杂的生物反应体系，既是固有免疫防御机制，又是体液免疫效应分子。是抗体发挥溶细胞作用的必要补充条件，故称为补体目前研究热点是补体异常与疾病相关性。高美华医学免疫学第五章 补体系统3第一节补体概述 Complement was 高美华医学免疫学第五章 补体系统4高美华医学免疫学第五章 补体系统4一、补体的概念Conception of complementComplement are globulin of Heat-labile with enzyme activity

3、in normal serum proteins from liver cell and macrophages补体是存在于正常人和动物血清、组织液及细胞表面、不耐热、具酶活性可介导免疫应答及炎症反应的球蛋白。高美华医学免疫学第五章 补体系统5一、补体的概念Conception of compleme二 组成：30多种蛋白（占）1. 固有补体成份：C1-C9 B D MBL MASP-1 MASP-2,C1q分子量最大(400KD),C3含量最高(1200mg/L),D含量最少（mg/L) 2.调节蛋白： 1）血浆可溶性因子：C1INH C4bp H I 2）膜结合蛋白：C8bp CD59 S

4、 DAF MCP 3.受体：CR1-CR5,C3aR C4aR C5aR高美华医学免疫学第五章 补体系统6二 组成：30多种蛋白（占）1. 固有补体成份三 命名及理化结构：命名:根据发现先后,C1-C9. 根据功能,C1INH C4bP理化性质:不耐热，标本-20保存结构:糖蛋白-球蛋白。约占5-6%。C1qrs， C2C7C6C9/a， C4C8/a,C3C5/（见图） 高美华医学免疫学第五章 补体系统7三 命名及理化结构：命名:根据发现先后,C1-C9.高美华医 C1/Q R S C2 C6 C7 C9/a链C4 C8/ a+ + rC3 C5/a+ 链高美华医学免疫学第五章 补体系统8

5、C1/Q R S C2 C6 C7 C四合成与代谢：肝细胞、巨噬细胞、肾细胞、角质细胞特点:补体基因表达有组织特异性,补体生物合成受多种细胞因子(IL1 IL6 IFNr)调节，代谢极快，衰减1/2/日。高美华医学免疫学第五章 补体系统9四合成与代谢：肝细胞、巨噬细胞、肾细胞、角质细胞高美华医经典、旁路、MBL三条既独立又交叉的途经一.经典途经(Classical Pathway,CP) 1 激活条件及特点:（1）IC为激活剂（2）C1Q为识别单位（3）C1-C9均参与（4）体免效应阶段发挥作用2激活过程：早期及晚期步骤识别、活化阶段：C1 4 2 3活化膜攻击阶段:C5-C9活化形成攻膜复合

6、体(MAC)第二节 补体的活化（Activation of Complement）高美华医学免疫学第五章 补体系统10经典、旁路、MBL三条既独立又交叉的途经第二节 补体的酶促级联反应,扩大的连锁反应高美华医学免疫学第五章 补体系统11酶促级联反应,扩大的连锁反应高美华医学免疫学第五章 补体系统高美华医学免疫学第五章 补体系统12高美华医学免疫学第五章 补体系统12高美华医学免疫学第五章 补体系统13高美华医学免疫学第五章 补体系统13C4bMg+C4aCa+C1rC1sC1q C2bC2aC3 C3ab经典途径：C3、C5转化酶的产生C4b2a3b is C5 convertase高美华医学

7、免疫学第五章 补体系统14C4bMg+C4aCa+C1rC1sC1q C2bC2aC5的活化C3b C2aC4bC5bC5a 高美华医学免疫学第五章 补体系统15C5的活化C2aC4bC5bC5a 高美华医学免疫学第五章 膜攻击复合物(MAC)的组装C5b C6C7高美华医学免疫学第五章 补体系统16膜攻击复合物(MAC)的组装C5b C6C7高美华医学免疫学MAC插入细胞膜C5b C6C7C8 C9C9C9C9C9C9C9C9C9高美华医学免疫学第五章 补体系统17MAC插入细胞膜C5b C6C7C8 CCCCCCC高美华医学免疫学第五章 补体系统18高美华医学免疫学第五章 补体系统18二

8、甘露聚糖结合凝集素激活途经(mannan-binding lectin pathway ,MBL )：1.特点:(1).病原菌甘露糖为激活剂:MBL糖识别区（Cabohydrate recognition domain,CRD)的球状结构识别结合甘露糖 (2).无需抗体参与 (3).越过C1直接激活C4 C2， (4).在感染早期发挥溶菌作用。2.激活过程：细菌巨噬细胞 IL1 6 TNFa肝细胞MBL（CRD+病菌甘露糖） C4 2C9高美华医学免疫学第五章 补体系统19二 甘露聚糖结合凝集素激活途经(mannan-bindi高美华医学免疫学第五章 补体系统20高美华医学免疫学第五章 补体系

9、统20高美华医学免疫学第五章 补体系统21高美华医学免疫学第五章 补体系统21三旁路途经(alternative pathway,AP )：1特点:(1)LPS为激活剂 (2)B D P因子参与(3)直接从C3始活化补体(4)无需抗体参与(5)在感染早期发挥效应2激活过程：（见图）高美华医学免疫学第五章 补体系统22三旁路途经(alternative pathway高美华医学免疫学第五章 补体系统23高美华医学免疫学第五章 补体系统23高美华医学免疫学第五章 补体系统24高美华医学免疫学第五章 补体系统24高美华医学免疫学第五章 补体系统25高美华医学免疫学第五章 补体系统25高美华医学免疫学

10、第五章 补体系统26高美华医学免疫学第五章 补体系统26高美华医学免疫学第五章 补体系统27高美华医学免疫学第五章 补体系统27共同末端效应：膜攻击复合体（Membrane attack complex,MAC）MAC组成： C5 6 7 8/1分子+C9 /12-18 MAC效应机制：在胞膜上形成小孔(似穿孔素），使得小的可溶性分子、离子以及水分子可自由透过胞膜，但蛋白质之类的大分子却难以从胞浆中逸出，最终导致胞内渗透压降低，细胞溶解。此外，末端补体成分插入胞膜，可能使致死量钙离子被动向胞内弥散，并最终导致细胞死亡。高美华医学免疫学第五章 补体系统28共同末端效应：膜攻击复合体（Membra

11、ne attack 高美华医学免疫学第五章 补体系统29高美华医学免疫学第五章 补体系统29高美华医学免疫学第五章 补体系统30高美华医学免疫学第五章 补体系统30 补体三条激活途经比较 经典（CP ） 旁路（ AP ） 甘露聚糖（ MBL） 激活物 IC LPS CRP+MBL 参与成份 C1-C9 C3-C9 C2-C9 C3转化酶 C4b2a C3bBb C4b2a C5转化酶 C4b2a3b C3bnBb C4b2a3b 作用 体免效应阶段 早期抗感染 早期抗感染 高美华医学免疫学第五章 补体系统31 补体三条激活途经比较 第三节 补体的生物学作用 Biological functio

12、n of Complement 一溶菌、溶细胞作用：高美华医学免疫学第五章 补体系统32第三节 补体的生物学作用 Biological funct 溶解G-细菌 溶病毒 高美华医学免疫学第五章 补体系统33 溶解G-细菌 溶病毒高美华医学免疫学第五章 二 调理吞噬作用：C3b是重要调理素高美华医学免疫学第五章 补体系统34二 调理吞噬作用：C3b是重要调理素高美华医学免疫学第五三参与炎症反应：C3a C4a C5a C3a C5a+肥大细胞R炎性介质释放 C5a血管内皮细胞血管通透性增加 趋化因子趋化白细胞高美华医学免疫学第五章 补体系统35三参与炎症反应：C3a C4a C5a高美华医学免疫

13、学高美华医学免疫学第五章 补体系统36高美华医学免疫学第五章 补体系统36 四. 免疫黏附高美华医学免疫学第五章 补体系统37 四. 免疫黏附高美华医五维持免疫自稳 凋亡细胞+C3b+MQC3bR 清除六.连接固有与适应免疫的桥梁识别阶段：C3b+MQC3bR-网络固定抗原增殖分化阶段：促进T B细胞增殖分化效应阶段：C3b+MQ/NKC3bR ADCC七补体系统与凝血、纤溶、激肽系统：共同激活物（LPS IC)及抑制因子（C1INH)、相同的生物活性(炎症）高美华医学免疫学第五章 补体系统38五维持免疫自稳 凋亡细胞+C3b+MQC3bR 清除高美补体受体的生物学效应CR1:属单链的膜结合蛋

14、白，与C3b,C4b有高度亲合力.分布于红细胞,巨噬细胞,B细胞 1 、调理吞噬(MQ) 2、 清除免疫复合物(RBC)、 3 、促进B细胞增殖分化(B) 4 、能抑制C3转化酶形成作用 CR2：EBVR ，与B细胞活化、增殖、记忆有关 CR3：凝集素活性及粘附作用 CR4：增强Fc受体介导的吞噬作用高美华医学免疫学第五章 补体系统39补体受体的生物学效应CR1:属单链的膜结合蛋白，与C3b,第四节 补体激活的调控 4 Modulation of Complement （一）自身调控(auto-regulation)：C3b C4b C5b C3bBb C4b2b衰变（二）调节因子作用(fun

15、ction of regulatory factors) ：包括防止或限制补体在液相中自发激活的抑制物，抑制补体对底物催化的调节物，保护机体组织细胞免受补体损伤的抑制物。如CD59抑制C9与C8结合。CINH 、C4bp、 C8bp、 H 、I（见表5-1 ）高美华医学免疫学第五章 补体系统40第四节 补体激活的调控 4 Modulation of1.C1抑制因子（C1 inhibitor,C1INH）C1INH其作用机理是:C1INH通过提供一个酷似C1r和C1s的正常底物的序列为“锈铒”(“bait”), 被C1r和C1s裂解暴露出一个活性部位, 然后再与C1r或C1s结合形成共价的酯键,

16、使其脱离C1q,而发挥抑制C1rC1s活性的作用。高美华医学免疫学第五章 补体系统411.C1抑制因子（C1 inhibitor,C1INH）C12. C4结合蛋白（C4 binding protein, C4bp)C4bp由8个亚单位组成, 电镜下观察形似蜘蛛, C4bp以两种方式抑制补体的活化：（）通过其与C2竞争C4b（强27倍）,而从C4b2b中取代C2b,并通过其与C4b的结合而阻止剩余的C2同C4b结合,由此抑制C3转化酶的形成。（）C4bp作为I因子的一种辅助因子,促进I因子对C4b的裂解。 高美华医学免疫学第五章 补体系统422. C4结合蛋白（C4 binding prote

17、in, 高美华医学免疫学第五章 补体系统43高美华医学免疫学第五章 补体系统433. 促衰变因子(decay accelerating factor,DAF-CD55)促衰变因子（DAF）广泛分布于各种血细胞及多种细胞上,包括红细胞、粒细胞、单核细胞、淋巴细胞(T、B)等。DAF的生物学活性是保护宿主细胞免遭补体介导的溶解破坏。其作用机理是，DAF不仅可阻止经典或替代途径C3和C5转化酶的装配， 并且可通过诱导催化单位C2b或Bb的快速解离而使已形成的C3、C5转化酶失去稳定性。无fI辅作用 高美华医学免疫学第五章 补体系统443. 促衰变因子(decay accelerating fa高美华

18、医学免疫学第五章 补体系统45高美华医学免疫学第五章 补体系统454. 膜辅蛋白（membrane cofactor protein,MCP-CD46)MCP分布于白细胞，上皮细胞主要功能是与C3b或C4b结合而促进I因子对C3b和C4b的裂解灭活，从而保护自身宿主细胞免遭补体介导的溶解破坏高美华医学免疫学第五章 补体系统464. 膜辅蛋白（membrane cofactor prot5.CD59：膜反应性溶破抑制物作用机理：通过其与C7结合、而阻止C8、C9MAC的组装。当其与C5b7复合物结合后，可阻止其再与C8结合；当其与C8结合后，则可阻碍结合至MAC上的第1个C9分子的铺展，从而阻止

19、后继C9的结合；而当其与MAC中的C9结合后,又可阻止C9进一步的聚合。目前本室重点研究CD59抗补体活性及与肿瘤逃逸信号转导的相关性高美华医学免疫学第五章 补体系统475.CD59：膜反应性溶破抑制物作用机理：通过其与C7结合、高美华医学免疫学第五章 补体系统48高美华医学免疫学第五章 补体系统48高美华医学免疫学第五章 补体系统49高美华医学免疫学第五章 补体系统49高美华医学免疫学第五章 补体系统50高美华医学免疫学第五章 补体系统50 第五节 补体相关疾病及干预策略(5 complement associated with disease)一.补体相关临床疾病：正常情况下补体适时、适度

20、被激活。但如补体遗传缺陷或异常激活均可导致补体异常疾病。（一）固有成份遗传缺陷: C3缺乏吞噬作用减弱严重G-菌化脓感染。 C4C2缺乏IC沉积自身免疫病高美华医学免疫学第五章 补体系统51 第五节 补体相关疾病及干预策略(5 comple（二）调节蛋白缺陷：C1INH缺乏遗传性血管性水肿H I C3消耗肾小球肾炎CD59 DAF MCP低表达 阵发性血红蛋白尿及贫血 （三）继发性补体减少性疾病： 肝病合成不足: 肾病及烧伤大量丢失:免疫复合物病(SLE 肾炎 类风关消耗过多:高美华医学免疫学第五章 补体系统52（二）调节蛋白缺陷：高美华医学免疫学第五章 补体系统52（四）与传染病有关：1）病毒表达MCP模拟蛋白或上调MCP表达量；2） 干扰补体与免疫复合物结合；3）利用补体受体作为病毒受体。（五）补体与母胎免疫：胎盘滋养层细胞高表达CD59 DAF MCP可保护胎儿免受母体补体攻击