拉莫三嗪的合成综述

1、龙岩学院学 院：专 业：学 号：姓 名：化学与材料学院10 化教2010062135陈柯二 0- 2 -化学与材料学院10 化教2010062135陈柯拉莫三嗪合成路线综述陈柯(化学与材料学院 福建 福清) 2,3-2,3-12 2- 322 Lamotrigine名称为 35-二氨基（23-as-三吖嗪，分子式为C H N Cl ，由9 7 52英国 GlaxoSmithKline 公司研制，1994 年首次在澳大利亚上市，临床用作抗癫痫药，目前我国依赖于进口。对中枢神经系统作用而设计的试验中，健康志愿者服用拉莫三嗪 240 mg，所得结果与安慰剂无异 ；然而 1000 mg苯妥英和 10

2、mg安定都显著地损害细微的口服 600 mg体的摆动和心率均增加 ；然而，使用 150 mg和 300 mg剂量的拉莫三嗪，结果与安慰剂无差异。现对拉莫三嗪的合成路线综述如下。实验部分：拉莫三嗪的合成路线一由价昂的2,3-二氯碘苯为原料制得19.6% ，2,3用 2,3-二氯碘苯(2) 经浓硝酸氧化制得 2,3-二氯苯甲酸(3) 3 与氯化亚砜反4 5应生成 2,3-二氯苯甲酰氯(4) ,4 与氰化亚铜反应生成 2,3-二氯苯甲酰氰，6与氨基胍碳酸氢盐7,8 KOH 闭环制得 1(图 1) 11.8%。- 3 -化学与材料学院10 化教2010062135陈柯2,3-二氯苯甲酸(3)500ml

3、耐酸压力釜中加入 2(15g，0.093ml)、98%硝酸(60ml，1.38mol)和水(300ml)165-1670.5-6MPa下反应 4h。冷却析晶，过滤，滤饼溶于5%氢氧化钠溶液(250ml)，活性炭(1g)脱色，趁热过滤，滤液加浓盐酸调至 pH2，析出白色晶体，冷却后过滤，得白色晶体3(16.7g94%)mp168.7-169.3(文献2167-169)。2,3-二氯苯甲酰氯3(39.4g0.2mol)和新蒸氯化亚砜(100ml1.35mol)加至 250ml凝管上端加无水氯化钙干燥管，搅拌下加热至回流反应21h，蒸除未反应的氯化亚砜，剩余物减压收集 146-148/4.13kPa

4、馏份，固化后得白色固体 4(38.2g，91.2%),mp 30.9-31.1(文献 ：收率 85%，bp 146-148/31mmHg)。22,3-二氯苯甲酰氯(5)氰化亚铜(12g)、碘化钾(19.2g)和无水二甲苯(135ml)在氮气保护下加热回流反应 24h，用分水器分除水。滴加 4(10g，0.048mol)的无水二甲苯(36.6ml)溶液，搅拌加热至回流反应72h，冷却，过滤，滤饼用无水二甲苯洗涤，滤液和 134-136/5.33kPa色固体 5(9.0g，93.8%)(文献 ：94%)，mp 59.6-60.2。2拉莫三嗪(1)氨基胍碳酸氢盐(12g0.088mol)中慢慢加入

5、8mol/L硝酸(60ml)色悬浮物于 25搅拌 30min，滴加5(4.8g0.024mol)的 DMSO(12ml)搅拌 3h，室温静置 。加 0.88mol/L氨水调至 pH 12，冰水浴冷却下继续搅拌30min，过滤，滤饼用水洗涤，减压干燥，加至 10%氢氧化钾的甲醇(60ml)溶液中，搅拌下加热至回流反应 12h，蒸除甲醇，剩余物中加入冰水(120ml)，搅拌30min，过滤，滤饼用异丙醇重结晶，得到白色晶体1(0.9g，14.7%)，mp215.8-218.2(文献 ：收率 15.6%，mp 216-218)。2- 4 -化学与材料学院10 化教2010062135陈柯图 1 1的

6、合成路线应即得到拉莫三嗪产物。本发明方法具有收率高、步骤少、操作简便、原料利用率高，采用微波促进的固相反应进行环合，避免了大量使用对环境不友好物质，济效益。拉莫三嗪的合成路线二与现有技术相比，本实验有如下特点和进步：由于本实验的原料只有 2-氰基-(2,3二氯苯基)-2-胍亚胺基乙腈为起始原料和正丙醇(CHCHCHOH)溶剂，没232步骤少、收率高、操作简便、原料利用率高，避免了大量使用有毒有害物质，显方法包括如下步骤：1、备料：2-氰基-(2,3 二氯苯基)-2-胍亚胺基乙腈和正丙醇(CHCHCHOH)232的重量配比 1：5-20备齐原料；2、粗制品：将原料放入反应罐中进行环合反应，环合反应的时间为 0.5-8 60-90 0-20析出结晶0.5-8小时，过滤得到拉莫三嗪粗品；3、精制：将生成的拉莫三嗪粗品，放在精制罐中，按拉莫三嗪粗品与正丙醇溶液比例 1：5-20加入正丙醇溶液，升温 60-70，使拉莫三嗪粗品全部溶解，再加入拉莫三嗪粗品量 5-10%活性炭，升温至回流，搅拌时- 5 -化学与材料学院10 化教2010062135陈柯间半个小时；4、过滤、干燥：将上述精制液过滤，滤液冷却析晶，冷却温度为 5-10，冷却时间在 0.