一项在接受布地奈德干粉吸入剂治疗的哮喘患儿中开展的关于小腿和身高生长的随机研究

1、一项在接受布地奈德干粉吸入剂治疗的哮喘患儿中开展的关于小腿和身高生长的随机研究A randomized trial of lower leg and height growth in children with asthma treated with inhaled budesonide from a new dry powder inhaler.Gradman J, et al. Pediatr Allergy Immunol. 2010;21(1 Pt 2):e206-e212.研究设计研究目的在接受布地奈德干粉吸入剂200g，每日1次或孟鲁司特5mg，每日1次治疗的哮喘患儿中，评价短期小

2、腿生长和长期（1年）身高生长的关系。研究设计一项随机、平行分组的开放性研究。研究对象52例5-11岁的轻度持续性哮喘患儿。根据丹麦标准，患儿的身高和体重在其年龄和性别对应的第3百分位和第97百分位之间。在研究前4周内，患儿没有使用全身激素，在随机分组前1周内，仅允许使用短效2受体激动剂。患儿没有其他可能影响生长的疾病，也没有使用可能影响生长的药物，他们能够掌握吸入技术，并可以配合开展膝高测量。研究方案患儿随机接受布地奈德干粉吸入剂200g，每日1次（清晨给药，n=25）或孟鲁司特咀嚼片5mg，每日1次（夜间给药，n=27）治疗52周。研究期间，患儿可以按需使用短效2受体激动剂。若出现哮喘急性发

3、作（哮喘症状加重超过2天），则根据严重程度给予布地奈德200g或400g，每日2次治疗，直至哮喘重新获得控制。研究时间52周。研究终点小腿长度和身高。1. Gradman J, et al. Pediatr Allergy Immunol. 2010;21(1 Pt 2):e206-e212.布地奈德组儿童的小腿生长慢于孟鲁司特组一项在52名5-11岁的轻度持续性哮喘患儿中开展的研究显示1：Adapted from Gradman J, et al (2010)1. Gradman J, et al. Pediatr Allergy Immunol. 2010;21(1 Pt 2):e206-

4、e212.*P0.05生长速率 (mm/周)0-2周0-4周0-12周0-20周0-28周0-36周0-44周0-52周孟鲁司特组 (n=27)0.390.390.460.440.460.460.480.46布地奈德组 (n=25)0.170.200.290.320.340.340.340.34P值P=0.02P=0.003P0.0001P0.0007P=0.001P=0.0002P0.001P=0.0006布地奈德组儿童的身高生长慢于孟鲁司特组一项在52名5-11岁的轻度持续性哮喘患儿中开展的研究显示1：Adapted from Gradman J, et al (2010)1. Gradm

5、an J, et al. Pediatr Allergy Immunol. 2010;21(1 Pt 2):e206-e212.*P18个月75%服药时间12个月27%服药时间12个月69%服药时间9个月开放性研究显示孟鲁司特安全性良好长期开放性研究中6月龄-14岁患儿的常见不良事件a6-24月龄持续性哮喘患儿（1.2年）患儿数 (%)2-5岁持续性哮喘患儿（2.8年）患儿数 (%)6-14岁持续性哮喘患儿（2.8年）患儿数 (%)不良事件孟鲁司特组(N=158)常规治疗组(N=32)不良事件孟鲁司特组(N=364)常规治疗组(N=157)不良事件孟鲁司特组(N=207)ICS组(N=38)上

6、呼吸道感染82 (51.9)15 (46.9)哮喘发作218 (59.9)97 (61.8)上呼吸道感染125 (60.4)20 (52.6)哮喘发作78 (49.4)18 (56.2)上呼吸道感染192 (52.7)81 (51.6)哮喘发作91 (44.0)16 (42.1)咽炎58 (36.7)14 (43.8)发热164 (45.1)60 (38.2)头痛74 (35.7)10 (26.3)中耳炎39 (24.7)7 (21.9)咽炎120 (33.3)50 (31.8)咽炎67 (32.4)12 (31.6)腹泻30 (19.0)8 (25.0)咳嗽b97 (26.6)24 (15.

7、3)鼻窦炎47 (22.7)6 (15.8)总计c156 (98.7)31 (96.9)总计c353 (97.0)149 (94.9)总计c196 (94.7)33 (86.8)不常见但可见组间差异的不良事件病毒感染d17 (10.8)9 (28.1)支气管炎g58 (15.9)38 (24.2)耳炎e1 (0.6)3 (9.4)窦房结功能紊乱h16 (4.4)15 (9.6)接触性皮炎f1 (0.6)2 (6.3)2. Bisgaard H, et al. Pediatr Pulmonol. 2009;44(6):568-579.一项针对孟鲁司特在随机对照研究和开放性研究中的安全性和耐受性综

8、述显示2：a根据孟鲁司特组患儿最常报告的5种不良事件进行排序。b组间差异11.3% (95% CI: 3.62%, 18.12%)。c报告1次不良事件的患者数 (%)。d组间差异-17.4% (95% CI: -35.1%, -3.5%)。e组间差异-8.7% (95% CI: -23.6%, -2.0%)。f组间差异-5.6% (95% CI: -19.5% - -0.3%)。g组间差异-8.3% (95% CI: -16.29%, -0.97%)。h组间差异-5.2% (95% CI: -11.01%, -0.64%)。研究结论孟鲁司特的临床安全性和实验室检查安全性与安慰剂或活性对照药物/

9、常规治疗相似。在所有的研究中，孟鲁司特均表现出了良好的耐受性。孟鲁司特治疗患者的临床不良事件或实验室不良事件通常为轻微和一过性。随着使用孟鲁司特时间的延长，不良事件发生的情况无改变。2. Bisgaard H, et al. Pediatr Pulmonol. 2009;44(6):568-579.孟鲁司特短程治疗在间歇性哮喘患儿中的疗效：一项随机、对照研究Short-Course Montelukast for Intermittent Asthma in Children: A Randomized Controlled Trial.Robertson CF, et al. Am J Re

10、spir Crit Care Med. 2007;175(4):323-329. PRE-EMPT研究研究设计研究目的在间歇性哮喘患儿中，探讨家长启动的孟鲁司特短程治疗是否可以减轻哮喘急性发作的严重程度。研究设计一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究。研究对象220例2-14岁的间歇性哮喘患儿。在过去12个月内，患儿曾发生3-6次以下情况：(1) 发生哮喘急性发作时，曾住院1次、急诊1次、全科医生就诊2次；或(2) 发生哮喘急性发作时，全科医生就诊3次。研究方案家长一旦发现孩子出现哮喘症状或上呼吸道感染的迹象，立即给予孟鲁司特（2-5岁患儿的使用剂量为4mg/日，6-14岁患儿为5mg/日，n

11、=107）或安慰剂（n=113），疗程为最短7天或症状缓解持续48小时，最长不超过20天。患儿可以按照哮喘管理计划使用受体激动剂和口服强的松。在发生哮喘急性发作的2周后，研究人员对患儿进行审核，并提出再次发生哮喘发作时可以使用同种药物治疗。12个月内允许最多治疗5次。研究时间12个月。研究终点主要研究终点：哮喘非计划急性医疗资源的整体利用情况，包括拜访全科医生、儿科医生、急诊和住院。次要研究终点：哮喘引起的非计划就诊、急诊或住院情况、哮喘发作的持续时间、症状总评分、受体激动剂的使用情况、口服强的松的使用情况、家长/看护者误工的天数、患儿睡眠受影响的夜数、患儿学校缺勤的天数。3. Roberts

12、on CF, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2007;175(4):323-329. 孟鲁司特有效减少哮喘非计划急性医疗资源利用率达28.5%一项在220名2-14岁的间歇性哮喘患儿中开展的研究显示3：3. Robertson CF, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2007;175(4):323-329. 28.5%在校正患者因素、研究天数和鼻炎史后，风险比值比为0.65（95% CI: 0.47-0.89，P=0.007）。孟鲁司特有效减少哮喘引起的就诊、急诊和住院次数一项在220名2-14岁的间歇性哮喘患儿中开展的

13、研究显示3：3. Robertson CF, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2007;175(4):323-329. 主要终点结果：与安慰剂组相比，孟鲁司特组急性医疗资源利用率减少了28.5%。在校正患者因素、研究天数和鼻炎史后，风险比值比为0.65（95% CI: 0.47-0.89，P=0.007）。OR=0.70OR=0.63OR=0.49OR=0.74孟鲁司特显著改善哮喘症状一项在220名2-14岁的间歇性哮喘患儿中开展的研究显示3：3. Robertson CF, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2007;17

14、5(4):323-329. 主要终点结果：与安慰剂组相比，孟鲁司特组急性医疗资源利用率减少了28.5%。在校正患者因素、研究天数和鼻炎史后，风险比值比为0.65（95% CI: 0.47-0.89，P=0.007）。P=0.041P=0.049孟鲁司特有效减少哮喘急性发作带给家庭的影响*有风险的天数是指研究期间202名患者（至少接受了一次治疗）的总天数。主要终点结果：与安慰剂组相比，孟鲁司特组急性医疗资源利用率减少了28.5%。在校正患者因素、研究天数和鼻炎史后，风险比值比为0.65（95% CI: 0.47-0.89，P=0.007）。37%(P0.0001)33%(P0.4P=0.01P=

15、0.003P0.4P=0.003P=0.003P0.4P=0.01P=0.001P0.4P=0.09P=0.022P0.4P=0.17P=0.062孟鲁司特较安慰剂更显著改善喘息症状4. Bacharier LB, et al. J Allergy Clin Immunol. 2008;122(6):1127-1135.一项在238名12-59月龄的中-重度间歇性喘息患儿中开展的研究显示4：主要终点结果：12个月内孟鲁司特组无症状发生天数为73%（95% CI: 66%-79%），布地奈德混悬液组为76%（95% CI: 70%-81%），安慰剂组为74%（95% CI: 65%-81%），组

16、间比较没有显著性差异（P=0.66）。孟鲁司特与安慰剂有显著差异 (P=0.022)，布地奈德混悬液与安慰剂没有显著差异P0.4P=0.09P=0.022在API阳性的患儿中，孟鲁司特较安慰剂更显著改善呼吸道疾病相关症状4. Bacharier LB, et al. J Allergy Clin Immunol. 2008;122(6):1127-1135.一项在238名12-59月龄的中-重度间歇性喘息患儿中开展的研究显示4：主要终点结果：12个月内孟鲁司特组无症状发生天数为73%（95% CI: 66%-79%），布地奈德混悬液组为76%（95% CI: 70%-81%），安慰剂组为74%

17、（95% CI: 65%-81%），组间比较没有显著性差异（P=0.66）。P=0.001P=0.007P=0.001P=0.001P=NSP=0.049研究结论在呼吸道疾病发生早期，学龄前中-重度间歇性喘息患儿在沙丁胺醇基础上间歇性使用布地奈德混悬液或孟鲁司特均不能增加无症状发作天数的百分比，也不能减少口服激素的使用。但是，这两种药物均有效缓解呼吸道疾病相关症状的严重程度，尤其在API阳性的患儿中。4. Bacharier LB, et al. J Allergy Clin Immunol. 2008;122(6):1127-1135.在了解研究草案后，赞助商仅提供治疗药物与相应的安慰剂。赞

18、助商可在本文定稿前2周内获取手稿并提出任何建议，但是仅NHLBI CARE网络指导委员会有权利做出关于研究设计和数据解读的最终决定。常规治疗基础上加用孟鲁司特有效降低儿童9月份哮喘急性发作的发生率：一项随机、对照研究Attenuationof theSeptemberepidemicofasthmaexacerbationsinchildren: a randomized,controlledtrialofmontelukastaddedtousualtherapy.Johnston NW, et al. Pediatrics. 2007;120(3):e702-e712.研究设计研究目的在哮

19、喘急性发作的高发时段（9月份），探讨常规治疗基础上加用孟鲁司特是否可以减少哮喘症状加重的天数和非计划就诊的次数。研究设计在加拿大开展的随机、双盲、安慰剂对照研究。研究对象194例2-14岁的哮喘患儿，在过去1年内曾使用急救用吸入剂、因哮喘而缺课1天或正常活动明显受限、有呼吸道病毒感染诱发哮喘急性发作的病史。研究方案在2005年9月1日至10月15日期间，患儿在常规治疗基础上随机加用孟鲁司特4mg或5mg，每日1次（n=94）或安慰剂（n=96）治疗。研究人员给予每个孩子一个日历冰箱贴，附有绿色、黄色、橙色、红色和紫色的贴纸。若孩子没有出现哮喘症状，则在日历对应的日期上贴上绿色贴纸；若出现轻度哮

20、喘症状，严重程度与平时相似，则贴上黄色贴纸；若出现的哮喘症状较平时严重或需要使用其他哮喘药物，则贴上橙色贴纸；若孩子的呼吸症状需要一次非计划就诊或口服激素治疗，则贴上红色贴纸；若除以上描述外，孩子还出现感冒症状，则贴上紫色贴纸。在研究结束后1周内，研究人员将进行一次电话问卷调查。研究时间45天。研究终点主要研究终点：研究期间哮喘症状加重的天数，即日历上贴有橙色或红色贴纸的天数。次要研究终点：哮喘引起的非计划就诊次数。5. Johnston NW, et al. Pediatrics. 2007;120(3):e702-e712.儿童每晚睡前评估当日哮喘症状情况儿童每晚睡前贴上贴纸：没有哮喘症状

21、或不需要使用急救药物轻度哮喘症状哮喘症状较平时严重或需要其他哮喘控制药物呼吸症状严重，需要非计划就诊、急救、住院或开始口服激素治疗除以上情况外，还出现着凉或流感症状5. Johnston NW, et al. Pediatrics. 2007;120(3):e702-e712.孟鲁司特显著减少哮喘症状加重的天数5. Johnston NW, et al. Pediatrics. 2007;120(3):e702-e712.53%(P0.02)一项在194名2-14岁的哮喘患儿中开展的研究显示5：孟鲁司特显著减少非计划就诊次数78%(P=0.011)主要终点结果：孟鲁司特组哮喘症状加重的总天数为

22、171天，显著少于安慰剂组的358天（P0.02）。5. Johnston NW, et al. Pediatrics. 2007;120(3):e702-e712.一项在194名2-14岁的哮喘患儿中开展的研究显示5：孟鲁司特可减少SABA使用天数SABA=短效2受体激动剂主要终点结果：孟鲁司特组哮喘症状加重的总天数为171天，显著少于安慰剂组的358天（P0.02）。P=0.055. Johnston NW, et al. Pediatrics. 2007;120(3):e702-e712.一项在194名2-14岁的哮喘患儿中开展的研究显示5：孟鲁司特在不同年龄、性别儿童中的疗效在2-5岁

23、男孩中疗效更明显在10-14岁女孩中疗效更明显P0.001P=0.12P=0.44n=12n=13n=29n=26n=23n=24n=9n=8n=14n=14n=11n=11P=NSP=NSP=0.03NS=没有显著性差异主要终点结果：孟鲁司特组哮喘症状加重的总天数为171天，显著少于安慰剂组的358天（P0.02）。5. Johnston NW, et al. Pediatrics. 2007;120(3):e702-e712.一项在194名2-14岁的哮喘患儿中开展的研究显示5：其他哮喘药物的使用带来的影响在常规使用ICS和完全没有使用ICS的哮喘儿童中，孟鲁司特均可显著减少哮喘症状加重的

24、风险，分别为OR=0.13（95% CI: 0.03-0.51）和OR=0.14（95% CI: 0.04-0.53）。ICSLABA*OR95% CI没有处方 (n=10)或使用 (n=48)无0.140.04-0.53间歇性使用 (n=27)无0.370.10-1.31常规使用 (n=38)无0.130.03-0.51间歇性使用 (n=17)间歇性使用1.240.31-4.89常规使用 (n=53)常规使用0.440.11-1.75*没有儿童单独处方LABA。ICS=吸入性糖皮质激素，LABA=长效受体激动剂，OR=比值比（相对危险度）主要终点结果：孟鲁司特组哮喘症状加重的总天数为171天

25、，显著少于安慰剂组的358天（P0.02）。5. Johnston NW, et al. Pediatrics. 2007;120(3):e702-e712.一项在194名2-14岁的哮喘患儿中开展的研究显示5：研究结论在哮喘急性发作的高发时段（9月份），常规治疗基础上加用孟鲁司特可带给哮喘儿童许多益处，包括显著减少哮喘症状加重的风险和非计划就诊次数。5. Johnston NW, et al. Pediatrics. 2007;120(3):e702-e712.在哮喘患儿中评估不同哮喘治疗方案对运动诱发的支气管痉挛的疗效Effect of different antiasthmatic tr

26、eatments on exercise-induced bronchoconstriction in children with asthma.Stelmach I, et al. J Allergy Clin Immunol. 2008;121(2):383-389. 研究设计研究目的在哮喘患儿中，比较不同哮喘治疗方案保护其免受运动诱发的支气管痉挛的能力。研究设计在波兰开展的随机、双盲、安慰剂对照研究。研究对象100例6-18岁的特应性哮喘患儿，未运动时第一秒用力呼气量（FEV1）70%，运动激发试验后FEV1下降量20%，皮肤点刺试验显示其对室尘螨过敏。在研究前的6个月内，患儿已开始布地

27、奈德（平均剂量400g/日）、孟鲁司特（6-14岁儿童使用5mg，每日1次，15岁患者使用10mg，每日1次）或长效支气管舒张剂治疗，且哮喘维持控制，没有出现哮喘急性发作、其他治疗需求或住院。研究方案在研究前期（导入期，4周），患儿停用长效受体激动剂（LABA）、吸入性糖皮质激素（ICS）和孟鲁司特，仅按需使用沙丁胺醇以缓解症状，在此期间，患儿被告知研究目的和吸入剂的使用方法。导入期结束时患儿进行第一次运动激发试验，同时随机分组接受以下治疗的一种（4周）：(1) 布地奈德100g，每日2次+福莫特罗4.5g，每日1次（n=20）；(2) 布地奈德100g，每日2次+孟鲁司特5mg或10mg，每

28、日1次（6-14岁患儿使用5mg，15岁患者使用10mg；n=20）；(3) 孟鲁司特5mg或10mg，每日1次（n=20）；(4) 布地奈德100g，每日2次（n=20）；(5) 安慰剂（n=20）。治疗结束时患儿进行第二次运动激发试验。在运动激发试验前6小时内患儿均不允许使用短效受体激动剂。研究时间8周（导入期4周+治疗期4周）。研究终点运动诱发支气管痉挛的程度，通过FEV1时间应答曲线的曲线下面积和FEV1最大下降百分比表示。6. Stelmach I, et al. J Allergy Clin Immunol. 2008;121(2):383-389. 孟鲁司特可有效缓解运动诱发支气

29、管痉挛的程度P0.001P0.001P0.001P0.001P=0.366. Stelmach I, et al. J Allergy Clin Immunol. 2008;121(2):383-389. 一项在100名6-18岁的特应性哮喘患儿中开展的研究显示6：孟鲁司特可有效缓解运动诱发支气管痉挛的程度P0.001P0.001P=0.031P=0.003P=0.0296. Stelmach I, et al. J Allergy Clin Immunol. 2008;121(2):383-389. 一项在100名6-18岁的特应性哮喘患儿中开展的研究显示6：孟鲁司特更有效保护哮喘患儿的肺功

30、能6. Stelmach I, et al. J Allergy Clin Immunol. 2008;121(2):383-389. 一项在100名6-18岁的特应性哮喘患儿中开展的研究显示6：P=0.9P=0.002P=0.71P=0.003P0.001P0.001*治疗组与安慰剂组相比均具有显著性差异（P0.001）。孟鲁司特更有效保护哮喘患儿的肺功能6. Stelmach I, et al. J Allergy Clin Immunol. 2008;121(2):383-389. 一项在100名6-18岁的特应性哮喘患儿中开展的研究显示6：P=0.9P0.001P=0.59P0.001

31、P=0.007P=0.035*治疗组与安慰剂组相比均具有显著性差异（P0.01）。*治疗组与安慰剂组相比均具有显著性差异（P0.001）。研究结论在哮喘患儿中，不同哮喘治疗方案改善运动诱发的支气管痉挛的疗效有所差异，孟鲁司特的保护效应大约为50%（治疗后FEV1最大下降百分比大约为12%），另外低剂量ICS也可以改善运动诱发的支气管痉挛。6. Stelmach I, et al. J Allergy Clin Immunol. 2008;121(2):383-389. 白三烯Leukotrienes.Peters-Golden M, et al. Leukotrienes. N Engl J

32、Med. 2007;357(18):1841-1854.摘要白三烯（Leukotrienes，LT）是花生四烯酸在5-脂氧合酶催化下形成的具有生物活性的代谢产物，名称中的“Leuko”（白）取自白细胞，“Trienes”（三烯）则是因为化学结构中存在三个共轭双键。由于具有生物活性，半胱氨酰白三烯C4、D4和E4曾被称为“过敏反应的慢反应物质”。1型半胱氨酰受体拮抗剂在哮喘中的疗效证实了半胱氨酰白三烯以及1型半胱氨酰白三烯受体在哮喘中的重要性。在本文中，我们总结了目前对白三烯的认知和新的研究进展。7. Peters-Golden M, et al. Leukotrienes. N Engl J

33、Med. 2007;357(18):1841-1854.白三烯的合成Adapted from Peters-Golden M, et al (2007)7. Peters-Golden M, et al. Leukotrienes. N Engl J Med. 2007;357(18):1841-1854.刺激物抗原免疫复合物经交联的IgE微生物补充物细胞因子渗透应激污染物齐留通孟鲁司特扎鲁司特普鲁司特磷脂花生四烯酸PLA25-LOFLAPLTA4细胞核LTC4LTC4SLTA4HLTB4LTB4转运蛋白BLT1BLT2CysLT2CysLT1Ca2+增加cAMP降低GqGi激酶激活LTC4L

34、TD4LTE4转运蛋白生物学效应内皮细胞白细胞细胞质白三烯对靶细胞的生物学效应细胞类型白三烯在哮喘中的效应白细胞促进T细胞a、嗜酸性粒细胞a和肥大细胞b募集增加Th2应答、细胞因子或趋化因子以及活性氧簇a树突状细胞促进细胞募集和活化c上皮细胞增加粘液分泌和杯状细胞c成纤维细胞或肌成纤维细胞增加胶原分泌c平滑肌细胞促进细胞收缩与增殖c内皮细胞增加血管通透性c7. Peters-Golden M, et al. Leukotrienes. N Engl J Med. 2007;357(18):1841-1854.a主要由LTB4和半胱氨酰白三烯（LTC4、LTD4、LTE4）引起；b主要由LTB4

35、引起；c主要由半胱氨酰白三烯引起白三烯与细胞因子的相互作用白三烯和细胞因子之间可以相互调控，Th2细胞因子分泌的白介素-13和和白三烯以及白三烯受体之间的相互作用可以不断放大，其结果就是炎症的自我延续和平滑肌收缩白介素-13参与了哮喘的发展，可以上调LTD4的生物合成以及白三烯受体在细胞上的表达LTD4也可以上调白介素-13的生物合成及其受体的表达7. Peters-Golden M, et al. Leukotrienes. N Engl J Med. 2007;357(18):1841-1854.Adapted from Peters-Golden M, et al (2007)白三烯受体

36、白三烯细胞因子细胞因子受体平滑肌细胞Th2细胞CysLT1受体白介素-13白介素-13受体嗜酸性粒细胞LTD4白三烯受体拮抗剂起效快速，有效控制哮喘7孟鲁司特是临床中最常用的白三烯受体拮抗剂，具有使用方便、1天1次、安全性良好等特点7. Peters-Golden M, et al. Leukotrienes. N Engl J Med. 2007;357(18):1841-1854.11. Reiss TF, et al. Arch Intern Med. 1998;158(11):1213-1220. 12. Knorr B, et al. JAMA. 1998;279(15):1181-6118. 13. Sandrini A, et al. Chest. 2003;124(4):1334-1340. 14. Dempsey OJ, et al. J Allergy Clin Immunol. 2002;109(1):68-74. 15. Israel E, et al. J Allergy Clin Immunol. 2002;110(6):847-854. 16. Ilowite J, et al. Ann Allergy Asthma Immunol. 2004;92(6):641-648.1d1w2w1天内可见症状改善，急救用药需求降低11,121周内炎症指标呼