7-2013级生化课件18细胞信息转导原理

1、细胞信息转导原理第十八章PRINCIPLES OF CELLULAR SIGNAL TRANSDUCTION？肾上腺素血糖升高应激状态糖原分解磷酸化酶a3多细胞生物 通过细胞间复杂的信号传递 系统来传递信息，从而调控 机体活动。外界环境变化时4细胞信息传递方式 相邻细胞的直接接触 细胞分泌各种化学物质来调节其他细胞的代谢和功能5细胞信息传递的一般步骤特定的细胞释放信息物质信息物质经扩散或血液循环到达靶细胞与靶细胞的受体特异性结合受体对信号进行转换并启动细胞内信号系统靶细胞产生生物学效应Signal Transductionsignalmoleculestarget cellreceptorIn

2、tracellular signalbiological effectsignalmolecules细胞信息转导基本原理GENERAL PRINCIPLES OF CELL COMMUNICATION膜受体信息转导途径SIGNALING PATHWAYS OF MEMBRANE RECEPTORS核受体及其信息转导SIGNALING PATHWAYS OF NUCLEAR RECEPTORS 7本章主要内容第一节 细胞信息转导基本原理General Principles of Cell Communication细胞信息转导体系的基本要素信息分子受体特性信息转导途径间的交互联系8细胞信息转导体

3、系的基本要素Elements of Cell Communication信息分子 signal molecule受体 receptor转导体 transducer效应体 effector910Extracellular signal molecule (ligand)Receptor proteinIntracellular signaling proteinsMetabolic enzymeGene regulatory proteinCytoskeletal proteinAltered metabolismAltered gene expressionAltered cell shape

4、 or movement(transducer)(effector)信息分子Signal Molecule内分泌旁分泌自分泌细胞间直接接触 11作用方式小分子亲脂性分子 类固醇激素、甲状腺素、维生素D、维甲酸亲水分子 肽类激素、细胞因子、小分子荷电分子亲脂分子中只与膜受体结合者 前列腺素气体分子 NO CO12信息分子的种类受体特性Characteristics of Receptor高度特异，配体只作用于有其受体的靶细胞同一配体的受体可存在于不同细胞，产生不同生物学效应 nAChR: 肌肉收缩（骨骼肌）； 心房肌收缩减弱（心肌）不同配体-受体复合物在某些细胞可发挥同样的生物学作用 胰高血糖素

5、 肾上腺素13分解糖原，升高血糖14细胞膜受体 membrane receptor受体分类核受体 nuclear receptor 与G蛋白偶联的受体 含内在酶结构的受体 与胞浆中酪氨酸激酶偶联的受体 离子通道受体 （nAChR)胞内受体核受体Nuclear Receptor多位于胞浆/核内激素与受体结合成复合物，在核内识别并结合DNA的调控区段，对基因表达进行调控。 类固醇激素 甲状腺素15信息转导途径间的交互联系Cross Talk of Signal Transduction Pathway一条信息转导途径中的成员可干预另一条 信息转导途径不同的信息转导途径可共同调控同一信息 分子及基因

6、调控区一个信息分子可激活多条信息转导途径16调节网络 regulatory network17第二节 膜受体信息转导途径Signaling pathway of membrane receptors G蛋白偶联受体及其信号转导含内在酶结构的受体及其信号转导与胞浆中酪氨酸激酶偶联的受体及其信号转导一氧化氮的信息转导途径蛋白磷酸酶18G蛋白偶联受体及其信号转导Signaling Pathway of G-protein-coupled ReceptorsG蛋白偶联受体G蛋白cAMP信息转导途径磷脂酰肌醇信息转导途径1920G 蛋白偶联受体(G-protein coupled receptors,

7、GPCRs)细胞外细胞内疏水螺旋七个跨膜螺旋受体/蛇型受体(serpentine receptor) G蛋白(guanylate binding protein)是一类位于细胞膜胞浆面，与GTP或GDP相结合的蛋白质，由、 三个亚基组成。GDP非活化型GTP活化型美国科学家Gilman和Rodbell因发现G蛋白及其在细胞信息转导中的作用，而共同获得诺贝尔医学及生理学奖(1994) 。Martin RodbellAlfred G Gilman Gs: 激活腺苷酸环化酶 adenylate cyclase, AC 肾上腺素, 胰高血糖素, 甲状旁腺素Gi : 抑制腺苷酸环化酶 adenylate

8、 cyclase, AC 吗啡 Gq： 激活磷脂酶C 加压素, 促甲状腺素释放激素、促甲状腺素Go： 激活磷脂酶C 大脑中主要的G蛋白， 调节离子通道不同 G蛋白 亚基不同, 亚基基本相同 G蛋白的种类 G蛋白偶联受体的信息传递途径 激素 受体蛋白蛋白激酶效应蛋白 生物学效应酶 第二信使ACPLC cAMP途径 磷脂酰肌醇途径25cAMP 信息转导途径组成胞外信息分子（肾上腺素，胰高血糖素）G蛋白偶联受体G蛋白腺苷酸环化酶 (adenylate cyclase，AC) cAMP蛋白激酶 A(protein kinase A，PKA)配体+受体G蛋白ACcAMPPKA效应蛋白 G蛋白的效应蛋白

9、多位于质膜 分子量120kD Gs促进AC活性，Gi抑制AC活性 催化ATP生成重要的第二信使cAMP26腺苷酸环化酶 (AC)27 cAMP 的合成与分解PPiATPACMg2+cAMP5-AMP 磷酸二酯酶H2OMg2+（第二信使）cAMPATPACPPiAMPPDEH2O磷酸二酯酶(phosphodiesterase, PDE)腺苷酸环化酶(adenylate cyclase, AC)cAMP的作用 激活PKAPKA无活性PKA有活性31PKA的作用（1）对代谢的调节作用使效应蛋白Ser/Thr磷酸化，调节物质代 谢和基因表达。（cAMP-dependent protein kinase

10、，PKA）例：肾上腺素调节糖原分解 磷酸化酶激酶(inactive)磷酸化酶激酶b-P(active)磷酸化酶(inactive)磷酸化酶(active)磷蛋白磷酸酶磷蛋白磷酸酶肾上腺素参与糖原分解，升高血糖 肾上腺素受体 肾上腺素 受体复合物激活s蛋白 激活ACATPcAMPPKAPKA磷蛋白磷酸酶磷蛋白磷酸酶抑制剂 -P磷蛋白磷酸酶抑制剂 ？肾上腺素血糖升高应激状态糖原分解磷酸化酶a肾上腺素与 肾上腺素能受体结合cAMP磷酸化酶b激酶 (有活性)磷酸化酶b(无活性)磷酸化酶a(有活性)糖原1-磷酸葡萄糖ATPx 分子40 x 分子10 x 分子100 x 分子1000 x 分子10000

11、x 分子10000 x 分子 PKA (无活性)磷酸化酶b激酶 (无活性) PKA (有活性)血糖35(2) 对基因表达的调节作用cAMP应答元件 (DNA)(cAMP response element , CRE)cAMP应答元件结合蛋白 (protein)(cAMP response element bound protein,CREB)PKA效应蛋白5-TGACGTCA-3 GsACATPcAMPCCRRCC 蛋 白 磷 酸 化RR 2cAMP2cAMPCREBNPi Pi Pi 转录活化域DNA结合域细胞膜核 膜结构基因细胞核PiPiPiPiDNA蛋白质3839细菌毒素对G蛋白功能的影

12、响AC活性持续增高cAMP大量积聚霍乱毒素小肠上皮细胞通透性增加，导致严重腹泻，脱水GsADP-核糖化Gs蛋白持续激活霍乱弧菌Gs的GTP酶失活支气管对组胺、低血糖超敏感，导致阵发性咳嗽百日咳毒素百日咳杆菌GiADP-核糖化Gi的GDP不能释放Gi蛋白持续抑制NAD40组成 胞外信息分子（加压素，促甲状腺素） G蛋白偶联受体 Gq蛋白 蛋白激酶C(protein kinase C, PKC) 磷脂酶C (phospholipase C, PLC) 甘油二脂 (diacylglycerol, DAG) 三磷酸肌醇 ( inositol 1, 4, 5 triphosphate, IP3 )磷脂酰

13、肌醇信息转导途径41甘油磷脂的降解磷脂酶（A1、A2、B、C、D）CH2OCR1OR2C O CH OCH2OPOXOOA1A2CD42DAG，IP3的生物合成磷脂酰肌醇二磷酸甘油二酯三磷酸肌醇43DAG，IP3的功能DAG：在磷脂酰丝氨酸(PS)和Ca2+协同下激活PKCIP3 ：与内质网和肌浆网上的受体结合，促使细胞内 Ca2+释放第二信使44 调节基因表达PKC的生理功能 调节代谢活化的PKC引起靶蛋白的丝氨酸 、苏氨 酸残基磷酸化。45HormonePIP2PKCGqIP3DAGPLCPLC signal transduction pathwayGene transcription t

14、arget proteinPCa 2+含内在酶结构的受体及其信息转导Signaling Pathway of Receptors with Intrinsic Enzymatic Activity含酪氨酸激酶的受体及其信息转导 (receptor tyrosine kinase, RTK ) 含鸟苷酸环化酶结构的受体及其信息转导 (guanylate cyclase, GC)含丝/苏氨酸激酶结构的受体及其信息转导 (serine/threonine kinase)47含酪氨酸激酶的受体及其信息转导受体的分子结构Ras介导的信息转导途径PLC介导的信息转导途径磷酸肌醇-3激酶(PI-3K)介导的

15、 信息转导途径48RTK受体结构胞外区疏水跨膜螺旋区含RTK的胞内区磷酸化丝氨酸磷酸化苏氨酸磷酸化酪氨酸Receptor monomerDimerization and autophosphorylation of growth factor receptorsCell responseGrowth factorTPK domain Protein（inactive）SH2 domain Protein（active）PPYYYYRas介导的信息转导途径（EGF）52 接头蛋白 adaptor protein（Grb2，Sos） Ras Raf（MAPKKK） MAPKK MAPK trans

16、cription factor53接头蛋白 Grb2 Growth factor receptor bound protein 2 含1个SH2、2个SH3结构域，SH2识别磷酸化酪氨酸受体，SH3结合Sos. Sos 鸟苷酸交换因子(GEF) 促进Ras与GTP结合激活RasRas蛋白 作用机理类似G，进一步活化RafMAPKKKMAPKK55Raf （MAPKKK）具有丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶活性，可激活MAPKK，继而激活MAPKMAPKK（有丝分裂原活化蛋白激酶的激酶）双重底物蛋白激酶，可使底物的酪氨酸和丝氨酸/苏氨酸残基均被磷酸化Mitogen-activated-protein ki

17、nase kinaseMAPK mitogen activated protein kinase使多种转录因子的丝氨酸/苏氨酸残基磷酸化，调节基因表达Ras signal pathwayPLC介导的信息转导途径（PDGF）PDGF与受体结合, 激活RTK，发生自身磷酸化PLC识别磷酸化的RTK，发生磷酸化磷酸化的PLC整合到膜上，催化PIP2水解成DAG及IP3，进一步激活PKC57PDGFRTKPLCDAG/IP3PKC58磷酸肌醇-3激酶介导的信息转导途径(phosphoinositide-3 kinase, PI-3k)59GPCR/RTKPI-3KPI-3，4-P2 /PI-3，4，5

18、-P3PKB (protein kinase B，Akt)细胞骨架重组、蛋白质合成、糖原合成PDK(PI dependent kinase)含鸟苷酸环化酶的受体 (guanylate cyclase, GC)cGMP蛋白激酶G (protein kinase G，PKG)组成 cGMP的合成和降解GTPGCMg2+PPicGMP 磷酸二酯酶H2OCa2+ 或 Mg2+5- GMP含鸟苷酸环化酶结构的受体及其信号转导 （心钠素）使效应蛋白的丝、苏氨酸残基磷酸化PKG的功能PKG 蛋白质磷酸化GCGTPcGMPNOCOGC心钠素R胞 膜PKA / PKC / PKG途径比较：配体+受体Gs/i蛋白

19、ACcAMPPKA效应蛋白配体+受体GCcGMPPKG效应蛋白配体+受体Gq蛋白PLCPKC效应蛋白DAG+IP3Ca2+(Ser/Thr)(Ser/Thr)(Ser/Thr)RTK含丝/苏氨酸激酶结构的受体及其信息转导63 转化生长因子（TGF）受体 骨形态形成蛋白（BMP）受体 受体分I型和II型 配体与受体结合后， I型和II型受体聚合，激活Smads 膜受体激活的Smads Smad1，2，3，5，8 （receptor-regulated Smads, R-Smads) 能与受体结合 通用的Smad Smad4 （common-partner Smad, Co-Smad) 不与受体结

20、合，与其他Smads结合 抑制性Smads Smad6，7 （inhibitory Smads) 与受体结合后阻止R-Smads与受体结合 SmadsSmad1,2,3,5,8Smad4与胞浆中酪氨酸激酶偶联的受体及其信息转导Signaling Pathway of Tyrosine Kinase-linked Receptor66细胞因子受体+受体二聚化与JAK(Janus kinase)结合(TPK活性）受体和JAK磷酸化STAT激活（signal transducers and activators of transcription)与基因调控序列结合，调节基因表达白细胞介素干扰素促红细

21、胞生成素67一氧化氮的信息转导途径Signaling Pathway Related with Nitric Oxide68PKG 蛋白质磷酸化GCGTPcGMPNOCOGC激素R胞 膜急性心绞痛，舌下含服硝酸甘油蛋白磷酸酶Protein Phosphatase与蛋白激酶作用相反，催化底物脱磷酸和蛋白激酶一样，也是调节细胞内信息 转导的重要方式包括丝/苏氨酸及酪氨酸脱磷酸化磷酸化与脱磷酸化体现了生物正/负调控的 协调与平衡69第三节 核受体及其信息转导Signaling Pathways of Nuclear Receptor 为一超家族，在细胞的生长、发育、分化中起重要作用，其配体为甲状腺素、类固醇激素等脂溶性信息分子。70核受体结构特点N端含转录激活区中部含DNA结合区C端含配体结合区71三个功能域72 II型：与配体结合前在胞核与DNA元件结合，抑制靶基因