抗凝与促凝药物的应用

1、抗凝与促凝药品二组第1页受损血管收缩01血液凝固03血小板聚集形成止血栓02生理性止血正常人体含有生理性止血能力。第2页凝血酶原激活物形成（分为内源性凝血和外源性凝血）1血液凝固2凝血酶形成。3纤维蛋白形成（血液凝固本质）第3页凝血过程1、凝血酶原激活物形成：(1)内源性凝血过程： 当血管发生破损后，血管内皮细胞损伤后，暴露体内皮下胶原纤维，使血管内膜变粗糙，XII因子（接触因子）接触到粗糙血管内皮或者胶原纤维后被激活为XIIa因子，而活化XII再激活前激肽释放酶，使之成为激肽释放酶，后者又能反过来激活XII因子，经过这一正反馈过程形成了大量XIIa。XIIa再催化XI（血浆凝血激酶前质）转变

2、成XIa，XIa继而在（Ca2+）参加下将（血浆凝血激酶）激活为a。而a、（抗血友病因子）以及Ca2+三者结合在血小板磷脂（PF3）表面形成复合物，共同催化因子（斯图亚特-帕劳因子）激活为a，被激活Xa与V（前加速素）、Ca2+共同结合在PF3表面形成凝血酶原复合物。(2)外源性凝血： 当组织损伤、血管破损时，受损组织释放出组织因子（）进入血液，组织因子是一个脂蛋白，入血后它与血浆中Ca2+和因子（前转变素）形成复合物，共同催化X因子激活为Xa，被激活Xa因子与V、Ca2+三者结合在血小板磷脂（PF3）表面形成一个复合物，即凝血酶原复合物。 2、凝血酶形成： 催化凝血酶原激活物a（凝血酶）3、

3、纤维蛋白形成： （纤维蛋白原） 催化I aIa（纤维蛋白） Ca2+ （纤维蛋白原稳定因子） 激活XIIIaXIIIa XIIIaIaIaIaIaIa（纤维蛋白多聚体） 2、凝血酶形成： 凝血酶原复合物II（凝血酶原）IIa（凝血酶）第4页一、抗凝药3142凝血酶间接抑制药：肝素类凝血酶直接抑制药：香豆素类、水蛭素。纤维蛋白溶解药：链激酶、尿激酶、阿尼普酶。抗血小板药：阿司匹林、双密达莫、依前列醇、噻氯吡啶。第5页凝血酶间接抑制药1第6页肝素起源肝素存于肥大细胞，血浆及血管内细胞中，含有强酸性。体内过程肝素是带大量阴电荷大分子，不易经过细胞膜，口服不被吸收，常静脉注射给药，60%集中于血管内皮

4、，大部分经肝脏单核-巨噬细胞系统肝素酶分解代谢，肝素降解产物或原形经肾排出。药理作用大大增强抗凝血酶抗凝作用，使抗凝血酶与凝血酶亲和力增强1001000倍，可使凝血酶快速失活。肝素使抗凝血酶对IXa、Xa、XIa、XIIa抑制作用大大增强。肝素还能阻止血小板粘附、聚集、释放反应，从而抑制凝血过程。可用于体内和体外抗凝。抗炎作用。调整血脂。凝血酶间接抑制药第7页临床应用血栓栓塞性疾病：主要用于防治血栓形成和栓塞，如深静脉血栓、肺拴塞和周围动脉血栓塞等，预防血栓形成和扩大。12弥散性血管内凝血（DIC）:用于各种原因引发DIC，如脓毒血症、胎盘早期剥离、恶性肿瘤溶解等所致DIC。3防治心肌梗死、脑

5、梗死、心血管手术以及外周静脉术后血栓形成：心肌梗死后用肝素可预防高危患者发生静脉血栓栓塞性疾病，并预防大块前壁心肌梗死患者发生动脉拴塞。4体外抗凝：如心导管检验、体外循环及血液透析等。第8页不良反应与注意事项1、出血：是肝素主要不良反应，表现为各种黏膜出血，关节腔积血和伤口出血等。常致老年妇女和肾衰竭患者出血，如严重出血可迟缓静脉注射硫酸鱼精蛋白解救。2、血小板降低症：发生率可达5%，普通是肝素引发一过性血小板聚集作用所致，多数发生在用药710天，与免疫反应相关，停药后4天可恢复。3、其它：偶有过敏反应，如哮喘，荨麻疹，结膜炎和发烧等，长久应用可致骨质疏松和骨折，孕妇应用可致早产及死胎。4、禁

6、用于对肝素过敏，有出血倾向，血友病，血小板功效不全和血小板降低症，紫癫，严重高血压，细菌性心内膜炎，肝肾功效不全，溃疡病，颅内出血，活动性肺结核，孕妇先兆流产，产后，内脏肿瘤，外伤及术后等禁用。第9页药品相互作用 肝素为酸性药品，不能与碱性药品适用；与阿司匹林等非甾体类抗炎药、左旋糖酐、双密达莫等适用可增加出血危险；与糖皮质激素类、依他尼酸适用可致胃肠道出血；与胰岛素或磺酰脲类药品适用能造成低血糖；静脉同时给予肝素和硝酸甘油，可降低肝素活性；与血管担心素转化酶抑制剂适用，可引发高血压。第10页低分子量肝素起源低分子量肝素（LMWH）是指分子量低于6.5KDa（千道尔顿）肝素，可由普通肝素直接分

7、离而得或由普通肝素降解后再分离而得。体内过程LMWH抗凝血Xa活性t1/2长，静脉注射可维持12h，皮下注射每日一次即可。药理作用选择性抗凝血因子Xa活性，对其它凝血因子影响较小。与肝素相比：抗凝血因子Xa活性抗凝血活性比值为1.54.0，而普通肝素为1左右；分子量低，抗凝血因子Xa活性强，使抗凝血作用和致出血作用分离，保持了肝素抗血栓作用而降低了出血危险。凝血酶间接抑制药第11页临床应用特点：抗凝剂量以掌握个体差异小。普通不需要试验室监测抗凝活性。毒性小，安全范围大。作用时间长，皮下注射，每日只需12次。可用于门诊患者。不良反应及注意事项1、可引发出血、血小板降低症、低醛固酮血症伴高钾血症、

8、皮肤坏死、过敏反应和暂时性转氨酶升高等。2、LMWH引发出血，也可用硫酸鱼精蛋白来治疗。3、禁忌症和注意事项与肝素相同，但不易引发血小板释放PF4（血小板释放因子4）故较少发生血小板降低症。第12页依诺肝素起源从猪小肠黏膜制得肝素苯甲基脂再经碱性解聚制备而成，分子量为3.55.0KDa。药理作用反抗因子Xa因子II活性比值为4以上，含有强大而持久抗血栓形成作用。临床应用1、用于深部静脉血栓、外科手术和整形外科后（如膝、髋人工关节更换手术）静脉血栓形成防治。2、血液透析时，预防体外循环发生凝血。不良反应与禁忌症1、较少出现出血，如发生意外静脉注射或大剂量皮下注射时可引发出血加重，可用硫酸鱼精蛋白

9、1mg反抗依诺肝素1mg抗因子a及抗因子Xa活性。2、偶见血小板降低、严重出血。3、禁用于对本品过敏、严重肝肾功效障碍患者。凝血酶间接抑制药第13页合成肝素衍生物 磺达肝素是一个以抗凝血酶肝素结合位点结构为基础合成戊多糖，它经抗凝血酶介导对因子Xa抑制作用，但因为聚合体长度短而不抑制凝血酶。与肝素和低分子肝素相比，该药发生肝素引发血小板降低症风险要小得多。凝血酶间接抑制药第14页凝血酶直接抑制药2第15页香豆素类 香豆素类是一类含有“4-羟基香豆素 ”基本结构物质，口服吸收后参加体内代谢发挥抗凝作用，故称口服抗凝药。常用双香豆素、华法林（苄丙酮香豆素）和醋硝香豆素（新抗凝）体内过程肝脏代谢，肾

10、脏排泄；华法林口服后吸收快而完全，其钠盐生物利用度几乎为100%，吸收后99%以上与血浆蛋白结合，Tpeak 28小时，可经过胎盘屏障；双香豆素口服吸收慢且不规则，吸收后几乎全部与血浆蛋白结合，所以与其他血浆蛋白结合率高药品同服时，可增加双香豆素游离药品浓度，使抗凝作用大大增强，甚至诱发出血。醋硝香豆素大部分以原形经肾排出。 香豆素类口服后最少需经12二十四小时才出现作用，13天到达高峰，维持34天。凝血酶直接抑制药第16页药理作用 香豆素类是维生素K拮抗剂，抑制维生素K在肝由环氧化物向氢醌型转化，从而阻止维生素K重复利用，从而到达抗凝血作用。 口服抗凝药半衰期与作用时间药品每日量（mg）T1

11、/2（h）Tpeak（h）连续时间（d）华法林5151060244835醋硝香豆素4128344824双香豆素251501030367247第17页临床应用1、华法林口服用于防治血栓塞性疾病，如心房纤颤和心脏瓣膜病所致血栓栓塞。2、接收心脏瓣膜修复手术患者需长久服用华法林。3、髋关节手术患者应用华法林可降低静脉血栓形成发病率。4、防治静脉血栓和肺栓塞普通采取先用肝素，后用香豆素类方法维持治疗。5、与抗血小板药适用，可降低外科大手术，风湿性心脏病，人工瓣膜置换术后静脉血栓发生率。不良反应及注意事项1、应用过量易致自发性出血，最严重者为颅内出血，以亲密观察。2、华法林易透过胎盘屏障，可引发出血性疾

12、病。影响胎儿骨骼正常发育，孕妇禁用。3、用量过大引发出血时，应马上停药，并迟缓静脉注射大量维生素K或输新鲜血液。4、罕见“华法林诱导皮肤坏死”，通常发生在用药后37天内。第18页水蛭素起源是水蛭唾液中抗凝成份，含65个氨基酸残基，分子量约为7KDa，是强效、特异凝血酶抑制剂。体内过程重组水蛭素和水蛭素口服不被吸收，静脉注射后进入细胞间隙，不易透过血脑屏障，主要以原形经肾脏快速排出，T1/2约1h。药理作用直接与凝血酶催化位点和阴离子外位点结合，抑制凝血酶活性。抑制凝血酶蛋白水解功效，从而抑制纤维蛋白生成。抑制凝血酶引发血小板聚集和分泌，从而抑制血栓形成。凝血酶直接抑制药第19页药品相互作用阿司

13、匹林、保泰松等，使血液中游离香豆素类药品浓度升高，使抗凝作用增强。广谱抗生素抑制肠道产生维生素K菌群，降低维生素K生成，增强香豆素类药品作用。肝药酶诱导剂苯巴比妥、苯妥英钠、利福平等能加速香豆类药品代谢，降低抗凝作用。第20页临床应用主要用于预防术后血栓形成、经皮冠脉成形术后再狭窄、不稳定型心绞痛，急性心肌梗死后溶栓辅助治疗。用于DIC、血液透析及体外循环等。不良反应及注意事项肾衰竭患者慎用。因为患者用药期间体内通常可形成抗水蛭素抗体从而延长APTT，提议每日监测APTT。第21页枸橼酸钠（柠檬酸钠）体内过程枸橼酸钠可与血浆中Ca2+形成稳定可溶性络合物柠檬酸钙，使血中Ca2+降低，从而抑制血

14、液凝固过程。临床应用仅用于体外抗凝，如化验采血抗凝及输血抗凝。不良反应及注意事项 输血超出1000ml或输血速度过快，可引发低血钙，造成手足抽搐、心功效不全、血压降低等反应，必要时可应用钙剂（如氯化钙、葡萄糖酸钙）反抗。第22页纤维蛋白溶解药3第23页纤维蛋白溶解过程12纤维蛋白、纤维蛋白原降解。3纤溶抑制物及其作用。纤溶酶原激活（分为血管内激活物、组织激活物、活化XII）第24页纤维蛋白溶解过程2、纤维蛋白、纤维蛋白原降解：纤溶酶是一个活性很强蛋白酶，经过其水解作用，可将纤维蛋白或纤维蛋白原降解为可溶性纤维蛋白降解产物（FDP）。3、纤溶抑制物及其作用：按其作用机制可分为两大类：，一类是抗活

15、化素，能够抑制纤溶酶原激活；另一类是抗纤溶酶，经过与纤溶酶结合成复合物，并使其失活。1、纤溶酶原激活：血管内激活物：由血管内皮细胞合成和释放进入血液。组织激活物：主要包含由损伤组织和血管内皮细胞合成组织型纤溶酶原激活物（t-PA）和由肾小管上皮细胞合成尿激酶（uPA）。活化XII：可使血浆中无活性前激肽释放酶激活成激肽释放酶，后者能使纤溶酶原激活转变为纤溶酶。CI抑制物：激肽酶抑制物第25页链激酶【药理作用】主要是与纤维蛋白溶解酶原结合形成复合物，并促使纤维蛋白溶解酶原转变为纤溶酶。水解血栓中纤维蛋白；降解纤维蛋白溶解酶原；降解V因子和VII因子。【临床应用】主要用于治疗血栓栓塞性疾病（如深部

16、血栓和急性肺栓塞）可用于心肌梗死早期治疗。【不良反应】局部刺激：局部注射可出现出血甚至血肿，严重出血，可注射对羧基苄胺反抗；过敏反应：如皮疹、药品热、静脉注射过快可造成低血压。【禁忌症】禁用于出血性疾病、消化性溃疡、伤口愈合中以及严重高血压患者。第26页尿激酶（UK，一个纤溶酶原激活物）【药理作用】间接裂解血块表面纤维蛋白，也能够裂解血液中游离纤维蛋白原；进入血液中尿激酶可被循环中纤溶酶原激活抑制物所中和；产生纤溶酶可被血液中a-抗纤溶酶灭活，故大剂量下尿激酶才能发挥溶栓作用。【临床应用】：主要用于对于链激酶无效各种血栓栓塞类疾病以及对链激酶过敏者；当前提取用于治疗脑血管栓塞疾病。【不良反应】

17、：局部刺激：长久应用会造成局部出血；因为机体中肾小管内皮细胞可合成尿激酶，所以尿激酶对于我们机体无抗原反应，故不会造成过敏反应发生。禁忌症与链激酶相同。第27页 组织型纤溶酶原激活剂（t-PA）起源 内源性组织型纤溶酶原激活剂由血管内皮产生，释放参加纤溶酶原活化为纤溶酶过程；现在应用人工方法制备重组t-PA。药理作用 激活血栓中与纤维蛋白结合纤溶酶原转化为纤溶酶，造成纤维蛋白块溶解。对血液中纤溶系统几乎无影响。临床应用适合用于急性心肌梗死和肺栓塞。第28页阿尼普酶【药理作用】 阿尼普酶进入血液后与纤维蛋白结合，是血栓上纤维蛋白表面纤溶酶原转变为纤溶酶而发生溶解血栓作用。【临床应用】：主要用于急

18、性心肌梗死以及其它血栓性疾病，静脉注射效果很好，也可口服。【不良反应】 可造成长时间血液低凝状态，出血常发生于胃肠道或者静脉注射局部，有抗原性，可与链激酶类药品产生交叉抗原。第29页抗血小板药4抑制血小板花生四烯酸代谢药品。增加血小板内c-AMP药品。抑制ADP活化血小板药品。第30页正常情况下花生四烯酸代谢过程： 环氧化酶 血栓素A合酶花生四烯酸PGG2、PGH2TXA2（血栓素A2）【药理作用】低剂量即可抑制血小板聚集；不可逆抑制COX-1活性,COX-1不能与花生四烯酸结合，从而抑制血小板和血管内膜TXA2合成，发挥抗血小板作用；阿司匹林胶原、ADP、抗原抗体复合物以及一些病毒和细菌引发

19、血小板聚集都有显著抑制作用，可预防血栓形成。【临床应用】预防：阿司匹林小剂量应用可预防慢性稳定型心绞痛，心肌梗死一级和二级预防，脑梗死、脑卒中或短暂性脑缺血发作后脑梗死二级预防，预防瓣膜修补术或冠脉搭桥术后血栓形成；治疗：冠状动脉硬化性心脏病，如心绞痛，心肌梗死和缺血性脑血管疾病。口服小剂量阿司匹林可用于防治血小板功效亢进引发血栓栓塞。 阿司匹林（乙酰水杨酸）环氧化酶抑制药：抑制花生四烯酸转化为PGG2和PGH2，从而使血小板TXA2合成降低。抑制血小板花生四烯酸代谢药品。第31页【不良反应】胃肠道反应：会造成上腹不适，恶心呕吐，严重会造成胃溃疡、胃出血；凝血障碍：长久使用会使凝血酶原活性增加

20、，造成凝血障碍；过敏反应：可见皮疹，皮炎等表现，甚至出现阿司匹林哮喘，可用糖皮质激素和抗过敏药反抗；水杨酸反应：也是中毒经典表现，表现为头痛，头晕、耳鸣，呕吐，可静脉注射碳酸氢钠反抗；瑞夷综合征：青少年和儿童病毒感染后使用阿司匹林退热可造成严重瑞夷综合征（肝性脑病）；肾脏损害：偶然可造成肾病综合征。第32页 利多格雷 对血小板血栓和冠状动脉血栓作用比水蛭素以及阿司匹林更有效;对降低再栓塞、重复心绞痛以及缺血性卒中发生率利多格雷比阿司匹林作用强;对预防新缺血性病变利多格雷比阿司匹林更有效;不良反应较轻，轻易耐受，未发觉有出血性卒中等并发症。TXA2合酶抑制药和TXA2受体阻断药:可抑制TAX2形

21、成，造成环内过氧化物（PGG2、PGH2）蓄积从而促进PGI2生成。抑制血小板花生四烯酸代谢药品。第33页双嘧达莫（潘生丁）【体内过程】：口服吸收迟缓，个体差异大，生物利用度为27%到66%，血浆蛋白结合率高，主要在肝脏转化为葡萄糖醛酸偶联物。自胆汁排泄能够肝肠循环而延缓消除。【药理作用】：双嘧达莫对胶原、ADP、肾上腺素及低浓度凝血酶诱导血小板聚集有抑制作用，在体外含有抗血栓作用，还可延长降低了血小板生存时间。【临床应用】：主要用于防治血栓栓塞性疾病、人工心脏瓣膜置换手术后缺血性心脏病、脑卒中和短暂性脑缺血发作，预防血小板血栓形成还能够抑制动脉粥样硬化早期病变，还能够抑制动脉粥样硬化早期病变

22、。【不良反应】：主要有胃肠道刺激以及因为血管扩张引发血压降低、头痛、眩晕。增加血小板内c-AMP药品。第34页依前列醇【体内过程】：T1/2很短，仅35min,PGI2性质不稳定，作用短暂。在肺内不被灭活。【药理作用】能抑制ADP、胶原纤维、花生四烯酸等诱导血小板聚集和释放。另外旁路循环中形成血小板聚集体含有解聚作用。还能阻止血小板在血管内皮细胞粘附。PGI2作用机制是经过兴奋血小板中腺苷酸环化酶,使细胞内环磷酸腺苷水平升高,促进胞质内钙再摄取进入钙库，使胞质内游离钙浓度降低，造成血小板处于无反应状态。另外，还有很强抗胃肠溃疡，扩张肾血管和支气管作用。【临床应用】：主要用于体外循环以及预防血小

23、板降低、血栓性血小板降低性紫癫、微血栓形成和出血倾向。【不良反应】：常见血压下降、心率加速、头痛、眩晕、潮红等现象，正确消化道刺激症状显著。增加血小板内c-AMP药品。第35页噻氯匹定药理作用选择性及特异性干扰ADP介导血小板活化，不可逆抑制血小板聚集和黏附。抑制ADP诱导颗粒释放纤维酶原，从而抑制血管壁损伤黏附反应。抑制纤维蛋白原与受体结合。临床应用主要用于预防脑卒中、心肌梗死及外周动脉血栓性疾病复发，疗效优于阿司匹林。不良反应及注意事项引发血栓性血小板降低性紫癜、中性粒细胞降低、腹泻、骨髓抑制等。本药作用迟缓，口服给药35日见效，56天作用达高峰，停药后可连续作用10天。抑制ADP活化血小

24、板药品。第36页维生素K类12纤维蛋白溶解抑制药3促血小板生成药4凝血酶及凝血因子制剂二、促凝血药第37页维生素K分类：维生素K1，K2为脂溶性，需要胆汁帮助吸收；维生素K3，K4为人工合成品，水溶性，不需要胆汁帮助吸收。1、维生素K1:存在于植物性食物如苜蓿、青菜中。2、维生素K2:由腐败鱼粉所得及肠道大肠杆菌所产生。药理作用 主要参加肝合成凝血因子II、VII、IX、X，促进凝血因子含有活性，再与带有大量负电荷血小板磷脂（PF3）结合，使血液凝固正常进行。缺乏维生素K时，肝脏只能合成无凝血活性凝血因子II、VII、IX、X，从而造成凝血障碍，凝血酶原时间延长而致出血。维生素K3微量脑室注射

25、有显著镇痛作用，此作用可被纳洛酮拮抗，且维生素K3和吗啡镇痛作用有交叉耐受现象。维生素K1或维生素K3肌肉注射有解痉、止痛作用。维生素K类1第38页临床应用主要用于个阻塞性黄疸、胆瘘、慢性腹泻、早产儿及新生儿出血等患者及香豆素类、水杨酸类药品及其它原因造成凝血酶原过低而引发出血者。可用于预防长久应用广谱抗菌药继发维生素K缺乏症。维生素K1或维生素K3肌内注射可用于缓解胆绞痛。不良反应及注意事项静脉注射维生素K速度过快时可产生面部潮红、出汗、血压下降，甚至发生虚脱。普通以肌内注射为宜。维生素K3和维生素K4较大剂量可致新生儿、早产儿造成溶血性贫血、高胆红素血症及黄疸，对红细胞缺乏葡萄糖-6-磷酸脱氢酶特异性体质者，可诱发急性溶血性贫血。肝功效不良者应慎用。第39页氨甲苯酸（PAMBA）（又称“对羧基苄胺”）体内过程：PAMBA生物利用度为70%，T1/2为60min。药理作用 可竞争性抑制纤维蛋白溶酶原激活因子。使纤维蛋白溶酶，原不能转化为纤溶酶，从而抑制纤维蛋白溶解，产生止血作用。临床应用 主要用于纤维蛋白溶解症所致出血，如肺、肝、胰、前列腺、甲状腺及肾上腺等手术所致出血及产后出血、前列腺肥大引发出血，上消