胰岛素的分类及临床应用

1、胰岛素分类及临床应用PP-HI-CN-2888 第1页主要内容胰岛素历史胰岛素治疗目胰岛素种类中外指南/共识推荐胰岛素治疗策略预混胰岛素治疗循证进展第2页胰岛素发觉Banting和Best与去除胰腺后注射胰岛素而存活狗 19加拿大科学家Banting、Best、MacLeod和Collip发觉并提纯胰岛素1923年Banting、MacLeod获诺贝尔奖，并与Best 和Collip 分享奖金第3页胰岛素发展发觉胰岛素并成功用于治疗1型糖尿病鱼精蛋白(锌)胰岛素引入低精蛋白胰岛素(NPH)引入至今第一个化学合成人胰岛素胰岛素泵应用;1978:重组人胰岛素1982年重组人胰岛素上市-优泌林第一个

2、长期有效胰岛素:甘精胰岛素1920s1970s1940s1930s1960s1980ss1990s1996年第一个胰岛素类似物:赖脯胰岛素非注射性胰岛素第4页主要内容胰岛素历史胰岛素治疗目胰岛素种类中外指南/共识推荐胰岛素治疗策略预混胰岛素治疗循证进展第5页胰岛素治疗目缓解高血糖引发症状 防治严重代谢紊乱预防大血管和微血管并发症改进生活质量、延长寿命第6页UKPDS研究显示胰岛素强化治疗显著降低糖尿病并发症风险UKPDS35. BMJ. ;321(7258):405-12.*相对风险降低(%)*p 7.5%基础胰岛素或预混胰岛素或MDIIDF西太平洋区Type 2 Diabetes Pract

3、ical Targets and Treatments()最大剂量口服降糖药HbA1c6.5%;显著体重下降;不能确定糖尿病诊疗分型基础胰岛素IDF欧洲区A Desktop Guide to Type 2 Diabetes Mellitus(1999)最大剂量口服降糖药HbA1c7.5%NPH1天1次/1天2次或预混胰岛素NICEType 2 Diabetes: National clinical guideline for management in primary and secondary care(update)()二甲双胍和磺脲类药品治疗，HbA1c7.5%NPH中国台湾地域糖尿病学

4、会糖尿病临床照护指导新诊疗HbA1c9.0%;口服药治疗不达标(HbA1c7.0%)基础胰岛素，不达标改为预混胰岛素或基础-餐时胰岛素方案CDS中国2型糖尿病防治指南()口服降糖药品治疗3个月后HbA1c7.0%;无显著诱因体重下降;包含新诊疗2型糖尿病预混胰岛素 或 基础胰岛素注:ADA:美国糖尿病学会;EASD:欧洲糖尿病研究学会;AACE:美国临床内分泌医师学会;ACE:美国内分泌学院;IDF:国际糖尿病联盟;NICE:英国国家健康与临床优化研究所;CDS:中华医学会糖尿病学分会;T2DM:2型糖尿病;MDI:每日屡次皮下注射胰岛素;LSM:生活方式干预;NPH:中效胰岛素第17页CDS

5、指南：胰岛素常规治疗路径口服降糖药治疗3个月后 HbA1c7.0%胰岛素起始治疗方案胰岛素屡次注射方案基础+餐时胰岛素每日1-3次注射预混胰岛素每日2-3次注射连续皮下胰岛素输注(CSII)基础胰岛素 (中效/长期有效胰岛素类似物)预混人胰岛素或预混胰岛素类似物中国2型糖尿病防治指南（）第18页CDS指南：胰岛素短期强化治疗路径新诊疗2型糖尿病患者HbA1c9.0%或FPG11.1mmol/L短期胰岛素强化治疗方案基础+餐时胰岛素每日1-3次注射预混胰岛素每日23次注射连续皮下胰岛素输注(CSII)或或治疗时间：2周-3个月治疗目标：FPG 4.4-7.0mmol/L，非空腹血糖10.0mmo

6、l/L治疗达标且临床缓解者，定时(如3个月)随访监测当血糖再次升高者(FPG7.0mmol/L或2hPPG10.0mmol/L)，重新起始药品治疗中国2型糖尿病防治指南（）第19页 ADA糖尿病指南：及时开启胰岛素治疗Diabetes Care. ; (Suppl.1): S1S13新诊疗2型糖尿病患者伴有症状和/或A1c10%和/或血糖16.7mmol/L，考虑起始胰岛素治疗对于血糖未达标T2DM患者，不应推迟胰岛素治疗时机第20页胰岛素起始治疗方案口服降糖药联合基础胰岛素白天口服降糖药 + 睡前基础胰岛素:改进空腹血糖中国2型糖尿病防治指南（）中国糖尿病患者胰岛素使用教育管理规范（版）简单

7、且轻易被患者接收严重低血糖危险性较低（尤其是长期有效胰岛素类似物）体重增加比率较低剂量调整相对简单胰岛素种类起始剂量剂量调整注意事项中效人胰岛素或长期有效胰岛素类似物0.3 U/kg/d，睡前注射依据空腹血糖水平，每3-5天调整一次依据血糖水平每次调整2-4U，至空腹血糖达标3个月后空腹血糖控制理想但HbA1c不达标，应考虑调整胰岛素治疗方案第21页胰岛素起始治疗方案预混胰岛素每日1-2次注射治疗短效或速效成份模拟餐时胰岛素分泌降低餐后血糖；中效成份模拟基础胰岛素分泌降低基础血糖轻易学习比屡次皮下注射胰岛素方案注射次数少比每日一次基础胰岛素更易控制餐后高血糖每日1次预混胰岛素每日两次预混胰岛素

8、胰岛素种类预混人胰岛素和预混胰岛素类似物起始剂量0.2 U/kg/d0.20.4U/kg/d注射时间晚餐前按1:1百分比分配到早餐前和晚餐前剂量调整依据患者空腹血糖水平，每3-5天调整一次依据血糖水平每次调整2-4U直至空腹血糖达标注意事项1型糖尿病蜜月期，可短期使用预混胰岛素每日23次注射，但不宜用于长久血糖控制采取每日两次预混胰岛素方案，应停用胰岛素促泌剂中国2型糖尿病防治指南（）中国糖尿病患者胰岛素使用教育管理规范（版）第22页胰岛素强化治疗方案餐时+基础胰岛素餐时胰岛素普通首剂4U，依据下次餐前血糖水平调整上一餐前胰岛素剂量先调整最高餐前血糖，每35天调整一次，每次调整12个注射点依据

9、血糖水平每次调整胰岛素剂量14U，直到血糖达标开始使用本方案时，可在基础胰岛素治疗基础上在一餐前加上餐时胰岛素，如在主餐前指南中强调：研究证实2型糖尿病患者采取“餐时+基础胰岛素（4次/d）与每日3次预混胰岛素类似物进行治疗时，降低HbA1c效能、低血糖发生率、胰岛素总剂量和对体重影响在两组间无显著差异中国2型糖尿病防治指南（）中国糖尿病患者胰岛素使用教育管理规范（版）胰岛素起始治疗基础上，经充分剂量调整，患者血糖水平仍未达标或出现重复低血糖，需深入优化治疗方案空腹（早餐前）血糖水平睡前基础胰岛素用量午餐前、晚餐前、睡前血糖水平三餐前胰岛素用量第23页胰岛素强化治疗方案每日3次预混胰岛素类似物

10、中国2型糖尿病防治指南（）中国糖尿病患者胰岛素使用教育管理规范（版）剂量调整注意事项：以3 日内最低餐前血糖为基准根据先前测定血糖情况调整使用剂量若发生低血糖，则不应再增大使用每七天调整一次使用剂量以到达血糖控制目标每次仅调整一个剂量，按晚餐早餐午餐次序来调整其它注意事项：预混人胰岛素转换为预混胰岛素类似物治疗，起始使用相同剂量和方案高BMI患者胰岛素敏感性较低，所需预混胰岛素类似物剂量可能会更大结合健康生活方式，有利于控制体重联合使用二甲双胍类药品，可降低体重增加提议停用磺脲类药品在预混胰岛素类似物每日两次注射基础上改为预混胰岛素类似物每日三餐前注射午餐前注射26U或总剂量10%，同时酌情降

11、低早餐前注射剂量(24U)依据睡前和三餐前血糖水平进行胰岛素剂量调整，每35天调整一次，直到血糖达标第24页胰岛素短期强化治疗方案中国2型糖尿病防治指南（）中国糖尿病患者胰岛素使用教育管理规范（版）屡次皮下注射胰岛素基础+餐时胰岛素每日13次注射每日23次预混胰岛素预混人胰岛素每日2次，预混胰岛素类似物每日23次血糖监测方案：需每七天最少3天，天天34点血糖监测依据睡前和三餐前血糖血糖调整胰岛素用量，每35天调整一次依据血糖水平每次调整胰岛素剂量14U，直到血糖达标第25页胰岛素短期强化治疗方案胰岛素泵治疗(CSII)连续皮下胰岛素输注方式，更靠近生理性胰岛素分泌模式更有利于血糖控制提升患者生

12、活质量低血糖发生风险低费用昂贵评价中国2型糖尿病防治指南（）中国糖尿病患者胰岛素使用教育管理规范（版）1 型糖尿病患者计划受孕和已孕糖尿病妇女需要胰岛素治疗2 型糖尿病患者适用人群短效人胰岛素速效胰岛素类似物常规浓度为U-100（100 mU/L）胰岛素类型第26页新诊疗T2DMHbA1c9.0%HbA1c0.5U/kgdHbA1c9.0%预混胰岛素 BID*HbA1c7.0%PPG10mmol/L低预混胰岛素类似物 TID中预混胰岛素类似物 TID基础+餐时胰岛素PPG10mmol/L生活方式干预预混胰岛素临床应用教授共识()预混胰岛素临床应用教授共识预混胰岛素治疗流程第27页主要内容胰岛素

13、历史胰岛素治疗目胰岛素种类中外指南/共识推荐胰岛素治疗策略预混胰岛素治疗循证进展第28页Yang WY, et al. N Engl J Med ; 362(12): 1090-1101.全部患者男性患者女性患者我国新诊疗2型糖尿病患者以餐后血糖升高为主 中国患者胰岛细胞功效衰退更显著饮食结构多以碳水化合物为主 中国新诊疗糖尿病患者多数存在餐后血糖升高第29页纪立农,冯波,苏青,等.中国糖尿病杂志,19(10):745-751.基础方案：包含人胰岛素和胰岛素类似物预混方案：包含人胰岛素和胰岛素类似物基础-餐时方案：包含人胰岛素和胰岛素类似物我国多数T2DM患者选择预混胰岛素治疗一项开放、非随机

14、、非干预性多中心临床观察性研究，纳入4847例OADs血糖控制欠佳中国T2DM患者，意在了解起始胰岛素治疗安全性和疗效第30页预混胰岛素分类重组人胰岛素（短效）与精蛋白锌重组人胰岛素（中效）按一定百分比混合而成胰岛素制剂低预混人胰岛素70/30 剂型(30%短效+70%中效)：如优泌林 70/30、诺和灵 30R、甘舒霖 30R、重和林 M30等 中预混人胰岛素50/50 剂型(50%短效+50%中效)：如诺和灵 50R、甘舒霖 50R等 预混人胰岛素速效胰岛素类似物（赖脯胰岛素或门冬胰岛素）与精蛋白锌速效胰岛素类似物按一定百分比混合而成胰岛素制剂低预混胰岛素类似物75/25 剂型：如赖脯胰岛

15、素 2570/30 剂型：如门冬胰岛素 30中预混胰岛素类似物50/50 剂型：如赖脯胰岛素 50、门冬胰岛素 50预混胰岛素类似物预混胰岛素临床应用教授共识()第31页LM25/LM50RCT研究一览（vs基础胰岛素）Kumar A, et al. Indian J Endocrinol Metab. May-Jun;20(3):288-99. 参考文件研究设计研究对象LM25/LM50 vs 阳性药品HbA1c餐后血糖低血糖平均体重改变对比基础方案Malone,et.al62多中心、随机化、前瞻性、开放性、交叉试验（216周）LM25天天两次（n=52）vs甘精胰岛素天天一次（n=53），

16、均联合二甲双胍未使用过胰岛素治疗（n=105）显著降低P=0.003HbA1c7.0%达标率P0.001午餐后血糖水平相同早餐后（P=0.012）晚餐后（P0.001）血糖水平更低发生率均较低体重增加相当P=NSRobbins,et al. 6424周、多中心、随机化、开放性、平行试验LM50天天三次+二甲双胍（n=157）vs甘精胰岛素天天一次+二甲双胍（n=158）接收过口服降糖药治疗（n=315）显著降低P0.001HbA1c7.0%达标率P=0.005HbA1c6.5%达标率P=0.001LM50组血糖水平更低，早餐后P0.05午餐后P0.001晚餐后P0.001发生率P=0.02P0

17、.001Milicevic,et al. 6524周、多中心、随机化、开放性、平行试验LM50（am）/LM25(pm)(n=68)vs格列本脲+NPH胰岛素（n=67）未使用过口服降糖药治疗（n=135）显著降低，P=0.01LM25/LM50组血糖水平更低P=0.0001LM25/LM50组更高，P=0.037P=NSBuse,et al. 6624周、多中心、随机化、开放性、平行试验LM25天天两次（n=1045）vs甘精胰岛素（n=1046），均联合口服降糖药未使用过胰岛素治疗（n=2091）显著降低P=0.005HbA1c7.0%达标率P0.001LM25组早餐后（P0.05）和晚餐

18、后（P0.001）血糖水平更低P=0.016P0.001Sakharova,et al. 696个月、单原因、开放性、交叉试验LM25天天两次vs甘精胰岛素天天一次未使用过口服降糖药治疗（n=14）显著降低，P=0.009LM25组血糖降低了23%，P=0.001未出现严重低血糖事件；两组轻度低血糖事件发生无显著性差异P=NSP=NS第32页LM25/LM50RCT研究一览（vs基础餐时方案）Kumar A, et al. Indian J Endocrinol Metab. May-Jun;20(3):288-99. 参考文件研究设计研究对象LM25/LM50 vs 阳性药品HbA1c餐后血

19、糖低血糖平均体重改变对比基础方案Buse,et al. 6824个月，多中心、随机化、开放性、平行试验LM25天天两次（n=473）vs甘精胰岛素天天一次（n=419）均联合口服降糖药未使用过胰岛素治疗（患者已完成24周起始研究HbA1c7.0%）HbA1c7.0%达标连续时间更长P0.05LM25组HbA1c达标患者多,P=0.006LM25晚餐后血糖水平更低P0.001P=NSP=NSBowering,et al. 7048周、多中心、开放性、随机化试验LM25天天一次至三次（n=214）vs甘精胰岛素+赖脯胰岛素（n=212）未使用过胰岛素治疗，未使用过口服降糖药（n=426）无显著性差

20、异无显著性差异，P=NS30天低血糖事件发生率无显著性差异两组体重增加2.78kgVS2.92kg（未汇报P值）Jain,et al. 6736周、多中心、开放性、随机化试验LM50天天一次至三次（n=242）vs甘精胰岛素+餐时赖脯胰岛素（n=242）未使用过口服降糖药治疗（n=484）无显著性差异，P=NSLM50组晚餐后血糖水平更低P=0.010低血糖事件发生率无显著性差异P=NS体重增加无差异P=NSRosenstock,et al. 6324周、多中心、开放性试验LM50天天三次（n=187）vs甘精胰岛素/赖脯胰岛素（餐时胰岛素n=187）天天两次未使用过胰岛素+口服降糖药治疗（n

21、=374）P0.05HbA1c7.0%达标率P0.05LM50组早餐后血糖更高P=0.002，其余血糖水平两组相近低血糖事件发生率无显著性差异体重增加无差异P=NS第33页DURABLE研究：赖脯胰岛素75/25 BID vs 甘精胰岛素QD血糖控制更佳，HbA1c达标率更高Buse JB, et al. Diabetes Care ; 32:1007-1013.HbA1c自基线改变(%)LM75/25甘精胰岛素P=0.005HbA1c7%患者百分比(%)LM75/25甘精胰岛素P0.001一项多中心，随机、平行、开放性研究，纳入2091例接收两种以上口服降糖药最少3个月血糖控制不佳T2DM患

22、者，随机分为LM25 bid+口服药组和甘精胰岛素 qd口服药组比较两组患者疗效和安全性起始治疗阶段血糖控制情况HbA1c达标率情况第34页-1.8-1.7* P0.05HbA1c(%)研究时间（周）LM75/25甘精胰岛素DURABLE研究：赖脯胰岛素75/25 BID vs 甘精胰岛素QDHbA1c达标时间更长Buse JB, et al. Diabetes Care. Feb;34(2):249-55. 长久治疗HbA1c改变维持治疗阶段达标时间中位数(月)LM75/25甘精胰岛素P=0.040HbA1c达标连续时间一项多中心，随机、平行、开放性研究，纳入2091例接收两种以上口服降糖药

23、最少3个月血糖控制不佳T2DM患者，随机分为LM25 bid+口服药组和甘精胰岛素 qd口服药组比较两组患者疗效和安全性第35页DURABLE研究：赖脯胰岛素75/25 BID vs 甘精胰岛素QD低血糖发生率相同总体低血糖发生率夜间低血糖发生率低血糖发生率(事件数/患者/年)LM75/25甘精胰岛素P=0.581低血糖发生率(事件数/患者/年)LM75/25甘精胰岛素P=0.065 Buse JB, et al. Diabetes Care. Feb;34(2):249-55. 低血糖发生率(事件数/患者/年)LM75/25甘精胰岛素P=0.268严重低血糖发生率维持治疗阶段一项多中心，随机

24、、平行、开放性研究，纳入2091例接收两种以上口服降糖药最少3个月血糖控制不佳T2DM患者，随机分为LM25 bid+口服药组和甘精胰岛素 qd口服药组比较两组患者疗效和安全性第36页赖脯胰岛素50 BID vs NPH+餐时赖脯胰岛素患者生活质量更高Masuda H, et al. Diabetes Obes Metab. Dec;10(12):1261-5. 此研究纳入28例未经胰岛素治疗T2DM患者，随机分配至赖脯胰岛素50 BID或NPH+餐时赖脯胰岛素治疗，意在评价两种治疗方案对患者血糖控制及生活质量改进情况胰岛素治疗相关生活质量问卷（ITR-QOL）评分ITR-QOL评分P=0.0

25、5P=0.04P=0.02P=0.04P=0.009第37页低预混 or 中预混哪种更适合中国T2DM患者？第38页CLASSIFY研究：LM25治疗亚洲T2DM患者非劣效于LM50一项4期、开放性，随机试验，纳入中国、日本、韩国、土耳其T2DM患者，接收LM25 BID(n=207)或LM50 BID(n=196)治疗26周。主要终点是HbA1c自基线改变LM25LM50HbA1c改变（%）组间差值0.17%，95%CI （-0.01，0.35），非劣效界限0.4%Watada H, et al. Diabetes Metab Res Rev. Jan;33(1).第39页CLASSIFY研

26、究：LM50治疗达标率显著高于LM25HbA1c7.0%HbA1c6.5%P=0.001P=0.007达标率Watada H, et al. Diabetes Metab Res Rev. Jan;33(1).第40页7点SMBG：LM50相比LM25降低早餐后和晚餐后血糖效果更显著* P0.05, * P0.001. 早餐前早餐后午餐前午餐后晚餐前晚餐后睡前Watada H, et al. Diabetes Metab Res Rev. Jan;33(1).平均 SMBG(mmol/L)* P0.05, * P0.001. 早餐前早餐后午餐前午餐后晚餐前晚餐后睡前LM25基线LM50基线LM50终点LM25终点*第41页CLASSIFY中国亚组：LM50治疗降低T2DM患者HbA1c优于LM25P 0.001Su Q, et al. J Diabetes. 9(6):575-585CLASSIFY中国亚组，接收LM25 BID(n=80)或LM50 BID(n=76)治疗26周HbA1c