药品上市后再评价与监测管理

1、第七章 药品上市后再评价与监测管理Chapter 7 Post-marketing Reassessment and Testing Management of Drug第1页第一节 药品上市后再评述第二节 药品警戒与药品不良反应监测管理第三节 药品召回管理主要内容：第2页第一节 药品上市后再评价 药品管理法33条明确指出：国务院药品监督管理部门组织药学、医学和其它技术人员，对新药进行审评，对已经同意生产药品进行再评价。第3页一、药品上市后再评价（一）药品上市后再评价概念 药品上市后再评价：是指依据医药学最新学术水平，从药理学、药学、临床医学、药品流行病学、药品经济学及药品政策等主要方面，对已

2、同意上市药品在社会人群中疗效、不良反应、用药方案、稳定性及费用等是否符合药品安全性、有效性、经济性、合理性标准作出科学评定和判断。第4页（二）药品上市后再评价必要性1、药品研发者在药品上市前搜集到可能存在药品不良反应信息是不完整。原因有：动物试验结果不足以用于预测公众用药安全性；临床试验对象人数有限，且用药条件控制严格；试验目标单纯；药品不良反应存在“时滞现象”等。第5页 2、在实际临床用药过程中不合理用药现象严重性也决定必须进行上市后再评价工作。 所以，对药品上市前潜在、没有被人们发觉不良反应、特殊人群用药评价和药品远期疗效评价，都必须经过药品上市后再评价来完成。第6页（三）药品上市后再评价

3、意义1、为药品监督管理部门政策提供依据，提升我国药品监督管理水平；2、为新药研究开发提供选题依据；3、加大药品上市后管理力度，有利于加紧新药审批；4、为最正确药品疗法提供咨询，指导和促进临床合理用药；5、为加强药品市场管理提供依据。第7页二、药品上市后再评价组织机构1、国务院药品监督管理部门负责药品上市后再评价工作；2、CFDA药品评价中心主要负责药品试产期及上市后再评价和药品淘汰筛选技术业务组织工作、药品不良反应检测技术业务组织工作等。第8页3、省级FDA帮助监督管理本行政区内药品上市后再评价工作；4、药品生产、经营企业是药品上市后再评价主体；5、医疗机构是药品上市后再评价详细操作实施单位。

4、第9页三、药品上市后再评价内容、实施与处理方式（一）药品上市后再评价内容 1、药品安全性评价 2、药品有效性评价 3、药品经济学评价第10页1、药品安全性评价 药品安全性评价 ，是一个从试验室到临床，又从临床到试验室屡次往复过程。评价内容：在公众中考查经长时间应用药品发生不良反应，以及停药后发生不良反应；同时研究影响药品安全性原因。第11页2、药品有效性评价 药品上市后有效性评价可充分补充上市前研究不足，对全方面认识药品性质，掌握应用规律含有主要意义。评价内容：现有临床适应症疗效再评价；新适应症疗效再评价；第12页3、药品经济学评价 药品经济性评价将药品成本研究与临床疗效研究联结起来，既研究其

5、经济性，又利用多学科方法评定药品治疗价值。评价目标：合理选择和利用药品；高效、安全、经济、节约提供医疗保健服务；使患者得到最正确治疗效果和最小经济负担，从而最大程度合理利用现有药品资源。第13页（二）药品上市后再评价实施与处理方式1、药品上市后再评价实施方式 依据我国当前药品政策和市场情况以及企业、医务人员对再评价工作认识水平，药品上市后再评价可采取定时系统性评价和不定时专题评价相结合模式。 第14页定时系统性评价：是依据市场现有药品使用情况调查，按药品评价指导标准有计划、按系统组织评价。不定时专题评价：是依据国家基本药品和非处方药遴选提出需要以及不良反应事件因果分析等需要进行评价。第15页2

6、、药品上市后再评价处理方式（1）我国药品上市后再评价处理方式药品管理法42条要求： CFDA对已经同意生产或者进口药品，应该组织调查；对疗效不确、不良反应大或者其它原因危害人体健康药品，应该撤消同意文号或者进口药品注册证书。第16页药品管理法实施条例41条指出： SFDA对已同意生产、销售药品进行再评价，依据药品再评价结果，能够采取责令修改药品说明书，暂停生产、销售和使用方法；对不良反应大或者其它原因危害人体健康药品，应该撤消该药品同意证实文件。药品注册管理方法144条第5款指出： 经SFDA再评价属于淘汰品种不予再注册。第17页我国药品上市后处理方式：1、方式：药监部门对新药进行审评，对已同

7、意生产、销售药品进行再评价。2、处理结果：普通情况下，责令修改药品说明书，限制其使用范围，暂停生产、销售和使用，将非处方药转换为处方药等；对疗效不确、不良反应大应撤消药品同意证实文件等办法。第18页（1）国外药品上市后再评价处理方式美国处理方式有：发出临床治疗警告；修改药品说明书；对存在较严重安全隐患，但临床急需或没有更加好替换治疗药品，采取限制使用办法；公布临床用药指南；药品被召回，暂停药品生产或销售；药品被撤消上市权。第19页日本处理方式有： 如遇以下任何一个情况均将撤消其生产、销售和使用资格：有效性未得到证实；与有效性相比，有害作用更显著；无使用价值；性状、质量显著不合格。第20页第二节

8、 药品警戒与药品不良反应监测管理Section 2 Drug vigilance and management of adverse drug reaction monitorin第21页国内外重大药品不良反应事件回顾1、沙利度胺事件第22页2、苯甲醇致儿童臀肌挛缩症第23页3、药品性耳聋第24页治病？致病？第25页（一）药品警戒概述1、药品警戒定义与范围药品警戒发觉、评价、认识和预防药品不良反应或其它任何药品相关问题科学研究和活动。药品警戒范围药品不良反应监测；药品误用或用药差错；药品滥用；假药和劣药；药品和器械（材）使用方法错误；过期药品；用药剂量不妥（过量或不足）；无足够依据扩展适应症；

9、不良药品相互作用或药-食相互作用；与药品相关死亡率等第26页（二）药品不良反应概述WHO对ADR定义: 是指一个有害和非预期反应，这种反应是在人类预防、诊疗或治疗疾病，或为了改变生理功效而正常使用药品剂量时发生。我国对ADR定义：是指合格药品在正惯使用方法用量下出现与用药目标无关或意外有害反应。1、药品不良反应（ADR）定义 第27页案例：清开灵注射剂严重不良反应 清开灵注射剂是中药复方制剂；含有清热解毒、化痰通络、醒神开窍功效；临床用于急性肝炎，上呼吸道感染，肺炎，脑血栓形成，脑出血上述证候者治疗。 全身性损害过敏性休克、过敏样反应、寒战、高热等心血管系统损害低血压、心脏停搏、突发性早搏、心

10、力衰竭等。呼吸系统损害呼吸困难、紫绀、喉水肿、支气管痉挛等。神经系统损害抽搐、惊厥、昏迷、四肢麻痹痉挛、嗜睡、意识障碍等。ADR第28页WHO对ADE定义:药品治疗过程中出现不良临床事件，但该事件未必与药品有因果关系。我国对ADE定义：患者或临床试验受试者接收一个药品后出现不良医学事件，但并不一定与治疗有因果关系。2、药品不良事件（ADE）定义 第29页案例：“欣弗”药品不良事件 “欣弗”，这个和“幸福”几乎同音词，属抗生素药品，适合用于敏感细菌引发感染性疾病。 该药临床上主要用于敏感革兰阳性菌、厌氧菌引发各种感染。但在一段时间里不少患者在用后发生严重不良事件。 经查，该企业6、7月生产克林霉

11、素磷酸酯葡萄糖注射液未按同意工艺参数灭菌，降低灭菌温度，缩短灭菌时间，增加灭菌柜装载量，影响了灭菌效果。经中国药品生物制品检定所对相关样品进行检验，结果表明，无菌检验和热原检验不符合要求。 第30页严重ADR： 因使用药品引发以下损害情形之一： 死亡、致癌或畸或出生缺点、对生命有危险并能致永久或显著伤残、器官永久损伤、住院或住院时间延长。 新ADR: 是指药品说明书中未载明ADR。 药品群体不良反应: 相对集中时间、区域内，用同一企业同一药品过程中出现相同多人ADR。3、相关ADR相关概念第31页 A型ADR:因为药品本身药理作用增强所致，常与剂量或合并用药相关特点：能预测，发生率较高而死亡率

12、较低；副作用与毒性反应均属这类。 B型ADR:是与药品正常药理作用完全无关异常反应。特点：难预测，发生率低而死亡率高；变态反应属这类。4、药品不良反应分类 C型ADR:又称迟现型不良反应。发生率高，非特异性，机制复杂，潜伏期较长。特点：致畸、致癌、致突变作用.第32页（三）药品警戒与药品不良反应监测关系药品不良反应监测药品警戒监测对象药品不良反应。除了药品不良反应，还包含与药品相关其它安全问题。目标搜集未知药品不良反应信号，尽早发觉未能在新药临床试验中发觉药品不良反应。监测与降低、防止可能发生任何药源性损害。监测期限普通在上市后进行。贯通于药品上市前研究、上市后安全性监测及再评价、最终撤市和淘

13、汰整个药品生命周期。研究方法采取自发汇报、集中监测、处方事件监测、数据库链接等。除了采取自发汇报、集中监测、处方事件监测、数据库链接，还有观察性研究、定向临床调查和描述性研究等。第33页近年发生药品不良反应/事件1、，“梅花K”黄柏胶囊事件；2、年，亮菌甲素注射液事件；3、年，安徽华源“欣弗”事件；4、年，人用狂犬病疫苗”案件；5、20，甲氨蝶呤事件；6、20，完达山“刺五加”事件；7、20，青海双黄连事件；8、20，辽宁依生制药疫苗不合格；9、20，山东非法经营疫苗案；10、20，长春长生问题疫苗事件。第34页二、药品不良反应监测与管理制度 1.机构和职责 行政机构：国家食品药品监督管理部门

14、；省级药品监管部门；设区市级、县级药品监督管理部门；县级以上卫生行政部门。 专业机构：ADR监测中心承接2.汇报制度 国家实施ADR逐层、定时汇报，必要时越级汇报。 （一）我国药品不良反应汇报与监测第35页SFDA卫生部国家ADR监测中心新、严重3日内汇报群体不良反应马上汇报省级ADR中心新、严重不良反应15日内汇报、死亡病例及时汇报群体不良反应马上汇报至省药监局、省卫生厅及ADR监测中心药品生产企业药品经营企业医疗卫生机构每季度每季度每六个月（二）药品不良反应汇报程序第36页 （三）ADR汇报要求1.药品生产、经营企业，医疗机构：发觉可能与用药相关ADR，应详细统计、调查、分析、评价、处理、

15、汇报。2. 监测期内药品：汇报全部ADR，每年汇总汇报；监测期满后汇报新和严重ADR，每5年汇总汇报1次。3.进口药品：首次获准进口5年内全部ADR,满5年则汇报新和严重ADR。在境外因不良反应暂停销售、使用和撤市，应在1日内汇报国家ADR监测机构。第37页生产、经营企业和医疗机构对药品ADR应进行分析、评价，采取办法降低和预防重复发生对确认有严重ADR药品，及时公布警示信息，修改包装、标签、说明书，暂停生产、销售、使用SFDA依据分析评价结果，采取办法：责令修改药品说明书；暂停生产、销售和使用；对不良反应大或其它原因危害人体健康药品：撤消药品同意证实文件，并予公布ADR监测中心对收到ADR和

16、ADE核实、分析，提出关联性评价意见，提取需要关注安全性信息，上报国家中心（四）药品不良反应汇报评价与控制第38页第三节 药品召回管理Section 3 Drug recall management第39页第三节 药品召回管理 .12.10，CFDA颁布并实施药品召回管理方法，确立了我国药品召回制度（缺点药品管理模式），这一制度填补了我国缺点药品管理制度空白，标志着我国对缺点药品管理步入了规范化轨道。第40页一、药品召回（一）概念 1、药品召回：指药品生产企业，包含进口药品境外制药厂商，按照要求程序收回已上市销售存在安全隐患药品。 2、安全隐患：指因为研发、生产等原因可能使药品含有危及公众身体

17、健康和生命安全不合理危险。 假劣药不适用召回程序。第41页 （二）药品召回分类1、责令召回：是指药品监督管理部门经过调查评定，认为存在安全隐患，药品生产企业应该召回药品而未主动召回，应该责令药品生产企业召回药品。2、主动召回：指在没有法律强制性要求情况下，由召回企业出于自愿发起并实施召回。第42页（三）药品召回等级三级 一级召回：针对使用该药品可能引发严重健康危害。 二级召回：针对使用该药品可能引发暂时或者可逆健康危害。 三级召回：针对使用该药品普通不会引发健康危害，但因为其它原因需要收回。第43页（四）药品召回实施1、药品生产企业是药品召回主体，应建立和完善药品召回制度，建立健全药品质量确保

18、体系和药品不良反应监测系统，并按要求及时汇报。第44页 2、药品召回管理方法要求，药品生产企业在作出药品召回决定后，应该制订召回计划并组织实施，一级召回在24h内，二级召回在48h内，三级召回在72h内通知到相关药品经营企业、使用单位，停顿销售和使用该药品，同时向所在地省级FDA汇报。第45页3、药品生产企业在开启药品召回后，一级召回在1日内，二级召回在3日内，三级召回在7日将调查评定汇报和召回计划提交给所在地省级FDA立案。第46页二、药品品种淘汰1、药品品种淘汰概念 药品品种淘汰：指对毒副作用大、使用不方便、疗效不确切或疗效差品种淘汰，是药品再评价一个结果。 药品品种淘汰包含两种情况：一是某一制剂品种淘汰；二是某一生产企业某一制剂品种淘汰。第47页2、药品品种淘汰方式： 一是强制淘汰，即经过修订药品标准对药品品种进行整理、复查，重新进行审核，符合要求给予注册登记，不符合要求给予淘汰； 二是自然淘汰,即医师或公众认为某药品有不安全原因，或认为疗效不佳，或有更加好药品能够代替，造成这些药品不能适应药品市场需要而逐步退出药品市场方式； 三是某一企业生产某一制剂品种淘汰。第48页3、药品淘汰品种处理方法给予淘汰品种一律停顿生产；撤消被淘汰品种药品标准手续；对现存被撤消同意文号药品