特殊类型的类风湿关节炎诊治进展

1、特殊类型类风湿关节炎诊治进展广州医学院第二从属医院陶怡第1页特殊类型类风湿关节炎种类一、未分化型关节炎 二、RS3PE三、重复型风湿症 四、Felty综合征五、大颗粒淋巴细胞综合征 六、健壮型类风湿关节炎七、类风湿狼疮八、成人斯蒂尔病第2页未分化型关节炎（undifferentiated arthritis,UA）临床上常见，其确切含义未得到广泛认同，对于表现为连续性关节炎患者，且不符合任何一个已知关节炎或弥漫性风湿病诊疗标准，可称之为未分化型关节炎。近年关于UA转归报道越来越多:13%-54%转归为RA，20%60%到达自然缓解。第3页临床特点发病年纪与RA相同，女性多发。累及关节较少，关节

2、肿胀数普通小于3个，伴有晨僵，非对称性。以单关节炎为常见首发症状。第4页辅助检验 可有ESR、CRP轻度升高，部分患者能够检测到RF及CCP抗体阳性。少部分患者可能携带HLA-DR4或HLA-B27基因。放射学检验：较RA表现为轻，X线多表现为软组织肿胀，部分行MR检验患者可见骨髓水肿、关节间隙变窄和骨侵蚀。第5页韩国一份研究显示：对于既往诊疗为UA102名患者，使用 ACR/EULAR类风关分类标准后，有33名（32.4%）被新诊疗为RA。在这些新诊疗患者里，全部患者为血清学反应阳性。提醒血清学阳性和小指关节受累是RA和其它关节炎一个显著区分。说明新诊疗标准更有利于发觉早期RA患者。 Sca

3、nd J Rheumatol. May;41(3):192-5. Epub Mar 9第6页治疗鉴于UA有较高自然缓解率和DMARDS不良反应，当前对于UA患者是否早期使用DMARDS存在争议。普通认为，当患者有转归为RA倾向时提议使用。*提醒有可能转归为RA危险原因：小指关节受累为主，RF、CCP阳性，携带HLA-DR4基因，MRI提醒骨侵蚀和滑膜炎。 Autoimmun Rev. Jun;11(8):589-92. Epub Oct 20第7页特殊类型类风湿关节炎种类一、未分化型关节炎 二、RS3PE三、重复型风湿症 四、Felty综合征五、大颗粒淋巴细胞综合征 六、健壮型类风湿关节炎七、

4、类风湿狼疮八、成人斯蒂尔病第8页RS3PE（Remitting seronegative symmetrical synovitis with pitting edema，缓解型血清阴性对称性滑膜炎伴凹陷性水肿综合征）McCarty等1985年描述,特殊类型老年RA。RS3PE分原发性和继发性：原发：无显著病因,症状轻,疗效好,不复发,预后佳。继发: 明确病因(风湿病,血液系统疾病, 肿瘤等), 较重,疗效差，预后不良。近年有研究发觉，伴有肿瘤RS3PE血清中基质金属蛋白质酶3（MMP-3）比不伴肿瘤RS3PE显著升高。* Mod Rheumatol. Nov 17第9页临床特征老年男(55岁

5、,平均69岁),5-11月发病多,高峰10月,主要见于农村人,与HLA-B7、A2高度相关。特征性表现：突发手背凹陷性水肿、腕关节滑囊炎和手指屈肌腱鞘炎。基本病理:滑膜炎(屈或伸肌腱鞘滑膜炎)第10页试验室检验轻度贫血(正细胞正色素),血沉高和低蛋白血症等非特异性炎症表现。RF和ANA大多数阴性。放射学检验：多数无侵蚀性改变，部分合并OA改变。第11页诊疗标准没有公认，McCary等多数学者共识：1、骤然起病2、发病年纪50岁3、对称性多关节炎伴指端可凹陷性水肿4、多于6-18个月内缓解，无关节损害5、RF、ANA阴性6、糖皮质激素治疗效果良好7、病情缓解后不再复发第12页RS3PE,老年发病

6、RA与年轻发病RA对比 RS3PE LORA YORA发病年纪 (yr) 60 60 F FM FM突发 (%) 100 27 14小关节受累 (%) 存在 24 46肩受累 (%) 普遍 23 5经典手畸形 (%) 无 29 62皮下结节 (%) 无 9 13全身表现 多见 多见 少见PMR样症状 (%) 多见 7 0凹陷性水肿(%) 100 少见 无 贫血 常见 常见 少见RF (%) 阴性 29 65放射线糜烂 无 有 有 DRB1 无 有 有对激素反应 极好 好 中等预后 极好 好 中等Semin Arthritis Rheum, 40:89-94第13页RS3PE综合征与风湿性多肌痛

7、判别发病年纪血沉高激素疗效合并肿瘤率 性别 男多(79%) 女多(59%)吸烟史 39% 15% 手关节受累 多 少滑膜炎 较重 较轻凹陷性水肿 有 无髋 痛(大关节) 39% 74%Kimura M. J Rheumatol,39(1):148-53. 风湿性多肌痛RS3PE综合征相同第14页治疗对症处理:有些人用秋水仙碱,部分24h内好转,多数2周内好转小剂量激素、NSAID和慢作用药有效激素(10mg/d)很好,NSAID略差抗疟药及小剂量激素适用选副作用小慢作用药如MTX或SSZ,不长久用第15页预后良好：多数一旦缓解,停药仍可连续缓解,不留功效损害少数出现其它问题可有手或腕轻微屈曲挛

8、缩(不影响功效)极少数愈后1.5-关节炎复发,经NSAID及小量激素控制良好 约7发展为T细胞淋巴瘤,不到5发展为MDS(对激素疗效差), 有些可发展为SPA或经典RA或SS等第16页特殊类型类风湿关节炎种类一、未分化型关节炎 二、RS3PE三、重复型风湿症 四、Felty综合征五、大颗粒淋巴细胞综合征 六、健壮型类风湿关节炎七、类风湿狼疮八、成人斯蒂尔病第17页重复型风湿症（palindromic rheumatism） 别名：回纹型风湿病、回纹型风湿症 复发性风湿综合征1941年, Hench等首次描述34例：复发急性关节炎、关节周围炎或关节旁炎,连续几小时、甚至几天；发作后不遗留功效障碍

9、。第18页发病机制不清楚。推测可能与免疫复合物沉积相关。韩国:易感基因 DRB1 *0803 Ann Rheum Dis. November; 65(11): 15391540第19页临床特征30-60岁多见关节红肿热痛，晨僵少见，间歇性发作，起病突然，疼痛程度不一，能够突然缓解。受累最常见关节：掌指关节、近端指间关节(91%),腕(78%),肩(65%)和膝(64%)。1/3伴相关节周围组织受累。第20页辅助检验ANA通常为阴性，可有一过性ESR、CPR升高。部分患者出现RF和（或）CCP阳性时，转归为RA几率增大。* X线：发作期软组织肿胀。 J Rheumatol ;33:1240124

10、2第21页复发性风湿症诊疗标准(Pierre-Andre Guerne )6个月短时突发复发性关节炎(常单关节)或关节附近软组织炎病史医生最少亲自观察到1次发作不一样发作过程最少有3个部位累及X线片无关节面侵蚀排除其它类型关节炎包含晶体性关节炎、反应性关节炎及嗜酸性滑膜炎等Am J Med, 1992, 93 :451-460 第22页治疗发作时可服NSAID和小量激素, 但极少能长久缓解用小剂量秋水仙碱疗效很好关节炎连续较久者用二线药HCQ(15%80%有效)或金制剂(2/3有效)很好 SSZ对半数有效LEF和MTX联合有效青霉胺有效性有争论第23页预后发作后临床缓解（15%）重复发作，但无

11、连续性关节受累（48%）进展为慢性关节炎（33%，多数演变为RA）第24页301医院：63例重复型风湿症患者1.5-3年随诊结果主要表现为复发性急性关节炎和(或)关节周围软组织炎症，全身大多数关节可累及。46有发作诱因（受凉72；劳累21；饮酒21）67患者发作频率逐年增加。非甾体类抗炎药和改变病情抗风湿药对本症有不一样程度疗效。青霉胺和磷酸氯喹对本症有效。5患者症状完全消失，90长久重复发作,还有5进展为RA。 中华风湿病学杂志 年11卷07期 第25页特殊类型类风湿关节炎种类一、未分化型关节炎 二、RS3PE三、重复型风湿症 四、Felty综合征五、大颗粒淋巴细胞综合征 六、健壮型类风湿关

12、节炎七、类风湿狼疮八、成人斯蒂尔病第26页Felty综合征（felty syndrome）1924年Felty最先描述5例类风湿关节炎伴脾大及白细胞降低者（三联征）,称之为Felty综合征。在RA患者中发病率约1-3%。往往发生在RA病程较长重症患者(严重关节破坏和关节外表现),有些人称“super RA”。第27页发病机制未明。与DR4高度相关,78% DR4*0401抗原(+)脾功效亢进、G-CSF本身抗体、细胞免疫、体液免疫等原因单独或联合作用引发骨髓抑制。第28页临床特征多伴因组织炎细胞浸润和血管炎而造成症状和体征严重关节破坏但仅有轻度或无滑膜炎。严重关节外表现:脾大(并非诊疗所必须,

13、因普通RA无粒细胞降低者亦可),肝大(结节性增生),贫血,血小板降低, 难以解释粒细胞降低,重复感染。第29页Felty综合征关节外表现发生率 RA结节 76% 体重减轻 68% 继发SS 56%淋巴结肿大 34%胸膜炎 19%下肢溃疡 12 25%皮肤色素从容 17%神经病变 17%巩膜炎 8%第30页试验室检验中性粒细胞降低（最常见最主要特征）定义:绝对值2.0 109/L(当90%）都共同携带基因HLA-DR4，故有学者认为它们可能是同一个疾病*。 Curr Opin Hematol. Jul;18(4):254-9. Review第37页大颗粒淋巴细胞占外周血单核细胞5-10%直径12

14、-20m,淡蓝色胞浆,偏心核仁,胞浆中含嗜天青颗粒组化染色：磷酸酶(+),髓过氧化物酶(-),提醒为淋巴起源第38页LGL综合征和Felty综合征特点比较 特 点LGL综合征Felty综合征 大颗粒淋巴细胞+ 粒细胞降低时间(年)0-310-15 关节破坏少见常见 关节外表现少见常见 脾肿大常见常见 重复感染常见常见 演变为白血病3%-14%少见 自发性缓解0%-14%0%-22% 白细胞总数正常或升高减低 淋巴细胞增多可见无 CD4/CD8细胞比值下降正常 CD3、CD16、CD57细胞可见无 TCR基因异常可见少见 类风湿因子阳性+ 抗核抗体阳性+ 中性粒细胞相关免疫球蛋白+ 骨髓LGL浸

15、润正常或反应性改变 脾切除效果无效或恶化有效第39页治疗无特殊脾脏切除无效有Felty综合征合并LGL者用GCF治疗后粒细胞数反而降低第40页特殊类型类风湿关节炎种类一、未分化型关节炎 二、RS3PE三、重复型风湿症 四、Felty综合征五、大颗粒淋巴细胞综合征 六、健壮型类风湿关节炎七、类风湿狼疮八、成人斯蒂尔病第41页健壮型类风湿关节炎（robust type theumatoid arthritis，RRA）RA中极少见一个类型。迄今为止，对其认识来自于早期少数个案报道。最早在1974年由荷兰学者de Haas等提出。健壮：患者体质健壮，能够从事日常体力劳动。多见于从事体力劳动精力充沛男

16、性。关节受累无痛或痛轻(体力工作和/或对痛敏感性较差),极少关节畸形大部分有肩胛带受累皮下类风湿结节较常见第42页类风湿狼疮(Rhupus)约1%狼疮患者可合并RAPanush等1988年首次报道侵蚀性多关节炎(经典RA)+SLE面部红斑、口溃疡、脱发、肾损害及浆膜炎等血清:ANA、SSA、Sm、ds-DNA、RF及低补体血症DR4及DR3阳性率显著增高符合RA和SLE双重诊疗条件(Arch Intern Med, 1988,148(7):1633-6)第43页特殊类型类风湿关节炎种类一、未分化型关节炎 二、RS3PE三、重复型风湿症 四、Felty综合征五、大颗粒淋巴细胞综合征 六、健壮型类

17、风湿关节炎七、类风湿狼疮八、成人斯蒂尔病第44页成人斯蒂尔病（adult onset stillsdisease,AOSD）概述1897年英国医生Georger Still报道22例儿童RA为全身型。1924年后，以全身型起病幼年RA被称为stills病。当初并用名称：成人变应性亚败血症、超敏性亚败血症、will-fanconi综合征或wissler综合征。直到1987年国际上统一命名为成人斯蒂尔病。第45页概述病因、病机：尚不清楚，普通认为与感染、遗传、免疫异常相关。发病率：2-10/百万，女性多于男性，高发年纪：1635岁（70=39 97%咽痛 92%经典皮疹 88%肌痛 84%淋巴结大

18、 63%脾大 52%肝大 42%心包炎 30%第47页经典皮疹第48页皮肤活检血管周围单核细胞浸润在连续出现斑丘疹中可见坏死角质细胞和中性粒细胞浸润Lee J.Y. et al., 第49页试验室检验特点 血沉增快 99% 白细胞 =10*109/L 92% =15*109/L 81% 中性粒=80% 88%肝酶升高 73%白蛋白=400*109/L 62%ANA(-) 92%RF(-) 93%第50页血清铁蛋白显著升高( 1000 ng/ml),CRP显著升高。糖基化铁蛋白 20%（正常值 50 - 80%）更为特异IL-18在很快未来可用于AOSD诊疗和监测第51页血红素氧合酶（HO）对AOSD有诊疗意义是HO一个可诱导类型（分子量3）热休克蛋白表示于巨噬细胞和内皮细胞有研究证实活动期AOSD患者HO值显著高于其它疾病（肝病、风湿性疾病等）血清HO-1可能能够作为诊疗标识或疾病活动及严重性指标 arthritis res ther,7第52页诊疗标准一必备条件： 发烧39 关节痛或关节炎 类风湿因子1：80 抗核抗体80 糖基化铁蛋白10109/L符合