看指南学心衰

1、 学习指南 浅谈治疗 中国心衰治疗指南学习笔记 徐州中心医院 张毅刚第1页心衰概述定义：心力衰竭（简称心衰）是因为任何心脏结构或功效异常造成心室充盈或射血能力受损一组临床综合征。临床表现：主要为呼吸困难和乏力（活动耐量受限），以及液体潴留（肺淤血和外周水肿）。心衰为各种心脏疾病严重和终末阶段，发病率高，是当今主要心血管病之一第2页心衰概述流行病学调查：据我国部分地域42家医院，对10714例心衰住院病例回顾性调查发觉，其病因以冠心病居首，其次为高血压，而风湿性心瓣膜病比列则下降；各年纪段心衰病死率均高于同期其它心血管病，其主要死亡原因依次为左心功效衰竭（59%）、心律失常（13%）和猝死（13

2、%）。第3页20世纪70年代以前解剖学阶段认为心衰是心肌收缩力减弱结果治疗关键为洋地黄强心药及利尿剂20世纪70年代到90年代血液动力学阶段显示心衰时心脏前后负荷压力、容量及阻力改变治疗关键增加为血管扩张剂及非洋地黄类正性肌力药品20世纪90年代至今神经体液阶段认识到心衰时交感神经和RAAS系统作用心衰本质是心肌重构，因为神经内分泌长久过分激活治疗关键以ACEI、受体阻滞剂等神经内分泌拮抗剂为主慢性收缩性心力衰竭治疗新视野. 薛松维. 大会论文集: 154-156.对心力衰竭认识，人类最少经历了三个阶段慢性心衰观念演变第4页心衰药品治疗进展N Engl J Med ; 348:-18 现有常规

3、治疗以抑制神经内分泌过分激活为主,是慢性心衰治疗基石洋地黄起始用于CHF治疗受体阻滞剂(ACEI) 被证实可用于CHF治疗口服利尿剂开始用于CHFARB醛固酮拮抗剂可用于CHF平台期20世纪50年代20世纪70年代 20世纪90年代二十一世纪初2前第5页近30年心衰死亡率降低50-80%受体阻滞剂醛固酮受体拮抗剂ACEIARB依据SOLVD-Treatment, CHARM-Alternative,COPERNICUS, MERIT-HF, CIBIS II, RALES和EMPHASIS-HF结果10%20%30%40%0%死亡率降低 %第6页缓解症状药品第7页利尿剂在利尿剂开始治疗后数天内

4、就可降低颈静脉压，减轻肺淤血、腹水、外周水肿和体质量，并改进心功效和运动耐量。心衰干预试验均同时应用利尿剂作为基础治疗。试图用血管担心素转换酶抑制剂(ACEI)替换利尿剂试验均造成肺和外周淤血。利尿剂是唯一能充分控制和有效消除液体潴留药品，是心衰标准治疗中必不可少组成部分，但单用利尿剂治疗并不能维持长久临床稳定。第8页利尿剂如利尿剂用量不足造成液体潴留，会降低对ACEI反应，增加使用受体阻滞剂风险。其次，不恰当大剂量使用利尿剂则会导致血容量不足，增加发生低血压、肾功能不全和电解质紊乱风险。上述均充分说明，恰当使用利尿剂是各种有效治疗心衰措施基础。适应证:有液体潴留证据全部心衰患者均应给予利尿剂

5、(I类，C级)第9页利尿剂第10页利尿剂制剂选择:惯用利尿剂有襻利尿剂和噻嗪类利尿剂。新型利尿剂托伐普坦是血管加压素V2受体拮抗剂，含有仅排水不利钠作用，伴顽固性水肿或低钠血症者疗效更显著。第11页新型利尿剂托伐普坦:推荐用于充血性心衰、常规利尿剂治疗效果不佳、有低钠血症或有肾功效损害倾向患者，可显著改进充血相关症状，且无显著短期和长久不良反应。EVEREST结果显示，该药可快速有效降低体质量，并在整个研究期维持肾功效正常，对长久病死率和心衰相关患病率无不良影响。对心衰伴低钠患者能降低心血管病所致病死率(IIb类，B级)。提议剂量为7.5-15.0mg/d开始，疗效欠佳者逐步加量至30mg/d

6、。第12页急性失代偿中不可或缺中度和重度心衰长久治疗中不可或缺对症疗法无已证实预后获益证据利尿剂第13页血管扩张药品主要作用机制:可降低左、右心室充盈压和全身血管阻力，也降低收缩压，从而减轻心脏负荷，但没有证据表明血管扩张剂可改善预后。药品种类和用法:主要有硝酸酯类、硝普钠及萘西利肽(重组人BNP)等，不推荐应用CCB。第14页血管扩张药品此类药可用于急性心衰早期阶段。收缩压水平是评定此类药是否适宜重要指标。收缩压110mmHg患者通常可安全使用;收缩压在90-110 mmHg，应慎重使用;收缩压90 mmHg，禁忌使用，因可能增加急性心衰患者病死率。另外，HF-PEF患者因对容量更加敏感，使

7、用血管扩张剂应小心。第15页血管扩张药品 硝酸酯类药品(IIa类，B级):在不降低每搏输出量和不增加心肌耗氧下能减轻肺淤血，尤其适合用于急性冠状动脉综合征伴心衰患者。 硝普钠(IIb类，B级):适合用于严重心衰、原有后负荷增加以及伴肺淤血或肺水肿患者。第16页新药:血管扩张药品重组人脑利钠肽(IIa类，B级):其主要药理作用是扩张静脉和动脉(包含冠状动脉)，从而降低前、后负荷，故将其归类为血管扩张剂。实际上该药并非单纯血管扩张剂，而是一个兼具多重作用药品，有一定促进钠排泄和利尿作用。还可抑制RAAS和交感神经系统。VMAC ,PROACTION以及国内一项II期临床研究表明，该药应用能够带降临

8、床和血液动力学改进，推荐用于急性失代偿性心衰108-109。ASCEND-HF研究表明110，该药在急性心衰患者中应用安全，但不改进预后。第17页正性肌力药品（强心药）应用指征和作用机制:适合用于低心排血量综合征，如伴症状性低血压(85 mmHg)或CO降低伴循环淤血患者，可缓解组织低灌注所致症状，确保主要脏器血液供给。第18页正性肌力药品（强心药）药品种类和使用方法:多巴胺(IIa类，C级):小剂量( 5gkg-1min-1)应用有正性肌力作用和血管收缩作用。第19页正性肌力药品（强心药）洋地黄类药品（地高辛）：经过抑制衰竭心肌细胞膜Na+/K+-ATP酶，使细胞内Na+水平升高，促进Na+

9、 -Ca2+交换，提高细胞内Ca2+水平，发挥正性肌力作用。目前认为其有益作用可能是经过降低神经内分泌系统活性，发挥治疗心衰作用。对死亡率影响为中性。适应证:适用于慢性HF-REF已应用利尿剂、ACEI(或ARB ) ,受体阻滞剂和醛固酮受体拮抗剂，LVEF45 %，仍持续有症状患者，伴有快速心室率房颤患者尤为适合(II a类，B级)。已应用地高辛者不宜轻易停用。心功能NYHA I级患者不宜应用地高辛。第20页DIG试验：地高辛是唯一不增加心衰死亡率正性变力性药Adams KF Jr, et al. J Am Coll Cardiol.1997; 30(1):42-8.第21页正性肌力药品（强

10、心药）多巴酚丁胺(IIa类，C级)短期应用可增加心输出量，改进外周灌注，缓解症状。对于重症心衰患者，连续静脉应用会增加死亡风险。使用方法:2-20 gkg-1min-1静脉滴注。常见不良反应有心律失常、心动过速，偶然可因加重心肌缺血而出现胸痛。正在应用受体阻滞剂患者不推荐应用多巴酚丁胺和多巴胺。第22页正性肌力药品（强心药）磷酸二醋酶抑制剂(IIb类，C级):米力农：首剂25-75g/kg静脉注射( 10 min)，继以0. 375-0. 750g kg-1min-1静脉滴注。常见不良反应有低血压和心律失常。OPTIME-CHF研究表明米力农可能增加不良反应事件和病死率。第23页PROMISE

11、研究：磷酸二酯酶抑制剂米力农口服制剂显著增加心衰患者死亡率1991年发表于NEJMPROMISE研究评定了米力农对慢性心衰患者长久预后影响，1088例NYHA心功效IIIIV级慢性心衰患者随机接收了米力农或抚慰剂治疗，随访6个月。结果显示，米力农组患者血流动力学参数改进，但死亡率较抚慰剂组增高28%。PackerM, et al. N Engl J Med.1991;325(21):1468-75.第24页新型正性肌力药品（强心药）左西孟旦 (IIa类，B级):一个钙增敏剂，经过结合于心肌细胞上TnC促进心肌收缩，还经过介导ATP敏感钾通道而发挥血管舒张作用和轻度抑制磷酸二酯酶效应。其正性肌力

12、作用独立于肾上腺素能刺激，可用于正接收受体阻滞剂治疗患者。该药在缓解临床症状、改进预后等方面不劣于多巴酚丁胺，且使患者BNP水平显著下降。冠心病患者应用不增加病死率。注意血压。第25页正性肌力药品（强心药）注意事项:心衰患者应用这类药需全方面权衡:是否用药不能仅依赖1、2次血压测量值，必须综合评价临床情况，如是否伴组织低灌注表现;血压降低伴低心输出量或低灌注时应尽早使用，而当器官灌注恢复和(或)循环淤血减轻时则应尽快停用;药品剂量和静脉滴注速度应依据患者临床反应作调整，强调个体化治疗;这类药可即刻改进急性心衰患者血液动力学和临床状态，但也可能促进和诱发一些不良病理生理反应，甚至造成心肌损伤和靶

13、器官损害，必须警觉;用药期间应连续心电、血压监测，因正性肌力药品可能造成心律失常、心肌缺血等情况;血压正常又无器官和组织灌注不足急性心衰患者不宜使用。第26页改进预后药品黄金三角、基石用药第27页Ach:乙酰胆碱; CN:中枢神经系统; E:肾上腺素; NE:去甲肾上腺素Floras JC. J Am CollCardiol. ;54(5):375-85.交感神经激活与心衰发生发展关系亲密第28页心功效障碍造成RAAS激活RAAS抑制是治疗心衰一个有效策略连续过分激活对已变弱心脏造成了深入压力，形成一个恶性循环Zaman MA, et al. Nat Rev Drug Discov. ;1:6

14、2136Schrier RW. Abraham WT. N Engl J Med. 1999;341:57785Brewster UC, et al.Am J Med Sci. ;326:1524Schmeider RE. Am J Hypertens. ;18(5 Pt 1):72030McMurray JJ, et al.EurHeart J. ;33(14):1787-1847.ACE:血管担心素转化酶; ACEI:血管担心素转化酶抑制剂; ARB:血管担心素受体拮抗剂; Ang:血管担心素; MRA:醛固酮受体拮抗剂; RAAS:肾素-血管担心素-醛固酮受体系统RAAS连续过分激活对心

15、衰产生不利影响第29页RAS和交感神经系统过分兴奋神经内分泌和细胞因子激活长久、慢性激活 所以，阻断神经内分泌（主要为RAAS和交感）过分激活是防治心衰关键促进重构，加重心肌损伤和心功效恶化恶性循环短期增加循环及主要器官血液灌注，对心功效起一定代偿作用RAAS和交感激活在心衰发展中起主要作用初始心肌损伤心功效失代偿，造成心力衰竭发生高血压等危险原因 第30页1.McMurray JJ. N EnglJ Med. ;362:228382.Francis GS, et al.Ann Intern Med. 1984;101:37073.Krum A, Abraham WT. Lancet. ;37

16、3:94155死亡和并发症: 心律失常、泵衰竭心衰症状: 呼吸困难、水肿、乏力心室重塑左室功效进行性降低血流动力学改变液体潴留RAAS和交感神经系统过分激活心肌细胞损伤引发心脏大小、形状和功效改变血管收缩、纤维化、细胞凋亡、心肌肥大增生RAAS和交感神经系统过分激活是心衰病理生理中关键一环第31页 ACEIACEI是被证实能降低心衰患者病死率第一类药品，也是循证医学证据积累最多药品，是公认治疗心衰基石和首选药品。第32页ACEI适应证:全部LVEF下降心衰患者必须且终生使用，除非有禁忌证或不能耐受(I类，A级)。阶段A为心衰高发危险人群，应考虑用ACEI预防心衰(IIa类，A级)。 禁忌证:曾

17、发生致命性不良反应如喉头水肿，严重肾功效衰竭和妊娠妇女。以下情况慎用:双侧肾动脉狭窄，血肌酐265.2mol/L(3mg/dl)，血钾5.5 mmol/L，伴症状性低血压(收缩压30%，应减量，如仍继续升高，应停用。不良反应:常见有两类:(l)与血管担心素II（AngII）抑制相关，如低血压、肾功效恶化、高血钾;(2)与缓激肽积聚相关，如咳嗽和血管性水肿。第35页临床研究一致证实ACEI可降低心衰死亡和住院风险研究年份患者例数研究周期主要结果CONSENSUS1987253188 天依那普利组6个月死亡风险降低40%，总体死亡风险降低27%SOLVD治疗研究1991256941.4 月依那普利

18、组死亡风险降低16%，住院风险降低26%SOLVD预防研究1992422837.4 月依那普利组降低死亡或因心衰住院风险20%Overview 19957105最少8周ACEI组心衰患者总体死亡风险降低23%，因心力衰竭住院或死亡风险降低35%ATLAS1999316445.7个月高剂量赖诺普利组 (32.5-35mg/d)较低剂量赖诺普利组 (2.5-5mg/d)显著降低心衰总死亡和住院联合终点风险12%The CONSENSUS Trial Study Group. N Engl J Med 1987;316 (23):14291435.The SOLVD investigators. N

19、 Engl J Med. 1991; 325(5): 293-302The SOLVD Investigators. N Engl J Med. 1992; 327(10):685-91.Garg R, et al. JAMA. 1995, 273(18):1450-1456.Packer M, et al. Circulation.1999;100(23):2312-2318第36页ARBARB可阻断Ang II与Ang II1型受体(AT1R)结合，从而阻断或改进因AT1R过分兴奋造成不良作用，如血管收缩、水钠潴留、组织增生、胶原沉积、促进细胞坏死和凋亡等，这些都在心衰发生发展中起作用。A

20、RB还可能经过加强AngII与AngII2型受体结合发挥有益效应。第37页ARB既往应用ARB治疗慢性心衰临床试验，如ELITE II，OPTIMAL, CHARM-替换试验、Val-HeFT及CHARM-Added试验等，证实这类药品有效。晚近HEAAL研究显示氯沙坦大剂量(150 mg)降低住院危险性作用优于小剂量(50 mg)。临床试验表明，ACEI加醛固酮受体拮抗剂能显著降低心衰患者总病死率，而ACEI加ARB则不能。第38页ARB适应证:基本与ACEI相同，推荐用于不能耐受ACEI患者(I类，A级)。也可用于经利尿剂、ACEI和受体阻滞剂治疗后临床情况改进仍不满意，又不能耐受醛固酮受

21、体拮抗剂有症状心衰患者(II b类，A级)。应用方法:小剂量起用，逐步将剂量增至目标推荐剂量或可耐受最大剂量。注意事项:与ACEI相同，如可能引发低血压、肾功效不全和高血钾等;开始应用及改变剂量1 -2周内，应监测血压(包含不一样体位血压)、肾功效和血钾。这类药品与ACEI相比，不良反应(如干咳)少，极少数患者也会发生血管性水肿。第39页ARB第40页受体阻滞剂因为长久连续性交感神经系统过分激活和刺激，慢性心衰患者心肌1受体下调和功效受损，受体阻滞剂治疗可恢复1受体正常功效，使之上调。研究表明，长久应用(3个月时)可改进心功效，提升LVEF;治疗4-12个月，还能降低心室肌重量和容量、改进心室

22、形状，提醒心肌重构延缓或逆转。这是因为受体阻滞剂发挥了改进内源性心肌功效“生物学效应”。这种有益生物学效应与这类药急性药理作用截然不一样。受体阻滞剂治疗心衰独特之处就是能显著降低猝死率41%-44%。第41页受体阻滞剂适应证:结构性心脏病，伴LVEF下降无症状心衰患者，不论有没有MI，均可应用。有症状或曾经有症状NYHA II-III级、LVEF下降、病情稳定慢性心衰患者必须终生应用，除非有禁忌证或不能耐受。NYHA IVa级心衰患者在严密监护和专科医师指导下也可应用。伴二度及以上房室传导阻滞、活动性哮喘和反应性呼吸道疾病患者禁用。 第42页受体阻滞剂受体阻滞剂治疗心衰要到达目标剂量或最大可耐

23、受剂量。目标剂量是在既往临床试验中采取，并证实有效剂量。起始剂量宜小，普通为目标剂量1/8(表5)，每隔2-4周剂量递增1次，滴定剂量及过程需个体化。这么用药方法是由受体阻滞剂治疗心衰发挥独特生物学效应所决定。这种生物学效应往往需连续用药2-3个月才逐步产生，而初始用药主要产生药理作用是抑制心肌收缩力，可能诱发和加重心衰，为防止这种不良影响，起始剂量须小，递加剂量须慢。静息心率是评定心脏受体有效阻滞指标之一，通常心率降至55-60次/min剂量为受体阻滞剂应用目标剂量或最大可耐受剂量。第43页受体阻滞剂第44页受体阻滞剂不良反应:应用早期如出现一些不严重不良反应普通不需停药，可延迟加量直至不良

24、反应消失。起始治疗时如引发液体潴留，应加大利尿剂用量，直至恢复治疗前体质量，再继续加量。第45页受体阻滞剂低血压:普通出现于首剂或加量24-48 h内，通常无症状，可自动消失。首先考虑停用可影响血压药品如血管扩张剂，降低利尿剂剂量，也可考虑暂时将ACEI减量。如低血压伴有低灌注症状，则应将受体阻滞剂减量或停用，并重新评定患者临床情况。液体潴留和心衰恶化:用药期间如心衰有轻或中度加重，应加大利尿剂用量。如病情恶化，且与受体阻滞剂应用或加量相关，宜暂时减量或退回至前一个剂量。如病情恶化与受体阻滞剂应用无关，则无需停用，应主动控制使心衰加重诱因，并加强各种治疗办法。心动过缓解房室传导阻滞:如心率低于

25、55次/min，或伴有眩晕等症状，或出现二度或三度房室传导阻滞，应减量甚至停药。第46页研究年份患者例数研究周期主要结果CIBIS-II199926471.3年比索洛尔组全因死亡风险降低34%，猝死风险降低44%MERIT-HF199939911年琥珀酸美托洛尔组死亡风险降低34%，猝死风险降低41%COPERNICUS228910.4个月卡维地洛组死亡或因心血管原因住院风险降低27%；死亡或因心衰住院风险降低31%SENIORS212821个月奈比洛尔组全因死亡或因心血管原因住院风险14%Lancet.1999; 353(9146):9-13.Lancet.1999; 353(9169):-

26、7.Packer M, et al. Circulation. ;106(17):2194-9.Flather MD, et al. Eur Heart J. Feb;26(3):215-25. 众多研究一致证实受体阻滞剂可降低心衰死亡和住院风险第47页醛固酮受体拮抗剂醛固酮对心肌重构，尤其是对心肌细胞外基质促进纤维增生不良影响独立和叠加于Ang II作用。衰竭心脏心室醛固酮生成及活化增加，且与心衰严重程度成正比。长久应用ACEI或ARB时，起初醛固酮降低，随即即出现“逃逸现象”。所以，加用醛固酮受体拮抗剂，可抑制醛固酮有害作用，对心衰患者有益。第48页醛固酮受体拮抗剂PALES和EPHESU

27、S研究初步证实，螺内酯和依普利酮可使NYHA III-IV级心衰患者和梗死后心衰患者显著获益。晚近公布EMPHASIS-HF试验结果不但深入证实依普利酮改进心衰预后良好效果，而且还清楚表明NYHA II级患者也一样获益。这类药还可能与受体阻滞剂一样，可降低心衰患者心脏性猝死率。第49页醛固酮受体拮抗剂适应证:LVEF 35 % , NYHAII-IV级患者；已使用ACEI(或ARB)和受体阻滞剂治疗，仍连续有症状患者(I类，A级)AMI后、LVEF40%，有心衰症状或既往有糖尿病史者(I类，B级)。应用方法:从小剂量起始，逐步加量，尤其螺内酯不推荐用大剂量:依普利酮，初始剂量12.5 mg，l

28、次/d，目标剂量25-50 mg、1次/d；螺内酯，初始剂量10-20 mg，1次/d，目标剂量20 mg，1次/d。注意事项:血钾5.0 mmol/L、肾功效受损者不宜应用。防止使用非甾体类抗炎药品和环氧化酶-2抑制剂，尤其是老年人。螺内酯可引发男性乳房增生症，为可逆性，停药后消失。依普利酮不良反应少见。第50页醛固酮拮抗剂螺内酯，降低心衰患者全因死亡率30%一项纳入1663例患者、15个国家、195个研究中心研究，入选标准为NYHAIII或IV级CHF病史，EF35%患者，随机双盲分成抚慰剂组(841例)和螺内酯组(822例)，主要终点是全因死亡率，中位随访时间1年小剂量螺内酯降低心衰患者

29、全因死亡率30%(P0.001)螺内酯组患者因CHF住院患者人数降低30%(P0.001)因CHF死亡和住院联合终点降低32%(P0.001)第51页新药品出现与获益第52页TxVADCRTICD受体阻滞剂MRAACEi/ARB地高辛伊伐布雷定H-ISDNCABGMcMurray et al. Eur Heart J ;33:17871847ACEi, 血管担心素转换酶抑制剂; ARB,血管担心素受体拮抗剂; CABG,冠状动脉搭桥手术; CRT,心脏再同时化治疗; H-ISDN,肼苯哒嗪/硝酸异山梨酯; ICD,置入式心脏转复除颤器; MRA, 醛固酮受体拮抗剂; VAD,心室辅助装置当前，

30、HFrEF治疗方案以“金三角”为基础，辅以其它治疗药品和器械装置第53页ACEI*受体阻滞剂*MRA*ARB*(4.5%ARR平均随访41.4 个月) SOLVD研究1,2(5.5%ARR平均随访1.3 年) CIBIS-II研究3(11.0%ARR平均随访24 个月)RALES研究4(3.0%ARR中位随访33.7个月)CHARM-Alternative研究516%34%30%17%相对死亡风险降低值(vs抚慰剂)在引入新治疗后，慢性HF生存率有所提升1但死亡率仍处于高水平约50%患者在诊疗后5年内死亡68*基于研究当初标准治疗(但在CHARM-Alternative中排除了背景ACEI治疗

31、)。各项试验之间患者人群是不一样，故而不能将相对风险降低进行直接比较。SOLVD(左心室功效不全研究)、CIBIS-II(心功效不全Bisoprolol研究II)和RALES(随机螺内酯评价研究)纳入了LVEF35%慢性心衰患者。CHARM-Alternative(坎地沙坦治疗心力衰竭：降低病死率和发病率评价)纳入了LVEF40%慢性心衰患者ARR:绝对风险降低值；ACEI:血管担心素转化酶抑制剂；ARB:血管担心素受体拮抗剂；MRA:醛固酮受体拮抗剂1. McMurray JJ, et al. Eur Heart J. ;33(14):1787-1847; 2. SOLVD Investig

32、ators. N Engl J Med. 1991;325:293302; 3. CIBIS-II Investigators. Lancet. 1999;353:913; 4. Pitt B, et al. N Engl J Med. 1999;341:709-17; 5. Granger CB, et al. Lancet. ;362:7726; 6. Go AS, et al. Circulation. ;129:e28-e2927; 7. Yancy et al. Circulation. ;128:e240327; 8. Levy D, et al. N Engl J Med.;34

33、7:1397402.然而，即使引入有利于提升生存率新治疗，HFrEF患者死亡率仍很高第54页心衰患者经RASI+BB治疗后，1年死亡风险仍超出20%英国国家心血管预后研究所 (NICOR)心衰审计汇报www.ucl.ac.uk/nicor/nicor/hfannualreport10-113月至年4月间入选36,504例心衰患者随访调查06012018024030036010090807060RASI+受体阻滞剂RAS抑制剂（RASI）未经药品治疗英国心血管预后研究所心衰审计汇报第55页药品治疗近期症状远期预后受体阻滞剂心率 心肌收缩力心衰患者近期症状与远期预后是否能够兼顾？地高辛 心肌收缩力

34、 /?第56页伊伐布雷定第57页器质性改变连续心率增快造成心衰症状加重及远期预后不良心率增快功效性改变心肌收缩力下降左室后负荷增加肺淤血加重心肌耗氧增加心肌供血降低能量代谢异常心肌细胞肥大凋亡心肌重构心衰恶化Reil JC, Bhm M.Curr Opin Cardiol. May;28(3):326-31. 心衰症状加重呼吸困难乏力/水肿BNP升高LVEF下降运动耐量下降心衰预后不良心脏扩大心律失常再入院死亡心悸病理生理机制临床表现第58页伊伐布雷定该药是心脏窦房结起搏电流(If)一个选择性特异性抑制剂，以剂量依赖性方式抑制If电流，降低窦房结发放冲动频率，从而减慢心率。因为心率减缓，舒张期

35、延长，冠状动脉血流量增加，可产生抗心绞痛和改进心肌缺血作用。第59页伊伐布雷定选择性特异性阻滞f通道减慢窦性心率细胞外细胞内关闭抑制f通道伊伐布雷定单纯减慢心率Na+K+窦房结细胞伊伐布雷定降低窦房结4期动作电位自发除极曲线斜率开放Bucchi A, et al. J Gen Physiol. Jul;120(1):1-13. Thollon C,et al. Br J Pharmacol. 1994 May;112(1):37-42IfIca,LIKIca,T第60页伊伐布雷定晚近SHIFT研究纳入6 588例NYHAII-IV级、窦性心律)70次/min ,LVEF35%心衰患者，基础治疗

36、为利尿剂、地高辛、ACEI或ARB ,受体阻滞剂和醛固酮受体拮抗剂。伊伐布雷定组(逐步加量至最大剂量7. 5 mg、2次/d)较抚慰剂组，主要复合终点(心血管死亡或心衰住院)相对风险下降18%。另外，患者左心室功效和生活质量均显著改进。第61页伊伐布雷定适应证:适合用于窦性心律HF-REF患者。使用ACEI或ARB ,受体阻滞剂、醛固酮受体拮抗剂，已到达推荐剂量或最大耐受剂量，心率依然70次/min，并连续有症状(NYHA II-IV级)，可加用伊伐布雷定(II a类，B级)。不能耐受受体阻滞剂、心率70次/min有症状患者，也可使用伊伐布雷定(II b类，C级)。应用方法:起始剂量2.5 m

37、g、2次/d,依据心率调整用量，最大剂量7.5 mg、2次/d，患者静息心率宜控制在60次/min左右，不宜低于55次/min。不良反应:心动过缓、光幻症、视力含糊、心悸、胃肠道反应等，均少见。第62页Hidalgo Francisco J., et al. International Journal of Cardiology, ;217:7-11.n=71，前瞻性随机对照研究，急性心衰患者入院24-48小时病情稳定后，HR70bpm，窦性心律，EF40%，随机分为BB常规使用组和BB+伊伐布雷定联合治疗组。显著提升左室射血分数显著降低血BNP水平出院前联合伊伐布雷定显著改进易损期心衰患者心

38、功效第63页长久应用伊伐布雷定显著降低我国心衰患者死亡及再住院风险n=225，慢性心力衰竭，HR75 bpm，窦性心律，EF35%，在常规治疗基础上，随机分为抚慰剂及伊伐布雷定两组，平均随访15.9个月Chinese Journal of Cardiology. 45(3), 190-197.44%第64页伊伐布雷定联合受体阻滞剂优化心衰治疗受体阻滞剂伊伐布雷定舒张期延长时间增加每搏输出量心肌收缩力血压影响心脏传导能力第65页ESC及ACC指南对If通道抑制剂推荐If通道抑制剂经过目标剂量或最大耐受量 受体阻滞剂、ACEI（或ARB）和MRA(或ARB）治疗后，患者仍有症状，LVEF35%，窦

39、性心率70次/分，应考虑使用伊伐布雷定降低心衰住院与心血管死亡风险。aB对于不能耐受 受体阻滞剂或存在该药禁忌证症状性心衰患者，LVEF35%、窦性心率70次/分，应考虑使用伊伐布雷定治疗。这类患者应继续接收ACEI(或ARB）和MRA(或ARB）治疗。aC第66页LCZ696-沙库巴曲/缬沙坦(诺欣妥）第67页利钠肽系统(NPS)ANPBNPCNP扩张血管、尿钠排泄和利尿5抑制肾素分泌6和醛固酮产生7降低心血管重构、细胞凋亡、心室肥厚和纤维化7-10增强心肌舒张扩张血管刺激长骨生长8,11,121988年在猪脑中被发觉3，后续被证实也存在于心房和心室H2NHOOC-1990年发觉于中枢神经系

40、统4，亦被证实存在于血管内皮细胞H2NHOOC-1956年发觉于心房1，随即de Bold 等人2 将其命名H2NHOOC-KISCH B.Exp Med Surg. 1956;14(2-3):99-112.De Bold AJ, et al.J Histochem Cytochem 1978;26(12)1094-102Sudoh T,et al.Nature.1988 ;332(6159)78-81Sudoh T, Minamino N.Biochem Biophys Res Commun. 1990 ;168(2)863-70Levin ER,et al. N Eng J Med 199

41、8;339(5)321-8Burnett JC Jr,et al.Am J Physiol. 1984;247(5 Pt 2)F863-6Atarashi K,J Clin Invest. 1985 ;76(5)1807-11Mangiafico S,et al.Eur Heart J.;34:886-93cMcKie PM,et al.Hypertension. ;56(6)1152-9Nakagawa H,et al.Circ Heart Fail. ;7(5)814-21Kuhn M.Basic Res Cardiol. ;99(2)76-82Stingo AJ,et al.Am J P

42、hysiol. 1992;262(1 Pt 2)H308-12利钠肽系统发觉第68页ANP =心房利钠肽；BNP = B型利钠肽；CNP=C型利钠肽交感神经活性2血管加压素2盐摄入和饮水2Na+/H2O流失2醛固酮分泌2肾素2血管舒张2,3,4体循环血管阻力4肺动脉压4肺毛细血管楔压4右房压41. Mangiafico S,et al.EurHeartJ.;34:886893;2. Levin ER, et al. N Engl J Med. 1998;339:3218; 3. Lumsden NG, et al. Curr Pharm Des. ;16:40808; 4. Langenick

43、el H. Dole WP. Drug Discovery Today:TherStrateg.;9:e131e135. 5. Gardner DG, et al. Hypertension. ;49:41926; 6. Tokudome T, et al. Circulation. ;117;232939; 7. Horio T, et al. Hypertension ;35:1924; 8. DSouza SP, et al. Pharmacol Ther. ;101:11329; 9. Cao L. Gardner DG. Hypertension.1995;25:22734心脏是一个内分泌器官，它分泌A和B型利钠肽进入血液循环，作用于血肾脏、肾上腺、大脑等，这些肽保护心脏免于容量和压力负荷心肌肥大2,57心肌纤维细胞增殖4,8,9利钠肽对心脏、血管和肾脏有潜在保护第69页脑啡肽酶抑制剂(NEPi)单药对心衰治疗无效1.Cleland JG, Swedberg K.Lancet.1998 Ma