胃癌诊治策略

1、胃癌诊治3月3日第1页北美欧洲亚洲发病率 70%新发病例来自发展中国家 约50%来自东亚地域（主要来自中国）好发部位西方国家：近端胃癌（近端胃小弯、贲门、胃食管结合部）亚洲国家：远端胃癌（胃窦、胃体） 胃癌流行病学存在地域差异第2页中国最新肿瘤登记年报显示：胃癌发病率、死亡率均位居我国恶性肿瘤前三位中国肿瘤登记年报第3页分期5年生存率1IA71%IB57%IIA46%IIB33%IIIA20%IIIB14%IIIC9%IV4%各期胃癌5年生存率1,2胃癌预后The survival rates that follow come from the National Cancer Institut

2、es SEER database 1991-Kulig J, et al. Langenbecks Arch Surg. ;393(1):37-43第4页第5页胃癌TNM分期-AJCC(第七版)Tis 原位癌：上皮内肿瘤，未侵及固有层T1 肿瘤侵及固有层，黏膜肌层或黏膜下层T1a 肿瘤侵及固有层及黏膜肌层；T1b 肿瘤侵及黏膜下层T2 肿瘤侵及固有肌层T3 肿瘤穿透浆膜下结缔组织，而还未侵犯脏层腹膜或邻近结构T4 肿瘤侵犯浆膜（脏层腹膜）或邻近结构T4a 肿瘤侵犯浆膜（脏层腹膜）T4b 肿瘤侵犯邻近结构Nx 不能确定 N0 无区域淋巴结转移N1 1-2个区域淋巴结转移 N2 3-6个区域淋巴结

3、转移N3 7个或7个以上区域淋巴结转移cM0，临床无远处转移；cM1，临床有远处转移第6页 0 期：TisN0M0A 期：T1N0M0B 期：T2N0M0T1N1M0A 期：T3N0M0T2N1M0T1N2M0B 期：T4aN0M0T3N1M0T2N2M0T1N3M0A期：T4aN1M0T3N2M0T2N3M0B期：T4bN0M0T4bN1M0T4aN2M0T3N3M0C期：T4bN2M0T4bN3M0T4aN3M0 期：任何T任何NM1胃癌TNM分期-AJCC(第七版)第7页胃癌诊治疗流程转移性胃癌二线/多线治疗手术辅助化疗早期胃癌新辅助治疗化疗/放疗手术复发局部进展期胃癌一线治疗辅助治疗化

4、疗/放疗复发死亡治愈胃癌确诊患者活检+病理胃癌疑似患者辅助检验肿瘤标识物，影像学检验，胃镜85%40%45-60%局部进展期胃癌/转移性胃癌经化疗或靶向治疗后可能重新取得手术机会第8页胃癌治疗模式存在地域差异北美手术+术后放化疗或单一口服化疗欧洲术前化疗+手术+术后化疗亚洲D2根治术+术后辅助化疗INT0116MAGICACTS-GCCLASSIC手术方式不一样，复发率不一样，治疗模式不一样第9页D0/D1手术D2手术D2+辅助化疗23%31%60%70%亚洲治疗模式：取得生存期显著提升10毁灭肿瘤微病灶彻底清扫转移淋巴结5年OS取得连续延长David Cunningham,et al. N

5、Engl J Med ; 355:11-20,; Macdonald JS, et al. N Engl J Med ;345:72530Sakuramoto et al. N Engl J Med ; 357:1810-20; Bang YJ, etc Lancet. Jan 28;379(9813):315-21. 第10页D2手术要求清扫到第2站D1手术是指切除胃部病灶以及大小网膜（包含贲门左右、大小弯侧、幽门上/下淋巴结）， D2手术在D1切除范围以上还涵盖横结肠左叶以及沿胃左动脉、肝总动脉、腹腔动脉、脾门和脾动脉全部淋巴结。D14d4d4d653D211p12a14v1998a97J

6、GCA, KGCA Guideline第11页准确术后病理分期需检出最少15个淋巴结，若淋巴结检出数目15个将会影响TNM分期准确性，这种偏倚可能造成后续治疗不足，影响患者预后淋巴结检出数15个显著影响患者生存预后Smith DD,et al. J Clin Oncol. Oct 1;23(28):7114-24T1/2N0T1/2N1T3N0T3N1第12页更彻底根治性手术能显著改进患者生存13D0/D1手术D2手术愈加彻底清扫转移淋巴结Dutch研究115年随访结果D2 vs. D1, 延长15年OS：29%vs21%D2 vs. D1, 降低胃癌相关死亡率：48%vs37% P=0.01

7、台湾研究2 Wu,et al 2006D2 vs. D1 延长5年生存率: 59.5% vs. 53.6%, P=0.041D2 vs. D1 降低5年复发率: 40.3% vs. 50.6% 荟萃分析3结果T3/T4分期患者，D2较D1手术有获益趋势保留脾胰脏的改良D2手术较D1有获益趋势1. Songun I et al. Lancet Oncol ; 2. Wu CW et al. Lancet Oncol ;7:309-15; 3. R. Seevaratnam et al, gastric cancer, 第13页D2根治术地位取得全球共识NCCN指南推荐改良的D2根治术(保留脾和胰

8、脏)，建议在大中心开展ESMO指南仅在专业性较强的大型医院，且病人可耐受性大范围手术的情况下推荐D2手术日本胃癌指南分期为cN+或cT2-T4期胃癌均应采用D2根治术中国卫生部胃癌诊疗规范肿瘤浸润深度超过粘膜下层(肌层或以上)，或伴有淋巴结转移但尚未侵犯邻近器官的，均应行标准手术(D2根治术)第14页可切除胃癌辅助治疗探索历程MAGICINT0116ACTS-GCCLASSIC(JAMA)辅助化疗META分析手术为主要伎俩治疗,优化和探索切除范围围手术期化疗提升胃癌术后生存期亚洲国家探索D2手术后辅助化疗意义大宗META分析必定术后辅助化疗意义1990术后同时放化疗较单纯手术延长生存时间第15

9、页西方经典研究取得生存期短,术后复发率高国家年份治疗手术中位OS 局部复发率INT0116美国术后5-FU/LV同时放化疗D0/D1/D2: 54%/36%/10%27m vs 36m29% vs 19%MAGIC英国围手术期3+3 ECF化疗其它/D1/D2：40%/19%/41%20m vs 24m20.6% vs 14.4%David Cunningham,et al. N Engl J Med ; 355:11-20, Macdonald JS, et al. N Engl J Med ;345:72530第16页荟萃分析证实辅助化疗显著改进总生存期The GASTRIC Group.

10、 JAMA ; 303(17):1729-1737. 5年OS单纯手术：49.6%辅助化疗：55.3% 5.7%1.0总生存率01234567891000.20.40.60.8HR=0.8295%CI=0.76-0.90P0.001辅助化疗单纯手术自随机时间 (年)暴露患者辅助化疗1,9241,6881,3851,2171080929709526390297243单纯手术1,8571,5681,3001,092952782583407267172138OS37.5%44.9% 7.4%7.8年4.9年N=3838(19项研究)第17页D2手术后辅助化疗探索性研究研究名称发表年份参加国家方案AC

11、TS-GC日本D2+S-1单药CLASSIC韩国、中国、台湾地域D2+XELOXACTS-GC和CLASSIC是迄今为止仅有2个胃癌辅助化疗III期临床研究第18页3年OSHR = 0.68 0.52-0.87012345050100OS率(%)随机分组后年数3年OSS-180.1% 单纯手术 70.1%Sakuramoto et al. N Engl J Med ; 357:1810-20全部患者随机分组3年RFS012345050100RFS率 (%)(年)HR = 0.62 0.50-0.77p 0.0001分层logrank检测3-年 RFS-S-1-72.2%-单纯手术60.1%随机

12、分组后年数ACTS-GC研究证实D2术后S1辅助化疗能获益第19页XELOX辅助化疗能显著延长3年DFS和OS观察组 (n=515) 60%DFS1.00.00.20.40.60.8036912151821242730333639424548513年绝对差值: 14.0%XELOX (n=520) 74%HR=0.56 (0.440.72)p0.00013年DFSTime（months)ITT人群1.00.00.20.40.60.80612182430364248Time (months)XELOX (n=520) 83%HR=0.72 (95% CI 0.521.00)P=0.0493观察组

13、 (n=515) 78%3年OSBang YJ, etc Lancet. Jan 28;379(9813):315-21. OSITT人群第20页胃癌辅助化疗指南推荐推荐方案卡培他滨联合奥沙利铂用于D2术后患者化疗时机：一般在术后3-4周，患者身体状况基本恢复适用患者：术后病理分期为Ib期伴淋巴结转移, 或Ib期不伴有淋巴结转移而伴有高危因素患者, II、III期患者方案推荐：辅助化疗推荐氟尿嘧啶联合铂类的两药联合方案不能耐受联合方案的患者或Ib期患者推荐口服氟尿嘧啶单药第21页TisN0M0 内镜下黏膜切除，随访T1N0M0 D2根治术，随访T2N0M0 不伴有高危原因，D2根治术后，随访T

14、2N0M0 伴有高危原因（年纪50岁；低分化；脉管癌栓；神经 癌栓；出血）D2根治术+XELOX化疗8周期，随访T3以上或N+ M0 D2根治术+XELOX化疗8周期，随访术后不能到达R0切除患者，提议行辅助化疗+术后放化疗可切除胃癌分期及治疗总结第22页晚期胃癌治疗第23页靶向药品为晚期胃癌患者带来新希望Murad A.M, et al. Cancer 1993; 72:3741. 2.Vanhoefer U, et al. J Clin Oncol ; 18:26482657. 3.Ajani JA, et al. ASCO Gastrointestinal Cancers Symposi

15、um ; Abstract 8. 4.Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol ; 24:49914997. 5 .Dank M, et al. Ann Oncol ; 19:14501457. 6. Cunningham D, et al. N.Engl.J Med ; 358:3646. 7. Kang Y.K, et al. Ann Oncol ; 20:666673. 8. Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol ; 27:Abstract 4509. 9. Fuchs CS, et al. Lancet. Jan 4;383(99

16、11):31-9. 10. ASCO .Abstract #4003.曲妥珠单抗 X/FC*(8)EOX (6)XP (7)ECX (6)ECF (6)DCF (4)EOF (6)IF (5)CF (4)FAMTX (2)BSC (1)C+S1 (3)HER2 IHC 2+ / FISH+ 和 IHC 3+雷莫卢单抗 (9)阿帕替尼 (10)一线 二线 二线后细胞毒药品治疗进入平台期靶向治疗第24页ToGA：针对HER2阳性人群Bang JY, et al. Lancet ; 376:687-697.*IHC3+和/或FISH+ a由研究者判别来选择 3803例患者接收筛选810例 HER2-

17、阳性* (22.1%)584例符合全部入组条件HER2-阳性晚期胃癌患者 R5-FU或卡培他滨a+ 顺铂 (n=290)5-FU或卡培他滨a + 顺铂+ 曲妥珠单抗(n=294)主要终点：OS次要终点：PFS、TTP、ORR、DCR、DOR、QOL、安全性、疼痛强度、止痛剂使用剂量、体重改变、药代动力学分层原因：局部晚期 vs. 转移性；胃癌 vs. 胃食管结合部癌；可测量 vs. 不可测量；ECOG PS 0-1 vs. 2；卡培他滨 vs. 5-FU第25页Bang JY, et al. Lancet ; 376:687-697.时间 (月)361.00.80.60.40.20.03632

18、282420161284011.816.00.10.30.50.70.9FC + T (n=228)FC (n=218)HR=0.6595%CI=0.51-0.83IHC2+/FISH+或IHC3+亚组OS探索性分析时间 (月)11.113.80.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0048121620242832生存率FC + T (n=294)FC (n=290)HR=0.7495%CI=0.60-0.91P=0.0046全组ToGA：曲妥珠单抗联合化疗显著提升OS，尤其是IHC3+或IHC2+/FISH+亚组第26页ToGA：IHC2+/FISH+或IHC3+亚组

19、PFS和ORR探索性分析HR=0.64 (0.51-0.79)中位PFS时间，月OR=1.93(1.32-2.82)ORR, %(n=228)(n=218)(n=228)(n=218)Data on file.ToGA试验成功开启了胃癌精准治疗大门第27页 REGARD/RAINBOW研究：RamucirumabREGARD研究1：多中心、随机、双盲、抚慰剂对照III期研究 RAM (n=238)RAM (8 mg/kg IV)+BSC抚慰剂 (n=117)抚慰剂+BSCR经一线含铂类和/或氟嘧啶化 疗后进展,转移性胃或胃食 管交界腺癌 N=355q2w，直至疾病进展、出现无法接收毒性或死亡主

20、要终点：OS次要终点：PFS，12周PFS率，ORR和安全性RAINBOW研究2：全球、随机、双盲、III期研究筛查抚慰剂 d1&15+紫杉醇80mg/m2 d1,8,15 (n=335)RAM 8mg/kg d1&15+紫杉醇80mg/m2 d1,8,15;q28d (n=330)R治疗直至PD或不可耐受毒性生存与安全性随访主要终点：OS1. Fuchs CS, et al. ASCO GI Abstract LBA5. 2. Wilke H, et al. ASCO-GI Abstract LBA7.第28页REGARD：延长主要研究终点OS012345678910111213141516

21、171819202627280.00.20.40.60.81.0总生存率HR (95% CI) =0.776 (0.603,0.998)P值 (分层) =0.0473Ramucirumab抚慰剂患者/事件中位 (月) (95% CI)6个月OS12个月 OS238 / 1975.2 (4.4,5.7)42%18%117 / 993.8 (2.8,4.7)32%11%时间 (月)Ramucirumab (n=238)抚慰剂 (n=117)Fuchs CS, et al. ASCO GI Abstract LBA5.第29页RAINBOW ：延长主要研究终点OSWilke H, et al. AS

22、CO-GI Abstract LBA7.048121628240.00.20.40.60.81.020OSRAM+PTX n=330 mOS=9.63个月PBO+PTX n=335 mOS=7.36个月mOS=2.3月HR=0.80795%CI: 0.678-0.962分层Log-rank P=0.0169时间 (月)晚期胃癌二线治疗，OS延长近2个月，到达主要研究终点RAM联合PTX组能够看到连续生存获益Ramucirumab是一个对胃癌和胃食管结合部癌一线治疗失败后有效新药确立了雷莫卢单抗在晚期胃癌二线治疗中地位第30页28天为一个周期，连续治疗直至出现疾病进展或毒性反应不可难受主要终点：

23、总生存期（OS）次要终点：无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、生活质量评分（QoL）阿帕替尼III期研究-NCT01512745ASCO .Abstract #4003随机、双盲、抚慰剂对照III期研究(N=273)(n=92)A：抚慰剂模拟片 PO QD主要入选标准 二线治疗失败晚期胃癌患者B：阿帕替尼 850mg PO QD(n=181)疾病进展或符合终止标准随访至死亡80%死亡事件进行统计分析R第31页阿帕替尼延长主要研究终点OS阿帕替尼组mOS较抚慰剂组延长1.8个月FAS：全分析方案集分组例数mOS (95%CI) 月P 值HR (95%CI)阿帕替尼组1766.5(4.8-7.