药物性肝损害

药物性肝病四川省人民医院药学部临床药学科

当前人类正暴露于6万种以上化学物质威胁中。其中包括3万种以上的药品和保健品，另3万余种的食品添加剂和环境污染物质。

目前至少有600多种药物可引起不同程度的肝损害

肝脏是药物代谢主要脏器，也是药物损伤的主要靶器官。2背景定义药物性肝病(DILD):DrugInducedLiverDisease，由于药物或其代谢产物引起的肝脏损害，叫做药物性肝病，是目前的常见疾病药物性肝病：

约占黄疸住院病人中的2%－5%

“急性肝炎”住院病人中10%

老年肝病中可达20%以上欧美国家急性肝功衰竭30%－40%3引起肝损的药物分类

抗结核药32.7%

中草药23.4%

抗肿瘤药

10.9%

解热镇痛药9.0%

抗霉菌药6.3%

抗生素

6.1%

心血管药3.0%

激素类药

2.6%

抗病毒药1.5%

抗甲状腺及糖尿病药1.3%

其他

3.3%45四川2003年103例6上海2003年88例7徐张巍等，重症药物性肝病21例临床分析，安徽医科大学第一附属医院《临床荟萃》2005近年DILI药物组成的变化抗结核药居首位中草药所致DILI呈逐年上升趋势治疗肝病的药物也可引起肝损害联苯双酯，小柴胡汤，干扰素等8药物性肝损害临床表现缺乏特异性

发表在《肝脏》上的一项研究表明，药物性肝损害的的致病药物种类较多，临床表现缺乏特异性。该研究对418例药物性肝损害患者临床资料进行了回顾性总结，分析其药物种类、临床表现及肝穿刺病理等相关指标。结果显示，引起药物性肝损害前5类药物分别是中药、抗生素、解热镇痛药、抗结核药、心血管药。纳入患者中，急性药物性肝损害占52％，慢性药物性肝损害占27％，药物性肝功能衰竭占19％，药物性肝硬化占2％。纳入患者的治愈率36％，好转率49％，无效率11％，死亡率3％。9“中药无毒”的误区

天然的，温和的，无毒的？

客评价观中药的肝毒性：正确认识，不过分夸大

传统上认为“无毒”的中药品种，现代临床却发现有肝毒性成分及药理活性非常复杂

肝损加速递增，与药物的广泛及不正确使用有关

剂型，剂量，配伍和使用方法有关10

黄药子，菊三七，苍耳子，何首乌，艾叶，雷公藤，望江南，苍术，天花粉，桑寄生，贯众，蒲黄，麻黄，柴胡，番泻叶，蜈蚣，合欢皮，丁香，川楝子，鸦胆子，毛冬青，蓖麻子，黎芦，丹参，罂粟，姜半夏，泽泻，大黄，虎杖，贯众，千里光，防己，土荆芥，肉豆蔻，商陆，大风子，常山，朱砂，斑蝥，穿山甲，黄芪，乌头，白果等11能损伤肝脏的中药

－－－中草药

小柴胡汤，大柴胡汤，复方青黛胶囊(丸)，牛黄解毒片，大黄牡丹皮汤，防风通圣散，克银丸，消银片，消核片，白癜风胶囊，白复康冲剂，白蚀丸，六神丸，疳积散，麻杏石甘汤，葛根汤，湿毒清，血毒丸，追风透骨丸，消咳喘，壮骨关节丸，壮骨伸筋胶囊，骨仙片，增生丸，六神丸，天麻丸，复方丹参注射液，地奥心血康，昆明山海棠片等12能损伤肝脏的中药

－－－复方及中成药肝脏的药物代谢

机体内药物代谢分为两相

第一相反应：非极性（脂溶性）药物，经过氧化、还原、水解等反应形成极性基团（－OH,-NH2,-COOH,-SH等）第二相反应：上述生存物再与葡萄糖醛酸(分子量300)或其它氨基酸结合形成水溶性高，易于排泄的代谢产物

代谢反应与众多酶系相关，其中最重要的是细胞色素P450（CYP）13CYP450酶系CYP1（类固醇）13%、CYP2（心血管）35%、CYP3（占最多）、CYP4，前三个代谢外源性（药物）物质，CYP4主要代谢内源性物质。参与药物代谢的主要有CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4例子：普伐他汀开环羟基结构的，在体内直接通过硫酸酯化代谢、氨茶碱与红霉素14

可预测性：中毒性，直接毒性，剂量依赖，可复制不可预测性：特异体质性，非剂量依赖，不可复制分为：过敏性(免疫特异质)：可伴过敏症状

代谢性(代谢特异质)：与药酶CYP遗传多态性相关15药物性肝损害机制中毒性肝损害药物16细胞色素P450酶系亲电子物质和自由基等代谢产物转化、活化造成肝细胞的损害其特点是:①肝脏损害的程度与药物剂量大小和疗程有关;②可复制动物模型;③发病率高。过敏反应性肝损害与免疫相关的肝损害机制

药物或代谢产物作为半抗原与肝特异蛋白质结合,经巨噬细胞加工后,构成完整的新抗原,激活免疫系统,导致的过敏反应17免疫机制介导的肝损害特点

不可预测性仅发生在某些人或人群，或有家族聚集现象与用药剂量和疗程无关实验动物模型无法复制具有免疫异常指征有肝外系统损害的表现18特异质性药物性肝损特征

分类

过敏性

代谢性发生机制新抗原形成免疫反应性代谢酶等的遗传多态性,肝毒性代谢产物增加发病时间1-5周

多变（1周-1年）过敏反应(皮疹，发热等)

有

无刺激试验

迅速（1－2d）

缓（数天-数周）19代谢特异质肝损伤机制

药物代谢酶遗传多态性造成代谢能力低下，使药物原型和中间代谢产物蓄积而发病。

特征为：（1）多数给药时间较长出现,不伴过敏症状（2）多与药物代谢酶遗传多态性相关20CYP及其遗传多态性由一群超家族编码酶蛋白组成，具有遗传多态性特征CYP分家族，亚家族和酶个体三级

依酶蛋白一级结构氨基酸序列同源区分 ≥40%归于一个家族如CYP1 ≥55%列入同一亚家族如CYP1A

同一亚族酶被鉴定用阿拉伯数字编序如CYP1A1 *1表示野生型*2以上表示变异型变种（等位基因） 如CYP2C19*1~CYP2C19*6

人类已发现有28种不同类型的CYP2122两种机制均与氧应激有关

自由基：独自存在，含有一个或多个不配对电子的原子或原子团。受磁场吸引、具高度活性，可捕获相临稳定分子中电子，使后者成为自由基。活性氧体系（ROS）：各种活性分子氧（氧自由基）及其他自由基总称。

氧应激正常肝脏有活性氧产生系统和消除系统,两者平衡药物性肝损害的病理（了解）门脉区有较多嗜酸性细胞浸润或肉芽肿肉芽肿为非干酪性,存在于门脉区或小叶内,形态多种,伴有嗜酸性细胞浸润往往暗示药物性胆管损害而缺乏炎症表现肝静脉闭塞症,以终末肝静脉支的纤维性闭塞和静脉流出路闭塞为特征肝紫斑病特征是肝窦明显扩张,被血液充满,肝细胞束萎缩,呈血管瘤样病变肝细胞腺瘤和避孕药有关,长期用雄激素也可发生。肝细胞癌和上述药也有关,但有争论。推测和药物有关的还有胆管细胞癌和血管肉瘤23组织学表现缺乏特异性急性、亚急性慢性其它肝细胞性损伤胆汁淤积性损伤混合性损伤亚临床性肝损伤

慢性肝实质损伤

慢性肝炎

Ⅰ型

Ⅱ型

Ⅲ型

Ⅳ型

脂肪变性磷脂沉积症肝纤维化、肝硬化

慢性胆汁淤积

肝内胆汁淤积胆管硬化

血管病变

肝静脉血栓静脉闭塞性疾病紫癜性肝病 非肝硬化性门脉高压肿瘤

24

药物性肝病临床分类药物性肝损伤的分型

肝细胞性损伤（hepatocellularinjury）

a.ALT明显升高，常先于TB升高和显著大于ALP升高

b.临床诊断标准为ALT>2xULN

，ALP正常

c.或ALT/ALP≥5

胆汁淤积性肝损伤（cholestaticliverinjury）

a.ALP升高先于ALT，或ALP升高比ALT升高更明显

b.临床诊断标准是ALP>2xULN

，ALT正常

c.或ALT/ALP≤2

混合性肝损伤(Mixedliverinjury)

a.ALT和ALP同时升高

b.其中ALT>2xULN

c.2<ALT/ALP<525药物性慢性肝炎

药物性慢性肝炎临床易忽视现已知大多数药物性慢性肝炎与AIH相关不明原因的慢性肝炎应考虑到药物诱导的

AIH

分为四型26慢性药物性肝炎的分型分型

特点

抗体

代表药Ⅰ活性代谢物与DNA或肌动蛋白结合ANAASMA高球蛋白血症甲基多巴呋喃妥因

Ⅱ靶抗原为微粒体CYP2C9CYP2D6AMALKM1LKM2肼屈嗪替尼酸磺胺Ⅲ类慢性中毒不典型慢性肝炎无，部分可有（AIH3:SLA/LP)咪氟尿嘧啶Ⅳ肝实质细胞损伤无间质炎症，慢性中毒无阿司匹林PAPA27药物性肝损害的诊断

长期以来，药物性肝病的诊断一直存在困惑药物性肝损害的临床表现及实验室检查没有特异性，目前尚无非常规范可靠的诊断标准评价药物的不良反应存在很大争议

28尽管如此，近20年来有关药物性肝病的诊断方法及标准不断得到修正，演变和发展早期诊断的关键：高度重视和警惕1978年日本标准1988年，Danan提出新的方案（欧洲），繁琐，实际操作困难1993年，国际共识会通过改良Danan方案1997年，Maria提出简捷改良方案2004年的DDW-Japan会议上，日本肝病学会提出新方案，在1993年方案基础上增加DLST国际通用RUCAM，CDS我国目前状况：初级阶段，药物性肝病协作组291978年日本标准

（日本“肝和药物”研究会提出）用药后1-4周出现肝损害有肝损害的临床表现,起病初期可能有发热、皮疹、瘙痒等过敏现象末梢血嗜酸性粒细胞超过6%,或白细胞总数增加药物淋巴细胞转化试验或皮肤试验阳性偶然再次用相同药物后又发生肝损害30以上5项中符合①加②或①加③者为疑诊,

符合①加④或①加⑤者为确诊1997年欧洲标准3132RUCAM简化评分系统33

指标评分

指标评分1.药物治疗与症状出现的时间关系（1）初次治疗5~90天；后续治疗1~15天＋2（2）初次治疗<5天或>90天；后续治疗>15天＋1（3）停药时间≥15天＋12.病程特点（1）停药后8天内ALT从峰值下降≥50%＋3（2）停药后30天内ALT从峰值下降≥50%＋2（3）持续用药ALT下降水平不确定03.危险因素饮酒或妊娠＋1无饮酒或妊娠0年龄≥55岁＋1年龄<55岁04.伴随用药伴随用药与发病时间符合－1已知伴随用药的肝毒性且与发病时间符合－2有伴随用药导致肝损伤的证据－3（如再用药反应等)5.除外其他非药物因素六个主要因素：甲、乙或丙型病毒性肝炎；胆道阻塞；酒精肝病，近期有高血压病或心脏病发作史。其他因素：潜在其他疾病或感染（1）除外以上所有因素＋2（2）可除外4~5个因素＋1（3）可除外1~3个因素－2（4）高度可能为非药物因素－36.药物肝毒性的已知情况（1）在说明书中已注明＋2（2）曾有报道但未在说明书中注明＋1（3）无相关报告07.再用药反应（1）阳性（单纯用药后ALT升高>2倍正常值＋2（2）可疑阳性（ALT升高>2倍正常值，＋1

但同时伴有其他因素）（3）阴性（ALT升高<2倍正常值）－2（4）未再用药0注：最后判断：>8，高度可能：6~8，可能性大；3~5，不大可能：≤0，可除外急性药物性肝损伤诊治建议（草案）

中华医学会消化病学分会肝胆疾病协作组

34诊断标准：①有与药物性肝损伤发病规律相一致的潜伏期：初次用药后出现肝损伤的潜伏期一般在5~90d内，有特异质反应者潜伏期可<5d，慢代谢药物（如胺腆酮）导致肝损伤的潜伏期可>90d。停药后出现肝细胞损伤的潜伏期≤15d，出现胆汁淤积性肝损伤的潜伏期≤30d。②有停药后异常肝脏指标迅速恢复的临床过程：肝细胞损伤型的血清ALT峰值水平在8d内下降>50%。③必须排除其他原因或疾病所致的肝损伤。④再次用药反应阳性：有再次用药后肝损伤复发史，肝酶活性水平升高至少大于正常值上限的2倍。3种关联性评价符合以上诊断标准的①+②+③，或前3项中有2项符合，加上第④项，均可确诊为药物性肝损伤。排除标准：①不符合药物性肝损伤的常见潜伏期。即服药前已出现肝损伤，或停药后发生肝损伤的间期>15d，发生胆汁淤积型或混合性肝损伤>30d（除慢代谢药物外）.②停药后肝脏异常升高指标不能迅速恢复。在肝细胞损伤型中，血清ALT峰值水平在30d内下降<50%。③有导致肝损伤的其他病因或疾病的临床证据。35如果具备第③项，且具备第①、②项中的任何1项，则认为药物与肝损伤无相关性，可临床排除药物性肝损伤。疑似病例：主要包括下列2种状况：①用药与肝损伤之间存在合理的时序关系，但同时存在可能导致肝损伤的其他病因或疾病状态；②用药与发生肝损伤的时序关系评价没有达到相关性评价的提示水平，但也没有导致肝损伤的其他病因或疾病的临床证据。36对于疑似病倒或再评价病倒，建议采用国际共识意见的RUCAM评分系统进行量化评估药物性肝病——鉴别诊断病毒性肝炎非药物引起的肝硬变（血吸虫性、肝炎后等）鉴别于以胆汁淤积为主要表现的其他疾病：①其他急性肝内胆汁淤积：甲乙丙型病毒性肝炎、酒精性肝病、手术后良性肝内胆汁淤积、器官移植后、严重革兰氏阴性杆菌感染、妊娠性复发性肝内胆汁淤积；②其他慢性肝内胆汁淤积：原发性胆汁性肝硬化、硬化性胆管炎、部分病毒性肝炎、幼儿期肝内胆汁淤积等37药物性肝病治疗（1）

立即停止使用导致药物性肝病或有可能引起药物性肝病的药物。如果患者因某种疾病而不能停用药物或改用其他药物时