房颤的抗凝治疗建议

1、房颤的抗凝治疗建议第七届ACCP会议：抗栓和溶栓治疗Antithrombotic Therapy in Atrial FibrillationThe 7 th ACCP Conferenceon Antithromboticand ThrombolyticTherapyDaniel E. Singer, MD, Chair; Gregory W. Albers, MD;James E. Dalen, MD, MPH,MasterFCCP; Alan S. Go, MD; Jonathan L. Halperin, MD; and Warren J. Manning, MD（CHEST 2004

2、 126： 429S-456S）本文有关心房颤砍AF）的抗凝治疗是第七1ACCP会议关于抗凝和溶栓治疗的一 部分：循证医学为基础的指南1级建议是指，非常有力的建议，表明益处绝对大于 或低于危险性、负担及费用。2级建议，认为可以根据个体患者倾向作出不同选择羊 见Guyatt等，CHEST 2004;126:179S-187E本篇主要建议如下（所有维生素拮抗 剂（VKA）靶目标国际标准化比值KNR） 2.5；范围2.03.0）:对于持续性或阵发性 房颤KPAF）（间歇性房颤）患者有脑卒中高危因素（有下列特征之一：脑卒中病史， 短暂脑缺血发作，体循环栓塞，年龄访岁，中或重度左室收缩功能障碍/或充血

3、性心力衰竭，高血压病，糖尿病）我们建议口服VKA抗凝，如华法林1A级）。对于 年龄在6575岁的持续性房颤或阵发性房颤患者，如无危险因素，建议抗血栓治疗， 或口服VKA或口服阿司匹林325mg/d，此类患者为中度脑卒中危险患者1A级）。对 于年龄65岁的持续性或阵发性房颤患者且无其他危险因素，建议口服阿司匹林325 mg/d （1B级）。对于有二尖瓣狭窄的房颤患者我们建议口服一种VKA抗凝（1C+级）。 心脏瓣膜修补术后的房颤患者，建议口服一种KA抗凝（IC+级）；其靶目标INR值可 能更高，是否加用阿司匹林取决于瓣膜类型、位置及患者其他因素。对于房颤持续时 间N48h或持续时间不明而欲行药物

4、或电复律的房颤患者，我们建议复律周及复 律成功后至少4周口服一种VKA抗凝治疗（1C+级）。这类患者尚有另一种选择为复律 前抗凝和多层面食管超声心动图检查相结合的方绑级）。如未见血栓且复律成功， 我们建议复律后至少抗凝周（1B级）。对于持续时间：48h的房颤患者，我们认为复律前可以不用抗凝2C级），但对于无抗凝禁忌症的患者，我们建议复律前即刻予静 脉应用肝素或低分子量肝素2C）。关键词：抗凝；房颤；二尖瓣狭窄；预防；脑卒中缩写：ACCP=美国胸科医师学会；ACUTE=g食道超声心动图评价心脏复律AF=B 颤；AFASAK房颤、阿司匹林和抗凝试验AFI=B颤研究者；AFFIRM亦律干预的心房 颤

5、动随访研究；ATRIA颤抗凝及危险因素研究BAATAF皱士顿地区房颤抗凝试验； CABG二冠状动脉外科搭桥术；CAFA=拿大房颤抗凝试验;CHADS =充血性心力衰竭，高2血压，高龄，糖尿病，中风（双倍）CI=可信区间；DC=S流电；DVT=部静脉血栓； EAFT=欧 洲房颤试验；ESPS=欧 洲脑卒中预防试验 FFAACS二FluindioneFibrillation, Auriculaire, aspirin et Contraste spontaneCH二颅内出血；INR=|国际标准化比 值；LASAF颤，脑卒中和低剂量阿司匹林试验；MWH=氐分子量肝素；MI=L、肌梗塞； NASPEA

6、F=g颤患者栓塞预防的全国性研究NNT=m要治疗1年的病例数;NSR=E常窦 律；OAC=口服维生素K拮抗剂抗凝治疗；PAF=发性房颤；PATAFWE瓣膜性房颤动脉 栓塞的一级预防主要观测试验?丁=血浆凝血酶原时间;PTR= 疑血酶原时间比值;PTT= 部分凝血活酶时间RACE节续性房颤心率控制与电复律的研?RR=ffi对危险度;RRR= 相对危险降低；SPAF=颤脑卒中预防试验；SPINAFWE瓣膜性房颤脑卒中预防试验； SPORTIF=g颤患者口服一种凝血酶抑制剂预防中风试验出=经食管超声心动图TIA= 短暂脑缺血发作房颤（AF）是最常见的心律失常，是缺血性脑卒中的一个重要的独立危险因素。

7、在美国约有250万人患有房颤1，2。房颤的发病率与年龄密切相关。在年龄0岁的人 群中房颤发生率相对较低60岁以后发病率显著增加，80岁以上人群患病率约为0% 1-5。房颤患者平均年龄约为2岁。男性比女性多见，3-5。由于美国人口老龄化的情况 突出，未来几十年内房颤患者的数量将会继续增加一级预防临床试验中房颤患者缺血性脑卒中发生率Framingham心脏研究6,7对 于脑卒中危险的评价一致，不抗凝治疗的患者脑卒中的年发生率制。房颤使所有年龄组患者脑卒中发生率增加5倍。随着发病率的增加，房颤成为老龄患者脑卒中 越来越重要的病因c在Framingham的研究中，由房颤导致脑卒中的危险在059岁人 群

8、为1.5% 8089岁为23.5%8。在美国，由于房颤导致的脑卒中约占全部脑卒中事件 的 15%。房颤患者的脑卒中多由心源性栓子导致这主要依据临床评估：由外科术中发现 风湿性二尖瓣疾病患者心脏内血栓扩展出来，以及近年来应用经食管内超声TBE） 检查发现房颤患者左心房血栓形成主要在左心耳处1。应用抗凝药物和抗血小板药物 预防房颤脑卒中的试验旨在阻断房颤患者发生脑卒中的心源性栓子形成。本文主要讨论非瓣膜性房颤患者脑卒中的预防，其心律失常与风湿性二尖瓣疾病 或心脏瓣膜修复无关。有关瓣膜性和瓣膜修复术后房颤患者的抗凝治疗见相关章节。 表1描述制定每项指南时遵循的试验研究概第关具体试验的其他细节见各自章

9、节。表1-房颤抗凝治疗研究中的主要定义及入选标准章节条件干预或暴露因素结果/安全性方法学排除标准f多数研究都包含慢性口服抗凝剂（固定风湿性或器质性心脏病患者。此或调整剂量），抗脑卒中，其他系统性栓塞，RCT及观测1.1严重出血，以及其他致死性S外卜，尽管各试验房颤血小板药物及二者联合使用或非致死性心血管事件研究有所不同，但几 乎都包含了所有 类型的房颤1.2慢性调整剂量抗凝脑卒中，其他系统性栓塞，严重出血，以及其他致死性观测研究无房扑或非致死性心血管事件1.3房颤及瓣调整剂量口服抗脑卒中，其他系统性栓塞，严重出血，以及其他致死性RCTs及观测无膜病凝或非致死性心血管事件研究1.4房颤选择性强度

10、的抗脑卒中，其他系统性栓塞，严重出血，以及其他致死性RCTs及观测无凝治疗或非致死性心血管事件研究2.0房颤调整剂量抗凝；脑卒中，其他系统性栓塞，RCTs及观测无复律TEE指导对比传统严重出血，以及其他致死性研究抗凝方法或非致死性心血管事件；NSR所有原因导致的死亡脑卒 抗凝和控制心室中，其他系统性栓塞严重2.2 房颤率对比心律控制、RCTS无治疗致死性心血管事件* RCT书随机对照试验t试验性治疗的主要适应症或禁忌症常为排除标准1.0慢性房颤及房扑患者长期抗血栓治疗：抗凝剂与抗血小板制剂1.1慢性房颤口服抗凝剂治疗的效果有关口服VitK拮抗剂（VKA）治疗与不采用抗血栓治疗比较的随机试验的系

11、统回 顾结果：调查者在统一临床定义后汇总了五个一级预防试验的数据。每个研究及其研 究结果都汇总在表2-5中12-1。这些试验及之后的试验汇总的数据经荟萃分析后的结果 见于表6。这些临床试验包括了慢性持续性（即：持续性，包括永久性分潞颤患 者，或相对少见的阵发性房颤PAF）（间歇性房颤）多数情况下，房颤会持续数月甚 至数年。每个试验均因为口服抗凝剂预防缺血性中风及体循环栓塞效果显著而提前结 束（加拿大房颤抗凝试验AFA试验因为其他试验已经显示出抗凝治疗的优越性而提前 终止）。因此，观察的终点事件数目相对较少导致有效性估计值的可信区间范围较大。 这些汇总后的数据显示对照组年中风发生率为5%，而应用

12、调整剂量的华法令组年中 风发生率为1.4%，明显降低。华法令的效果在所有研究中基本一致，可以使相对危险 度（RR）降低68% （95%可信区间CL），50-79%）。绝对风险下降意味着每000例接 受华法令治疗患者中每年可减少1次缺血性中风事（或NNT-需要持续治疗一年预 防一次中风事件的患者数为2）（见表6）。中度及严重或致命性中风的占43%-64%,抗凝治疗可以有效地预防各种程度中风 的发生。华法令的效果在所有亚组的患者中均一致。华法令组中出现卒中的患者大部 分为终止了华法令治疗或其国际标准化比值NR）或凝血酶原时间比值（TR）低于 靶目标值的患者。在入选患者只包括短暂性缺血发作TIA）或

13、在近3个月有轻度卒中 发作的欧洲房颤试（EAFT）研究18 19中，尽管中风的绝对危险度较高表明入选EAFT 试验的患者处于高危状态中，但中风的相对危险度降低程度几乎相同，其年中风发生 率在对照组为 12%,抗凝组为4% （风险减少66%, 95%CL为43-80% pVO.OOl, NNT=13 =。5个试验中EAFT19中的二级预防试验未包括在这个分析中抗凝治疗使所有原 因导致的死亡率下降了33% （95%CL为9-51%），使中风、体循环栓塞及死亡的复合终 点事件降低了48% （95%CL为34-60%）6。总之，来自高质量研究的证据能有力地证明 房颤患者进行抗凝治疗是有效的。表2-房颤

14、试验：入选人数、随访及主要结果的测定试验发表年份患者总数治疗组数平均随访（年）主要结果测定AFASAKI1219891,00731.2S, SE, TIA, ICHBAATA2SSPAF11419911,33031.3S, SECAFA 16199138321.3S, SE, ICH, FHSPINA8SEAFT 1919931,00732.3S, SE, MI, VD, ICHSPAF 112019941,10022.7S, SESPAFII2219961,04421.1S, SESIFA 42199791621S, SE, MI, VD,

15、 PE, ICHESPS 2 28, 291997429*41.1SAFASAK 23019986774NAS, SE, ICHPengo et al43199830321.2S, SE, ICH, FH, VDLASAF 31 f199928531.5S, ICHPATAF 36199972932.7S, SE, MH, VD日本NVAF二级预防198200011521.8S, SE, TIAFFAACS45200115720.8S, SE, MI, ICH, VDNASPEAF 462002 11Higher risk49522.9S, SE, TIA, ICH, VDLower risk

16、71432.6S, SE, TIA, ICH, VDSPORTIFIII6020033,41021.45S, SE, ICHSPORTIFV612003 113,92221.67S, SE, ICH* S噩血性脑卒中SE=HE中枢神经系统的体循环栓塞MH=重出血FH故命性出血VD=a管性 死亡PE=栓塞NVAF=!E瓣膜性房颤SIFA意大利房颤试验NA不详f非特异的主要结果；但样本大小根据缺血性脑卒中和颅内出血计算*只代表ESPS 2中的房颤患者中位数；”又以摘要形式发表表3 -房颤试验：治疗比较试验对照OACINR范围Aspirin (mg/d)OAC + Aspirin低剂量OACAFAS

17、AKI12yes2.8-4.275SPAFI14yes2.0-4.5f325BAATAF13yes1.5-2.7fCAFA 16yes2.0-3.0SPINAF15yes1.4-2.8fEAFT 19yes2.5-4.0300SPAF 11202.0-4.5325SPAFII22(high risk)2.0-3.0325mg aspirin + warfarin(INR 1.2-1.5)AFASAK 2302.0-3.0300300mgASA+warfarin ,1.25mgwarfarin ,1.25mgESPS 2 28,29 *yes50SIFA 422.0-3.5400 LASAF 3

18、1yes125;62.5|Pengo etal432.0-3.0Warfarin ,1.25mgPATAF 362.5-3.5150INR 1.1-1.6Japanese study2.2-3.5warfarin ,INR1.5-2.1FFAACS 452.0-2.6Fluindione +100mg ASANASPEAF46Triflusal 00mg +Higher risk2.0-3.0Acenocoumarol,INR 1.4-2.4Triflusal 600mg +Lower risk2.0-3.0 Triflusal 600mgAcenocoumaro, INR 1.25-2.0X

19、imelagatran,36mg,biSPORTIFIII602.0-3.0dXimelagatran,36mg,biSPORTIFV612.0-3.0d* ASA=acetylsalicylic acid见表2 缩写词的扩展t根据PTR的目标范围，INR为预计值* ESPS 2也有另外两个治疗组：(1)控释dipyridamole 200mg B；d(2) aspirin 25mg Bid -控释dipyridamole 200mg Bid Indobufen 200mg Bid非 aspirin ）II LASAF评价两种剂量的aspirin 125mg Qd和125mg隔日一次口服在这些

20、研究中，抗凝治疗是非常安全的，特别眼靶目标W3.0时。在所有的研 究中，同对照组相比，剂量调整华法令治疗的患的主要出血事件均没有明显增加（表 5）。最早的5个一级预防试验汇总分析结果报告，对照组每年主要出血事件发生率为 1.0%，华法令治疗组为1.3%。其中，颅内出血ICH）年发生率在对照组为）.1%，华 法令治疗组为）.3% 6。表4 -房颤试验:主要事件发生率变量年度发生率100人RRR，% 十报道的P值OAC vs ControlOACControlAFASAKI 12t2.76.2560.05SPAFI142.37.4670.01BAATAF30.43860.002CAFA163.44

21、.6260.25SPINAF50.94.3790.001EAFT198.516.5470.001AFASAKI i2f5.26.216NSSPAFI143.66.3420.02EAFT1915.519170.12ESPS 2 28,29*13.820.7330.16LASAF31125mg qd2.62.2(15)NS125mg every other day0.72.2680.05OAC vs AspirinOACAspirinAFASAKI122.75.248753.64.8270.39EAFT19NANA400.008AFASAK 2303.42.7(21)NSPATAF362.53.1

22、19NSOAC vs low-dose OAC+aspirinOACOAC+aspirinSPAFIl22( high risk)1.97.974754.21.61.80.8AFASAK 2301.71.60.60.3PATAF360.20.30.20.3OAC和低剂 量OAC+AspirinOACOAC+AsipirinOACOAC+AspirinSPAF III222.12.40.50.9AFASAK 2301.70.30.60NASPEAF (triflusal, notaspirin) 46高危2.12.10.80.3低危II1.80.90.70.2OAC和低剂/ACOAC低剂量OAC

23、OAC低剂量OACAFASAK 2301.10.80.60.3PATAF360.20.30.20.3Peng o等 432.61.00.50日本研究1986.60.01.10.0OAC 和 IndobufenOACIndobufenOACIndobufenSIFA420.9000OAC和O AC+AspirinFFAACS451.44.8NANAOAC和 ximelagatranOACximelagatranOACximelagatranSPORTIF III601.81.30.40.2SPORTIF Vi，*见表2、4缩写的全称。主要出血事件包括CH和其它严重出血JCH包括实质脏器出血和硬膜

24、下 出血。t BAATAF关于严重出血的定义不同于其它试验（见正文）t ESPS 2包括其它2个治疗组（1）控释dipyridamole 200mg Bid （2阿司匹林25mg Bid控释 dipyridamole 200mg Bid阿司匹林125mg/d治疗组发生1例致死性脑出血但没有非致死性ICH和主要中枢神经系统出 血发生II NASPEAFM危组用triflusal,600mg/，d每年每百人严重出血和CH的发生率为0.35.，摘要中未给出特殊发生,但文章中指出主要出血和出血性中风的发生率没有显著区别与其它研究相比在SPAFII研究24中大于75岁的老年患者有较高的CH发生率， 其原

25、因不是完全清楚，但这一研究中患者年龄偏大而且抗凝治疗的靶目标偏高INR 水平2.04.5）。高INR水平增加ICH风险，这在可逆性缺血中风预防试验中得到进 一步验证。在该研究中INR水平为3.04.5,其接受抗凝治疗的患教CH的年发生 率3%,这一比率明显与高:NR值相关，尤其INR4.0者。ICH是严重的事件，在单中心和小规模的临床试验中发生病例极少，因此，这些 随机的试验不能提供足够的有关CH决定因素的信息。相比之下，那些由多家大的医 疗中心或抗凝门诊共同参与的观察性研究可以提供更多的累积的有关抗凝发H生勺 病例信息。这些试验结果显示，虽然大多数接受抗凝治疗患者发生时其INR4.0时ICH

26、风险有非常显著的增加,27。而且，ICH风险随患者的年龄和既往 有缺血性中风病史而增加。表6-房颤抗凝治疗有效性的随机试验荟萃分析对比治疗RRR* (95%区 间)%调整剂量抗凝药和非抗血栓治疗68 (50-79)阿司匹林和非抗凝治疗21 (0-38)调整剂量抗凝药和阿司匹林52 (37-63)*终点事件是缺血性中风；每一试验中涉及的分析是不同的。阿司匹林和安慰剂作用对比系统回顾有关使用和不使用阿司匹林比较研究发现，支持阿司匹林有效的证据远 远弱于支持华法令的证据5个试验12 14, 19, 28-3比较了阿司匹林和对照组治疗效果。对 AFASAK1、SPAFI和EAFT三个试验的汇总数据，在

27、个体患者水平进行荟萃分析结 果显示，与安慰剂比较勤RR为21%,相关CI范围为0-38%RRR显示结果靠近统计学 意义的上限（表D 32。除上述汇总的患者水平分析外，还有个试验水平的荟萃分析 比较房颤患者使用阿司匹林和对照组治疗效果。第一个荟萃分发现阿司匹林降低 中风风险22%（95%可信区间238%）,第二个荟萃分柝4显示阿司匹林作用的不一致 性，因为在SPAFI试验中两个队列的研究结果有差异。随机效果分析得出一个类似数 值，但CI 范围更宽，RRR=24% （95%CI, -33+66%）。各试验分述：5个研究中4个设立安慰剂对照组，一个研究设立非治疗对照组 阿司匹林的剂量从50mg/d

28、31至325mg/di4不等。三个最初为口服KA抗凝治疗（OAC） 的试验也包括阿司匹林亚组：阿司匹林的剂量A6ASAK1试验12中为75mg/c、SPAFI 14中为325mg/d和EAFT19中为300mg/d在AFASAK 112和EAFT19试验中阿司匹林的效 果和安慰剂相比没有统计学差别。阿司匹林有效性的证据主要来源于F I试验14， 其报道的RRR值为42%，统计学上有显著差异SPAF I试验14有2个独立的随机人群 研究，一个包括不能随机使用华法令的患者人群为阿司匹林和安慰剂对照）而另一 个为可以随机使用华法令的房颤患者本试验中也有一个华法令亚组在第一个研究 中阿司匹林治疗的RR

29、R值高达94%，有统计学意义；而另一个研究中相对应RRR值 很低，仅为8%，无统计学意义，AFASAK E和EAFT19研究报道的降低程度相似。低 剂量阿司匹林中风-房颤试验31 （LASAF）的两组试验研究报道阿司匹林的治疗效果不 一致，一组为阿司匹林125mg/d与对照组，另一组为阿司匹林25mg隔日一次与对照 组的比较。一些其它试验数据也显示出类似的阿司匹林治疗效果。欧洲中风预防研究 -2 （ESPS-2） 28是一个大型试验，包括）0mg/d的阿司匹林与安慰剂对照预防中风的再 发，此研究主要涉及非房颤患者。其中对房颤患者亚组的分析结果在致编者舞 报道，结果为阿司匹林捶RR值为33%，与

30、安慰剂比较无统计学差异BAATAF试验35 也报道了一个非随机对照研究，比较该试验对照组中采用阿司匹林治疗与未使用阿司 匹林治疗的患者的疗效，该研究的结果显示阿司匹林没有太大预防效果。口服抗凝剂与阿司匹林治疗效果对比系统回顾有关华法令对比阿司匹林的随机试验个试验12, 19, 20, 30, 36直接比较了口 服VKA治疗与阿司匹林治疗情况（表）。总的来说，这些试验结果显示KA治疗降低 中风危险的效果显著高于阿司匹林。一个荟萃分棉艮道，与安慰剂相比，调整剂量 的口服抗凝剂降低所有中风的相对危险性3为 （95%CI，1452%），而降低缺血性中 风的危险性46% （95%区间2760%）。两个分

31、析结果的差异主要来源于PAF 口研究加 中ICH发生率的增加，该研究中NR靶目标为2.04.5,超过目前推荐使用的抗凝强 度。目前可获得的最高质量的有关口服抗凝剂效果的评价大概是患者平的荟萃分析37,包括AFASAK1和2试验、EAFT、PATAF以及SPAFII和III试验。其结果显示与阿 司匹林对比，使用/KA治疗降低所有中风事件曲RR值为46%（95%CI, 2957%），降 低缺血性中风事件涂RR值为52%（95%CI, 3763%）（表6）；同时主要出血事件增加 1.7倍（危险比95%CI, 1.212.41）。也就是说与阿司匹林治疗相比1000个接受剂 量调整抗凝治疗的房颤患者中一

32、年能避免23个缺血性中风事件，同时新增9个严重 出血SPAF III和AFASAK 2试验也包括在这个汇总分析里，虽然在这两个试验中阿 司匹林治疗亚组的患者同时也接受极低剂量的华法令治疗，但如此低剂量的华法令被 认为是没有作用的。各试验分述：SPAF III试验包括2个分立的研究，一个针对年龄75岁的人群， 一个为75岁人群（表3）。低年龄组研究中（平均65岁）剂量调整华法令治疗降低中 风风险33%，而高龄组研究中（平场0岁）降低27%，两组研究中差别均没有统计学 意义SPAF II试验20中包括了 SPAF I试验14中使用阿司匹林的组患者，其事件发 生率极低；而且该试验中华法令治疗组中风事

33、件多发生在停用华法令治疗的患者中。在SPAF III高风险试验22中，入选房颤患者至少包括条血栓危险因素中的一条 （近期充血性心力衰竭或低心脏功能 LVEF25%既往血栓栓塞史、入选时血 压160mmH球或者75岁女性），被随机分为低强度固定剂量华法令INR1.21.5， 华法令W3mg）联合阿司匹林325mg/d）治疗组和剂量调整的华法令INR靶目标2.0 3.0）治疗组AFASAK 2试验3。中入选患者被随机分为华法令.25mg/d联合阿司匹林 325mg/d治疗组或剂量调整华法令皿日靶目标2.03.0）治疗组。在AFASAK 112和EAFT19试验中，与阿司匹林治疗相比，剂量调整华法令

34、降低主要 中风事件分别为48%和40%，两个试验结果均有统计学意义SPAF III高风险试验22 结果显示，剂量调整的华法令（INR2.（3.0）治疗明显优于低剂量华法令联合阿司匹 林治疗（RRR=74%）O AFASAK 2试验30是针对中等危险度患者的试验（排除0岁的孤 立性房颤，和近6月内曾发作中风TIA或血压180mmHg的患者）。该试验进行一半就 终止了，部分原因是由PAFIII试验22的结果。因而，该研究没能真正得出两种治 疗方案的差异。发生主要事件的年危险度在剂量调整华法令治疗组4%）与低剂量 华法令联合阿司匹林纸2.7%）没有显著差异PATAF荷兰临床医师总研窕6显示，与150

35、mg/d阿司匹林治疗比较，充分剂量的口1KA治疗能相对降低22%主要事件风险， 但两者间差异没有统计学意义低事件发生率限制了这一比较的统计学效（8表4、5）。对中风严重程度的影响试验分析强调抗血栓制剂能够有效降低所有缺血性脑卒中的危险性的同时，也同 样显示出口月即KA治疗对严重中风的特异的预防作用。这一效应在AF研究38, 39中观 察到，并将此归功于其能够更好地预防心源性栓子造成的中风。荟萃分析提示，与安 慰剂比较，阿司匹林对所有中风的危险性可有效降低%，而对伴有活动障碍性中风 仅能降低13%（95%可信区间，-1936%）。与其相比，剂量调整的华法令治疗对活动障 碍性中风的预防作用与其预防

36、轻微中风的疗效相等总分析比较调整剂量的口服KA 治疗与阿司匹林治疗结果显示，这类抗凝剂可显著降低致命性缺血性中风的年发生率 （0.5 vs 0.2事件/100人-年，p=0.01） 37。一项新近的大样本研究分析指出，抗凝INRN2.0对中风的预防作用远比对短期生存率的影响更显著。房颤患者发生的中风较 无房颤患者发生的中风通常更为严重，可能也反映了前者栓塞事件比率更高。现有证 据表明，充分剂量调整的口服KA治疗（INRN2.0）可以有效预防房颤患者发生这类 严重的中风事件。口服抗凝与其它非阿司匹林抗血小板制剂一项比较剂量调整的华法令治疗与血小板抑制剂dobufen治疗的随机试验42显 示，两组

37、患者在中风、心肌梗死、肺栓塞或血管源性死亡这一联合终点事件的发生率 上无显著差异indobufen组为12%，华法令组10%，p=0.47）。华法令组有4例消化 道大出血，indobufen组无一例发生。大出血事件的发生率在华法令组为0.9%， indobufen组为0% （表4、5）。标准剂量与低剂量抗凝几项研究22, 30, 36, 43评价了极低INR强度和/或固定低剂量抗凝剂在降低出血风险和 降低剂量调整抗凝治疗费用的情况（表）。结果显示极低强度低剂量抗凝剂治疗未 能成功达到上述作用。在前一章节我们介绍了AF III22和AFASAK 23。试验，比较了 阿司匹林和INR靶目标为2.0

38、3. 0的华法令的治疗情况。在这两项试验中，阿司匹林 与低剂量华法令联合应用INR仅轻微升高。SPAFIII随机试验22收入了有中风高危因 素的患者，在接受固定剂量低强度华法令（每日最犬量，把目标INR为1.21.5） 联合阿司匹林325mg/d的联合治疗的患者中主要终点事件发生率总体升高，试验因而 提前结束。在随机入组联合治疗的患者中事件的年发生率.为，而在随机入组剂量 调整华法令INR靶目标为2.0-3.0组为1.9%/年22。中风年发生率的绝对差异为%，以 NNT表示为17。联合治疗亚组较高的中风发生率和剂量调整华法令治疗所带来的 的RRR提示，该研究中低强度抗凝治疗对高风险房颤患者是无

39、效的。没有证据显示低 剂量华法令与阿司匹林联合治疗有正向协同作用。该试验中大出血发生率在两组中的 差异无显著性（表!，5）。在前面阿司匹林与华法令有效性比较的章节中，我们回顾FASAK2研究30，比匕 较了剂量调整华法令INR2.0-3.O治疗与固定剂量华法41.25mg/天联合阿司匹林 300mg庆的治疗效果。总言之，这些统计学上差异不显著的结果意义不确定。PATAP36、AFASAK 2 30，以及Peng。等43的研究也比较了低剂量华法令与剂量调整 华法令（INR2.0-3.0）的治疗结果在 PATAF研究36中，随机入组INR靶目标为1.1-1.6 的患者的中风发生率较口服抗凝剂治痂日

40、靶目标为2.5-3.5的患者轻度降低（风险 降低14%）。在后两个研究3。, 43中，中风危险在剂量调整抗凝组分别降低了3%和42% （但无统计学意义综合上述三个试验结果地荟萃分析显iRRR为38% （95%CI， -2068%），倾向于剂量调整口服抗凝剂治疗，但无统计学意义。结PF III试验22 结果，很明显，OAC治疗INR靶目标W1.5是无效的。VKA联合一种抗血小板制剂有关口服抗凝药物联合抗血小板制剂治疗的试验是在多种目的驱动下开展的，包 括采用低INR靶目标，试图既保持有效抗凝治疗、又降低出血倾向；以及对特殊高危 人群，例如那些曾有中风史的人群，在常规日靶目标治疗基础上进一步提高预

41、防中 风的效果。这后一种设计方案有效降低了有机械心脏瓣膜患者的栓塞事件发生嗾 合治疗的第三个目的是针对房颤伴冠心病高危因素的患者，例如已有冠心病或糖尿病 的人群，在预防中风的基础上增加对冠心病的预防作1用我们在前一节中报道了两个 试验，SPAFIII 22和AFASAK 2 30，极低强度抗凝联合阿司匹林治疗。在这些试验中采用 的这一方案预防中风的作用是不充分的（表5）。有两项房颤试验为联合应用相对较高强度的抗凝治疗和抗血小板制剂AACS研究45比较了抗凝剂fluindione（INR靶目标为2.0-2.6）单独或联合阿司匹林100mg/d 的治疗情况。入选患者沿用PAFIII中具有高缺血性中

42、风危险的标准。此试验提前结 束，因为在接受联合治疗的患者中出血发生率增高。在试验结束时，仅5有例患者 参加，平时随访仅）.84年。在另一项大规模房颤患者预防栓塞的全国性研NASPEAF研究46中（表2-5），患 者分成一个高危组4495），为房颤伴风湿性二尖瓣狭窄或房颤伴栓塞病史的患者， 一个低危组（n=714），为房颤患者年龄大于60岁，伴高血压或心衰。高危组患者随机 予OAC （INR靶目标为1.4-2.4）联合血小板环化酶抑制剂riflusal （60mg/天,相当 于300mg阿司匹林）治疗，或单独抗凝治疗INR为2-3）。低危组患者随机单独予 triflusal治疗、抗凝治疗靶NR在

43、2.0-3.0.或triflusal联合抗凝剂治疗，靶:NR 为1.25-2.0。平均随访（中位数）低危人群组为6年，高危人群组为L9年。该试 验主要终点为复合终点，血栓栓塞加心血管性死亡（包括栓塞、中风、出血、猝死或 心衰，但不包括心肌梗死）接受联合治疗的患者主要终点事件危险性显著低于单独抗 凝治疗组，两个危险组结果一致。在低危人群组试验中，接受抗凝治疗的两个治疗组 患者显著好于接受单独rifusal治疗组（表4、5）。而单独接受抗凝治疗的患者心衰 和猝死发生率高于联合治疗组。当终点事件限制在缺血性中风、其他血栓栓塞和 时，联合治疗和单独抗凝治疗间的差异并不十分显著。严重出血发生率，包括颅内

44、出 血（ICH），在联合治疗组低于单独抗凝治疗组但此差异并无统计学意义需要指出， 抗凝治疗的水平在单独抗凝和联合治疗组中实际达标率与研究最初设计相3在低、 高两个危险分层组中，单独抗凝治疗组的平均日均为2.5,联合治疗组的平均INR 分别为1.96和2.18）。NASPEAF调查组46总结认为，联合治疗在两个分层组中均优于 单独抗凝治疗组。但这一结论不够确切，因为主要终点事件发生率的差异大部分来源 于非血栓栓塞事件，而且单独抗凝治疗和联合治疗组的水平相近。不管怎样，这 些结果确实能够提示联合治疗佃日靶目标水平接近标准范围时可以同样有效预防栓 塞，且可能在一定程度上增加了治疗的安全性。VKA联合

45、阿司匹林治疗降低冠心病的危险大约有三分之一的房颤患者同时伴有冠心病这些患者在面临中风危险的同时， 也面对着相当高的冠脉事件的危险。对于这类患者接受抗凝治疗预防中风，是否应该 加用阿司匹林更好地预防冠脉事件？至少有一个系列的指7P建议采用这一方案。目 前尚无随机试验对房颤合并冠心病患者应用VKA治疗（INR2.0-3.0）或VKAs（INR2.0-3.O联合每日阿司匹林治疗进行比较，直接强调这一提议。我们应该结合 不同的患者人群评价相关试验。抗凝剂在冠心病患者中的应用价值已经得到证实，但 这些患者绝大部分不伴房颤。这些试验证实，单独抗凝治顾靶目标高于房颤患者（如INR，2.8-4.8）可以确且降

46、低冠脉事件再发的危险性进一步的试验&49也证实， 在采用低INR靶目标，如2.0-2.5的OAC治疗基础上，加用阿司匹林75-100 mg/） 治疗，可以轻度增加治疗的有效性而出血倾向增加较小。在这些冠心病试验中，患者 年龄平均小于房颤患者十岁，因而使其研究结果，尤其是出血事件，是否能广泛应用 于普通房颤患者受到质疑。预防房颤患者中风的临床试验也提供了相关信息。尤其在 患者水平的荟萃分柝，比较O CA与阿司匹林治疗的房颤试验提示单独OAC治疗预防 冠心病和缺血性中风优于单独应用阿司匹林。从这些数据我们可以推断，单纯台 疗，INR靶目标在2-3可以提供确切的对冠心病复发的预防作用。加用阿司匹林，

47、可 能会提供进一步预防冠心病的保护作用，但也轻微增加出血风险。房颤伴动脉粥样硬 化的患者，在接受OAC预防中风的同时，可以接受加用阿司匹林治疗，剂量上限为 100mg/d（INR靶目标为2.0-3.0），加强对缺血性冠脉事件的预防作用，尽管这一联 合应用可能较单独应用一种治疗有轻微的增加出血倾向（进一步的讨论抗血栓制剂在 冠心病中的应用可在本增fl刊arrington等写的章节中见到）其它抗凝剂口服VKA能明显而有效地预防房颤患者的卒中事件，由于其治疗窗较窄、与许多 药物和食物有相互作用，因此需要经常检测R以调整剂量。因而近年来人们积极地 寻找更安全、更方便的制剂，而且收获较多。由于凝血酶（因

48、子IIa）是血栓形成中的中心环节，因而可作为特异抑制剂靶点。 直接凝血酶抑制剂通过占据凝血酶的活性位点从而阻止后者与纤维蛋白原和因子V、 训I、XI、XIII相互黏附Ximelagatran是一种口服的药物前体，吸收后在体内可转变 为有活性的直接凝血酶抑制剂elagatran这种化合物的药代动力学很稳定，不依赖 肝P450酶系统，而且与其它食物50或药物51之间发生相互作用的可能性很低。 Ximelagatran与低分子量肝素LMWH）和调整剂量的华法令治疗具有相近的预防静脉 血栓栓塞作用2-5,在治疗已形成的深静脉血栓DVT）方面与华法令疗效相似。两个大型长期的三期试验房颤患者口服直接凝血酶

49、抑制剂imelagatran治疗预 防中风试验 SPORTIF） III 和 SPORTIF V 比较了Ximelagatrar和华法令（INR2-3） 治疗房颤患者的效果表2-5） 57。试验收入了混合患者人群329例，每个试验中患者 的入选都符合当前的临床抗凝指征患者口服固定剂量的Cimelagatran 36mg每日两 次，不需常规监测凝血象或调整剂量SPORTIF m和V设计检测ximelagatrar疗效是 否低于华法令INR2-3），预先设定的主要事件发生率差异的绝对范围为0%/年，即 事件发生率差异的单侧7.5%CI的上限不应超过每霍.0%。主要事件包括所有中风缺 血性或出血性）

50、和体循环系统的栓塞sportifm 6。是一个公开的试验，包括来自欧 洲、亚洲和澳大利亚等23个国家随机入组的3407例患者。SPORTIF V61按照相同的协 议在北美随机选取了3922例患者，但为双盲试验。这两个试验中患者的房颤持续时间 和类型与既往抗血栓治疗的试验中入选患者相似。随机入选患者主要为白人男性，平 均年龄70岁；约四分之一的患者有过脑卒中或病史，三分之二以上有高血压三 分之一以上有心衰或左室收缩功能障碍7。5%的患者有一个以上的血栓栓塞危险因素。华法令治疗组实函NR值控制在预定治疗范围内的时间，在PORTIF m试验60中 约占整个治疗时间掩6%，在SPORTIF V试验61

51、中占68%，整个治疗时间内的平均NR 为2.5。SPORTIF m试验60中共收入4941例患者，每个患者平均随访17个月，华法令 组发生了56例主要事件，年发生率为2.3%，Ximelagatran治疗组发生了40例主要事 件，年发生率为.6%（无显著差异）在SPORTIF V试验中，平均随诙0个月，其间 华法令组发生37例事件，年发生率为1.2%，Ximelagatrar组发生了51例事件，年发 生率1.6%两个试验的初步分析都支持不差于华法令的观点，当把两个试验结果放在 一起进行分析（根据一个预先设定的汇总分析）表明，不同治疗方案的患者发生事件 的数目几乎相同。治疗中出血性脑卒中、致命性

52、出血或其它主要出血事件的发生率无显著性差异。 所谓主要出血是指血色素下降g/dl、需要输血或者为一个特定重要解剖部位的出血。 在应用Ximelagatrar治疗2-6个月发现，6%的患者出现转氨酶升高超过正常值上限 的三倍，但一般都能自发地或在终止治疗后恢复正常。SPORTIF m 60和SPORTIF V 61试验的结果充分证明jXimelagatran36mg每日两 次与口服VKA治疗（INR靶目标值2.0-3.0）在预防卒中的有效性和主要出血的风险方 面是等同的。既然Ximelagatrar不需要监测凝血象或调整剂量与须调整剂量的华法 令相比，在未来治疗选择上更具优势对于Ximelaga

53、trar的肝功损害风险尚需要更多 的信息。既然小组在编写指南时:imelagatran尚未作为被认可的房颤治疗我们的建议中将不包括这一药物。其它分子形式的合成口服直接抗血栓制剂也正在研发。已经计划了的或正在进行 的试验包括长效的皮下用的肝素类似物heparinoid），合成的五糖因子X抑制剂 a idraparinux血小板抑制剂如阿司匹林联合氯毗格雷5lopidogreD,应用于有潜在 血栓栓塞风险的房颤患者。针对这个指征一些作用在其它位点上的分子制剂也正在研 发，包括组织因子W激活物初始相的拮抗剂和纤维蛋白溶解激活物的拮抗剂。每一个 制剂都需要大型试验进行评价，因为其比较剂（例如华法令）具

54、有高效、低事件发生 率的特点。临床实践中的房颤抗血栓治疗尽管随机试验的大量数据都表明了调整剂量的华法令对血栓栓塞的预防是有效 的，但我们所关心的是这些可概括的结果被应用到真正的临床实践中的情6形试验 仅包括筛选患者的一小部分例如在SPAFi480 岁6）,而且还需特别小心、频繁地监测凝血像。对房颤患者进行临床抗血栓治疗的研 究，主要包括住院患者或其他被选择的人群例如疗养院的患者,）因为患者样本量少、 积累的血栓形成和出血事件较少有所限制，致事件发生率的评价不严密，63, 65-69。在 发生缺血性脑卒中存活的房颤患者中，华法令在减少再发脑卒中方面比阿司匹林明显 有效63,应用华法令后再发脑卒中

55、的发生率明显比不用低在下面两个研窕5, 66中， 非瓣膜病房颤住院患者接受华法令治疗的比未接受抗凝治疗的患者脑卒甫或勺风 险明显减低（校正相对危险度R分别为0.76 65, 0.31 66），用华法令治疗比阿司匹林 血栓栓塞发生率低对选择性的房颤患者人群进行抗凝治疗，卒中的风险为每年_.3% 69至每年2.0% 64。丹麦的一个大型试验包括了 5124例房颤患者，为L991-1998年住 院或门诊诊断为房颤的患者。调查者发现每年脑卒中的发生率为其中男性患者接 受华法令预防治疗（校正教R为0.6； 95%CI, 0.4-1.0），女性患者未予治疗。这些 观察性研究62-64 67中，抗凝治疗后I

56、CH的年发生率在相对较低（范围-0.8%），与以往 的随机试验中的发生率相近，但可信区间较大。房颤的抗凝和危险因子的研究（ATRIA）是以社区为基础的包括了3559例被诊 断为非瓣膜病房颤的流动成人群体，随访其抗凝效果和临床结果。在全部人群的随访 中包括598个被证实的血栓拴塞事件，应用剂量调整华法令抗凝治疗比不用（包括阿 司匹林和非抗凝治疗）血栓栓塞的发生率明显降低：年发生率分别为6%和2.53%（P0.001）,校正的风险降偲9%（95%CI, 39-57%）72。在ATRIA研究72中，用和不用 华法令ICH发生率均较低（分别为每年0.51%和0.33%），但华法令治疗相关的CH的 风险

57、有所增加（校R 1.57； 95%CI1.10-2.26）72。在亚组的11526例入选时无潜在 抗凝禁忌症的人群中，调整剂量的华法令治疗与不用华法令治疗相比，校正的血栓栓 塞风险率减低51% （95% CI39-60）和ICH风险率有中度的增加（分别为每0.46% 和 0.23% P=0.003）。总之，现有的数据表明，在临床实践中如果能够给与房颤患者高质量的国服 抗凝治疗，预防血栓拴塞是非常有效而且相对安全的。对于老年房颤患者，由于他们 具有最高的出现中风和出血并发症的风险，往的随机试验中也未能得到很好的描述， 尚需进行更多的研究进行评价。房颤患者的危险分层房颤患者口 服VKA能非常有效地

58、降低缺血性中风的风险，比阿司匹林更有效32， 37。同时也很清楚，口服VKA治疗的出血发生率比阿司匹林高而且负担高。当要决定 最佳的抗血栓治疗时应考虑每个房颤患者的脑卒中和出血的风险性。指南中对房颤抗 凝治疗建议的差别主要是根据缺血性脑卒中的危险分层不同产生的本节重点放在 现有的随机试验和大型观察研究中有关脑卒中危险分层方面的信息，在本增刊血。 等人所写的章节中论述了与抗凝治疗相关的出血问题。房颤患者发生脑卒中的临床危险因素几个随机的抗血栓治疗临床研究报道了房颤患者不应用抗凝治疗发生脑卒中的危 险6, 19, 75-78,最为公认的危险因素列表来自房颤研究AFI）的汇总分析和SPAF研究 者7

59、7, 79的两个分析结果（表7）。表7-房颤抗血栓治疗随机试验中中风临床危险因素的比较AFI 6APAF I-II79fSPAF I-III77*临床特征 RR年危险度）RR （95%CI）年危险度）RR（95%CI）年危险度）年龄（每10年）1.4NA3.7(2.2-6.2) 10.41.8NA女性NSNA1.6NA既往中风或TIA2.511.7NS6.42.913.0(2.0-2.3)高血压1.65.62.2(1.3-3.6) II7.6，NA糖尿病1.78.6NSNANSNA充血性心衰NS6.81.8(1.1-3.0)#5.5NSNA冠心病NS6.7-8.2NSNANSNA*见表4中的缩

60、略词NS=无统计学意义。 t两个实验汇总的阿司匹林治疗组。* SPAFI和II试验中汇总的阿司匹林治疗组SPAFIII阿司匹林治疗组，以及PAFIII中阿司匹 林联合低剂量华法令治疗组INR靶目标：1.5） RR指年龄75岁的女性患者H定义为收缩压160mmHg（RR, 2.3），高血压病史 RR, 2.0）,收缩压160mmHg（RR, 2.3）#定义为充血性心衰诊断00天之内或超声显示射血分数25%AFI组6的数据来自旅个一级预防试验汇总的对照组分析发现房颤发生脑卒中 的独立危险因素包括年龄（RR, 1.4/10年），既往有脑卒中史或者TIA史（日& 2.5）, 高血压（RR, 1.6），