单基因遗传病和线粒体遗传病

1、第四节 遗传与人类疾病单基因遗传病多基因遗传病线粒体遗传病染色体病体细胞遗传病在线人类孟德尔遗传 Online Mendelian Inheritance in Man，OMIM 第一页，共四十五页。二、人类单基因遗传病 (孟德尔式遗传病)常染色体显性遗传 (autosomal dominant,AD)病常染色体隐性遗传 (autosomal recessive,AR)病X连锁显性遗传 (X-linked dominant inheritance,XD)病X连锁隐性遗传 (X-linked recessive inheritance,XR)病Y连锁遗传 (Y-linked inheritanc

2、e)病第二页，共四十五页。系谱(或系谱图)： 指从先证者入手，追溯调查其所有家族成员(直系亲属和旁系亲属)的数目、亲属关系及某种遗传病(或性状)的分布等资料，并按一定格式将这些资料绘制而成的图解。先证者(proband): 是指某个家族中第一个被医生或遗传研究者发现的罹患某种遗传病的患者或具有某种性状的成员第三页，共四十五页。第四页，共四十五页。1、常染色体显性遗传病并指（趾）症长耳廓对短耳廓宽耳廓对窄耳廓有耳垂对无耳垂双眼皮对单眼皮能卷舌对不能卷舌短指症家族性结肠息肉病遗传学先天白内障肌强直性营养不良症单纯性先天性上睑下垂第五页，共四十五页。第六页，共四十五页。第七页，共四十五页。Aaaa*

3、患者的双亲中有一方患病。*患者同胞中1/2将会发病，而且男女患病机会均等。*患者子女中，约有1/2的个体将患病。*在一个家系中连续几代都有发病患者，即连续传递。并指I型家系系谱第八页，共四十五页。不完全显性/半显性 incomplete dominance/ semidominance：杂合子在表型上介于纯合患者和正常人之间。如：软骨发育不全症，家族性高胆固醇血症，地中海贫血。常染色体显性遗传病几种类型：显性纯合子 杂合子 隐性纯合子 AA Aa aa 病情重 病情轻 正常第九页，共四十五页。共显性 codominance：一对等位基因间没有显隐之分，杂合时分别表达各自的基因产物，形成相应的表

4、型。如：ABO、MN血型.复等位基因是指一对基因座位上在群体中有三个或三个以上的等位基因,而每个个体只有其中的任何两个例：ABO血型的 IA、 IB、i 基因 iiIBiIAiIAIBIAIAIBIBABABO第十页，共四十五页。双亲和子女之间ABO血型遗传的关系第十一页，共四十五页。不规则显性（irregular dominant inheritance） ：杂合子在不同的条件下，可以表现为显性，也可表现隐性。如：多指症，成骨不全症。外显率（penetrance）是指一定基因型的个体在特定的环境中形成相应表现型的比例。一个多指（趾）症的系谱第十二页，共四十五页。Marfan综合征 一种少见的

5、结缔组织遗传病。纤维蛋白原的缺陷引起骨骼、心血管、眼的症状。已证明原纤蛋白(fibrillin)基因可能是本病的致病基因(FBNl)。表现度（expressivity）是指具一定基因型的个体形成相应表型的明显程度。第十三页，共四十五页。延迟显性 delayed dominance：杂合子的致病基因在达到一定的年龄后才表达出来。 如：遗传性舞蹈病（Huntington舞蹈症）、遗传性小脑共济失调，多发性家族性结肠息肉症。一个遗传性小脑共济失调（Marie型）的系谱遗传印记 genetic imprinting第十四页，共四十五页。早现遗传 anticipation：遗传病在世代传递过程中，发病年

6、龄一代比一代提早，病情加重。如强直性肌营养不良。从性遗传 Sex-conditioned inheritance：杂合子的表型受性别的影响。如早秃。第十五页，共四十五页。2、常染色体隐性遗传 (autosomal recessive, AR) 如：白化病、先天性聋哑、遗传学垂体性侏儒症，苯丙酮尿症，先天性肌驰缓。第十六页，共四十五页。*患者的双亲表现无病，为携带者。*患者同胞将有1/4的可能发病。*散发，一般没有连续传递现象，呈隔代遗传。 *近亲婚配时，子女中隐性遗传病的发病率要比非近亲婚配者高等多。AR遗传的典型系谱aaAaAaaaAaAaAaAa第十七页，共四十五页。遗传异质性(genet

7、ic heterogeneity) 有些临床症状相似的疾病，可有不同的遗传基础，称之为遗传异质性。先天性聋哑(AR)存在明显的遗传异质性。曾报道一对夫妇均为聋哑，但所生子女全部正常，说明这对夫妇的遗传缺陷不在同一位点上，他们的聋哑分别是由不同位点上的不同隐性基因引起的。第十八页，共四十五页。3 X连锁遗传交叉遗传(criss-cross inheritance)现象在X连锁遗传中，男性的致病基因只能从母亲传来，将来也只能传给女儿，不存在男性到男性的传递。半合子 hemizygoteXA Xa XAY第十九页，共四十五页。X连锁隐性遗传病 (X- linked recessive, XR)红绿色

8、盲、甲型血友病、乙型血友病，假肥大性肌营养不良症、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症。设：色盲基因Xb 正常基因XB XBXB XBXb XbXb XBY XbY 正常 携带者 患者 正常 患者第二十页，共四十五页。*呈隔代遗传和斜行分布。*患者多为男性，其双亲表型正常，但母亲必为隐性致病基因携带者。*在父为患者，母为携带者时，子女有1/2机会得病。*呈交叉遗传。血友病A系谱XAXaXAXaXAXaXaY第二十一页，共四十五页。第二十二页，共四十五页。第二十三页，共四十五页。X连锁显性遗传病 (X-linked dominant，XD)抗维生素D性佝偻病 患者双亲之一有病，多为女性患者 连续遗传 交

9、叉遗传（男性患者的女儿全发病）女性患者多于男性患者，约为2倍。第二十四页，共四十五页。4、Y连锁遗传病 Y-linked inheritance 全男性遗传 holandsic inheritance多毛耳睾丸决定因子(TDF)无精子因子(AZF)第二十五页，共四十五页。三、 线粒体遗传病第二十六页，共四十五页。线粒体的形态结构外膜内膜mtDNA膜间腔基质腔嵴基粒外膜 内膜 膜间隙 基质线粒体的功能氧化磷酸化产生ATP，为细胞生命活动提供能量。第二十七页，共四十五页。线粒体遗传ComplexComplexComplexmtDNA结构16569 bpATPase 8/6rRNAtRNA第二十八页

10、，共四十五页。线粒体DNA的遗传学特征1. mtDNA半自主性 2. mtDNA遗传密码与通用密码不完全相同 3. mtDNA为母系遗传 4. mtDNA在有丝分裂和减数分裂期间都要经过复制分离 ，具有阈值效应的特征 5. mtDNA的突变率很高 哺乳动物mtDNA的遗传密码与通用遗传密码区别：UGA不是终止信号，而是色氨酸的密码；多肽内部的甲硫氨酸由AUG和AUA两个密码子编码，起始甲硫氨酸由AUG，AUA，AUU和AUC四个密码子编码；AGA，AGG不是精氨酸的密码子，而是终止密码子，线粒体密码系统中有4个终止密码子（UAA，UAG，AGA，AGG）。第二十九页，共四十五页。母系遗传：O：

11、卵子;S:精子; A、B、C：子细胞; Z:受精卵第三十页，共四十五页。人类线粒体遗传病目前发现的线粒体疾病集中在神经和肌肉系统，内分泌系统等疾病也与线粒体功能障碍有关。感觉性神经耳聋共济失调 健忘外周性神经病 血管性头痛 脊髓病 线粒体病的常见临床表现：神经系统表现 脑血管意外样症状癫痫发作眼肌麻痹肌阵挛眼神经病肌病抑制性精神病第三十一页，共四十五页。其他系统疾病表现 心脏传导系统缺陷 范可尼近端神经元机能障碍视网膜色素变性肾小球病肝病小肠假性梗阻糖尿病 个体矮小 乳酸中毒 全血减少 心肌病第三十二页，共四十五页。Leber遗传性视神经病（OMIM # 535000）Leber T 医生19

12、87年,Wallace等通过对线粒体DNA突变和Leber病的关系的研究后，明确地提出线粒体DNA突变可以引起人类的疾病。 目前已发现人类100余种疾病与线粒体DNA突变有关。主要病变为视神经退行性变，发病较早，表现为急性亚急性视力减退，中心视野丧失最明显。第三十三页，共四十五页。mtDNA结构16569 bp11778 GA精氨酸组氨酸NADH脱氢酶活性降低一般认为是由于mtDNA点突变导致其第11778位 ,使编码呼吸链NADH脱氢酶mtDNA第340位精氨酸组氨酸，改变了mtDNA阀间构型，导致NADH脱氢酶活性降低，线粒体产能下降，对需能量多的视神经组织损害最大，久之导致视神经细胞退行性变，直至萎缩。第三十四页，共四十五页。Leber遗传性视神经病家系第三十五页，共四十五页。Leber遗传性视神经病家系第三十六页，共四十五页。 DEAF1555位点AG 7445位点TGmtDNA结构16569 bp 1993年，Prezant等通过3个母系遗传的氨基糖甙类抗生素致聋（aminoglycoside antibiotics induced deafness,AAID）家系的研究，首次报道mtDNA编码的12SrRNA基因1555位点AG的突变。 另一个导致听力丧失的纯质性突变是7445位点TG的突变 。链霉素耳毒性耳聋（