《生物化学》39 细胞代谢与基因表达调控

1、第39章 细胞代谢与基因表达调控细胞代谢是一切生命活动的基础。细胞代谢包括物质代谢、能量代谢和信息代谢三方面。生物体内的代谢调节在三种不同的水平上进行： 分子水平调节 细胞水平调节 多细胞整体水平调节 所有调节机制都是在蛋白质（还有RNA）的作用下进行的，即与基因的表达调控有关。第39章 细胞代谢与基因表达调控一、细胞代谢的调节网络二、酶活性的调节三、细胞结构对代谢途径的分隔控制四、细胞信号传递系统五、基因表达的调节一、细胞代谢的调节网络（一）代谢途径交叉形成网络（二）分解代谢和合成代谢的单向性（三）ATP是通用的能量载体（四）NADPH以还原力形式携带能量（五）代谢的基本要略（一）代谢途径交

2、叉形成网络1、糖代谢与蛋白质代谢的相互关系2、脂肪代谢与蛋白质代谢的相互关系3、糖代谢与脂肪代谢的相互联系4、核酸和其它物质代谢的相互关系5、糖、脂类、蛋白质及核酸代谢的相互关系糖代谢与蛋白质代谢的相互关系糖 -酮酸 氨基酸 蛋白质 NH3蛋白质 氨基酸 -酮酸 糖（生糖氨基酸）脂肪代谢与蛋白质代谢的相互关系脂肪甘油磷酸二羟丙酮脂肪酸乙酰CoA氨基酸碳架氨基酸蛋白质蛋白质氨基酸酮酸或乙酰CoA脂肪酸脂肪（生酮氨基酸）糖代谢与脂肪代谢的相互联系糖乙酰CoA，NADPH脂肪酸磷酸二羟丙酮-磷酸甘油脂肪有氧氧化酵解从头合成脂肪甘油磷酸二羟丙酮糖代谢脂肪酸乙酰CoA琥珀酸糖 (植物)乙醛酸循环-氧化糖

3、异生TCA核酸和其它物质代谢的相互关系 核酸是细胞内重要的遗传物质，控制着蛋白质的合成，影响细胞的成分和代谢类型。 核酸生物合成需要糖和蛋白质的代谢中间产物参加，而且需要酶和多种蛋白质因子。 各类物质代谢都离不开具备高能磷酸键的各种核苷酸，如ATP是能量和磷酸基转移的重要物质；UTP参与多糖的合成；CTP参与磷脂合成；GTP参与蛋白质合成与糖异生作用。 核苷酸的一些衍生物具重要生理功能（如CoA、NAD+，NADP+，cAMP，cGMP）。糖、 脂、蛋白质及核酸代谢相互关系PEP丙酮酸生酮氨基酸-酮戊二酸核糖-5-磷酸 甘氨酸天冬氨酸谷氨酰氨丙氨酸 甘氨酸丝氨酰苏氨酸半胱氨酸 氨基酸6-磷酸葡

4、萄糖磷酸二羟丙酮乙酰CoA甘油脂肪酸胆固醇亮氨酸赖氨酸酪酰氨色氨酸苯丙氨酸异亮氨酸亮氨酸色氨酸乙酰乙酰CoA脂肪核苷酸天冬氨酸天冬酰氨天冬氨酸苯丙酰氨酪氨酸异亮氨酸甲硫酰氨苏氨酸缬氨酸琥珀酰CoA苹果酸草酰乙酸柠檬酸异柠檬酸乙醛酸蛋白质淀粉、糖原核酸生糖氨基酸谷氨酰氨组氨酸脯氨酸精氨酸谷氨酸延胡索酸琥珀酸丙二酸单酰CoA1-磷酸葡萄糖（二）分解代谢和合成代谢的单向性 代谢途径中大量生化反应都能可逆进行。然而，实际上整个代谢过程是单向的，分解和合成代谢各有其自身的途径。在一条代谢途径中，某些关键部位的正反应和逆反应往往是由两种不同的酶所催化，这些反应称为相对独立的单向反应。 合成吸能反应 降解放

5、能反应 糖代谢中的单向反应 脂肪酸代谢中的单向反应糖分解和糖异生途径中相对独立的单向反应 糖原（或淀粉）1-磷酸葡萄糖6-磷酸果糖1，6-二磷酸果糖3-磷酸甘油醛磷酸二羟丙酮2磷酸烯醇丙酮酸2丙酮酸葡萄糖己糖激酶果糖激酶二磷酸果糖磷酸酯酶丙酮酸激酶丙酮酸羧化酶6-磷酸葡萄糖磷酸酯酶6-磷酸葡萄糖2草酰乙酸PEP羧激酶脂肪酸代谢中的单向反应乙酸 + ATP + CoA乙酰-CoA + AMP + PPi硫激酶乙酸 + CoA乙酰-CoA + H2O硫酯酶丙二酸单酰-CoA+ ADP + PPi 乙酰-CoA +CO2 + ATP乙酰-CoA羧化酶 丙二酸单酰-CoA丙二酸单酰-CoA脱羧酶乙酰-

6、CoA + CO2（三）ATP是通用的能量载体ATPADP+Pi太阳能化学能生物合成细胞运动膜运输ATP携带能量由能源传递给细胞的需能过程（四）NADPH以还原力形式携带能量NADPH+H+NADP+分解代谢还原性有机物还原性生物合成反应氧化物氧化前体还原性生物合成产物通过NADPH循环将还原力由分解代谢转移给生物合成反应（五）代谢的基本要略 代谢的基本要略在于形成ATP、还原力和构造单元以用于生物合成。 由ATP、还原力和构造单元可合成各类生物分子，并进而装配成生物不同层次的结构。生物合成和生物形态建成是一个耗能和增加有序结构的过程，需要由物质流、能量流和信息流来支持。 小分子化合物分解成共

7、同的中间产物（如丙酮酸、乙酰CoA等） 共同中间物进入三羧酸循环,氧化脱下的氢由电子传递链传递生成H2O，释放出大量能量，其中一部分通过磷酸化储存在ATP中。大分子降解成基本结构单位脂肪葡萄糖、其它单糖三羧酸循环电子传递（氧化）蛋白质脂肪酸、甘油多糖氨基酸乙酰CoAe-磷酸化+PiNADPH 生物氧化的三个阶段丙酮酸二、酶活性的调节生物体内的各种代谢变化都是由酶驱动的。酶有两种功能：其一，催化各种生化反应，是生物催化剂；其二，调节和控制代谢的速度、方向和途径，是新陈代谢的调节元件。酶对细胞代谢的调节主要有两种方式：一种是通过激活或抑制以改变细胞内已有酶分子的催化反应；另一种是通过影响酶分子的合

8、成或降解，以改变酶分子的含量。这种“酶水平”的调节机制，是代谢最关键调节。二、酶活性的调节（一）酶促反应的前馈和反馈（二）产能反应与需能反应的调节（三）酶活性的特异激活剂和抑制剂（四）蛋白酶解对酶活性的影响（五）酶的共价修饰与连续激活（一）酶促反应的前馈和反馈 前馈（feedforward ）和反馈（feedback ）是来自电子工程学的术语，前者的意思是“输入对输出的影响”，后者的意思是“输出对输入的影响”，这里分别借用来说明底物和代谢产物对代谢过程的调节作用。这种调节可能是正调控，也可能是负调控，其调节机理是通过酶的变构效应来实现的。S0SnS2S1E0E1En-1或+或+反馈前馈反馈调节

9、中酶活性调节的机制代谢物别构中心活性中心6-磷酸葡萄糖对糖原合成的前馈激活作用GUDPG6-P-G+1-P-G糖原糖原 合成酶ATP ADP UTP UDPG 葡萄糖丙酮酸羧化酶乙酰CoA磷酸烯醇式丙酮酸1，6-二磷酸果糖草酰乙酸-酮戊二酸柠檬酸天冬氨酸氨基酸蛋白质嘧啶核苷酸核酸 氨甲酰天冬氨酸+磷酸烯醇式丙酮酸羧化反应的调节控制氨基酸合成的反馈调控氨甲酰磷酸分支酸脱氧庚酮糖酸-7-磷酸天冬氨酸天冬氨酰磷酸赤藓糖-4-磷酸脱氢奎尼酸莽草酸谷氨酸磷酸烯醇式丙酮酸 +预苯酸TryPheTrpIleTrpHisCTPAMPGlnLysMetThr酮丁酸GlyAla谷氨酰胺合酶天冬氨酰半醛高丝氨酸氨基

10、苯甲酸氧化亚氮反硝化作用（二）产能反应与需能反应的调节细胞内许多代谢反应受到能量状态的调节。ATP、ADP和无机磷酸盐广泛参与细胞的各种能量代谢。通常产能反应与ADP的磷酸化相偶联，需能反应则与ATP高能磷酸键的水解相偶联。因此ATP与ADP和Pi 的浓度比值ATP/ADPPi，成为细胞能量状态的一种指标，被称为ATP系统的质量作用比。糖酵解与三羧酸循环途径的调节丙酮酸 G细胞液柠檬酸乙酰CoA柠檬酸草酰乙酸-酮戊二酸乙酰CoA丙酮酸 线粒体 G-6-P F-6-P F-1.6-2P 磷酸果糖激酶 PEPADP+Pi ATPADP+Pi ATP NADH O2ATP ADP+PiAMP + A

11、TP 2ADP PiPi PEP 羧激酶+-+- 己糖激酶 丙酮酸脱氢酶 柠檬酸合成酶-酮戊二酸 脱氢酶（五）酶的共价修饰与连续激活 酶的可逆共价修饰是调节酶活性的重要方式。 酶分子中的某些基团，在其它酶的催化下，可以共价结合或脱去，引起酶分子构象的改变，使其活性得到调节，这种方式称为酶的共价修饰。目前已知有六种修饰方式：磷酸化/去磷酸化，乙酰化/去乙酰化，腺苷酰化/去腺苷酰化，尿苷酰化/去尿苷酰化，甲基化/去甲基化，氧化（S-S）/还原(2SH)。（五）酶的共价修饰与连续激活酶的可逆共价修饰中最重要、最普遍的调节是对靶蛋白的磷酸化。催化此反应的酶称为蛋白激酶，由ATP供给磷酸基和能量，磷酸基

12、转移到靶蛋白特异的丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸残基上。蛋白的脱磷酸是蛋白磷酸酯酶催化水解反应将磷酸脱下。激酶ATPADP磷酸化酶 b（无活性）磷酸化酶a P（有活性）磷酸酯酶-OHH2OP三、细胞结构对代谢途径的分隔控制（一）细胞结构和酶的空间分布（二）细胞膜结构对代谢的调节和控制作用（三）蛋白质的定位控制（一）细胞结构和酶的空间分布线粒体:丙酮酸氧化;三羧酸循环;-氧化;呼吸链电子传递;氧化磷酸化细胞质:酵解;磷戊糖途径;糖原合成;脂肪酸合成;细胞核:核酸合成内质网:蛋白质合成;磷脂合成动物细胞结构和代谢途径（二）细胞膜结构 对代谢的调节和控制作用1、控制跨膜离子浓度梯度和电位梯度2、控制细胞和细

13、胞器的物质运输3、内膜系统对代谢途径的分隔作用4、膜与酶的可逆结合四、细胞信号传递系统（一）门控离子通道和神经信号的传导 - 生理学 内容（二）激素和递质受体的信号转导系统 甾醇类激素作用原理 肽类激素通过cAMP-蛋白激酶调节 通过G蛋白偶联的信号途径 当激素或神经递质与受体结合后，信号转导蛋白（G蛋白）将信息转给效应器，产生第二信使，才能激活细胞内有关的酶系统。（三）细胞增殖的调节- 细胞生物学 内容甾醇类激素作用原理示意图人 体 主 要 内 分 泌 腺 垂体甲状腺肾上腺睾丸卵巢胰腺胸腺松果体脑垂体脑垂体是人体最重要的内分泌腺，所产生的激素不但与身体骨骼和软组织的生长有关，且可影响其它内分

14、泌腺（甲状腺、肾上腺、性腺）的活动。脑垂体分前、中、后叶三部分，各部分都有明确的分工。脑垂体细胞分泌的激素主要有7种，如生长激素、催乳素、促肾上腺皮质激素、促甲状腺激素、催产素、黑色细胞刺激素和促性腺素等，这些激素对代谢、生殖、发育、生长等有重要作用。垂体激素的主要功能如下： 1、 生长激素：促进生长发育，促进蛋白质合成及骨骼生长 2、催乳素：促进乳房发育成熟和乳汁分泌 3、 促甲状腺激素：控制甲状腺，促进甲状腺激素合成和释放，刺 激甲状腺增生，细胞增大，数量增多 4、 促性腺激素：控制性腺，促进性腺的生长发育，调节性激素的合 成和 分泌等。 5、促肾上腺皮质激素：控制肾上腺皮质，促进肾上腺皮

15、质激素合成和 释放，促进肾上腺皮质细胞增生 6、 卵泡刺激素：促进男子睾丸产生精子，女子卵巢生产卵子 7、黄体生成素：促进男子睾丸制造睾丸酮，女子卵巢制造雌激素、孕 激素，帮助排卵 8、黑色素细胞刺激素：控制黑色素细胞，促进黑色素合成 9、抗利尿激素：管理肾脏排尿量多少，升高血压 10、催产素：促进子宫收缩，有助于分娩 肽类激素通过cAMP-蛋白激酶调节代谢示意图 ATP cAMP+PPi内在蛋白质的磷酸化作用改变细胞的生理过程细胞膜细胞膜cR蛋白激酶（无活性）c+RcAMP蛋白激酶（有活性）受体环化酶激素G蛋白动 画五、基因表达的调节（一）原核生物基因表达的调节（二）真核生物基因表达的调节

16、操纵子原核基因表达的协同单位操纵子结构基因（编码蛋白质，S）控制部位操纵基因（operator, O）启动子（premotor, P） 酶诱导和阻遏的操纵子模型大肠杆菌乳糖操纵子模型原核生物基因表达的调节原核生物酶合成调节的遗传机制操纵子学说B.有活性阻遏蛋白加诱导剂 （酶诱导时）A.有活性阻遏蛋白C.无活性阻遏蛋白D.无活性阻遏蛋白加辅阻遏剂 （酶阻遏时）操纵基因启动基因调节基因结构基因 阻遏蛋白(有活性)阻遏蛋白结合在操纵基因上，结构基因不表达诱导物诱导物与阻遏蛋白结合,使阻遏蛋白不能结合在操纵基因上，结构基因可以表达酶蛋白mRNA阻遏蛋白不能跟操纵基因结合, 结构基因可以表达阻遏蛋白(无

17、活性)酶蛋白mRNA代谢产物与阻遏蛋白结合,从而使阻遏蛋白能够结合在操纵基因,结构基因不表达代谢产物酶诱导和阻遏的操纵子模型 大肠杆菌能够利用乳糖作为它的唯一碳源，这就要求合成代谢乳糖的有关酶类（-半乳糖苷酶、-半乳糖苷透性酶和-半乳糖苷转乙酰酶），使乳糖能够进入大肠杆菌细胞，并将乳糖水解为半乳糖和葡萄糖。 大肠杆菌乳糖操纵子包括启动子、操纵基因和三个结构基因。大肠杆菌乳糖操纵子调节基因操纵基因乳糖结构基因PLacZLacYLacamRNA 阻遏蛋白 （变构蛋白） （有活性）基 因 关 闭启动子ORPLacZLacYLaca调节基因操纵基因乳糖结构基因启动子ORmRNAZmRNAYmRNAa

18、阻遏蛋白（无活性） 基 因 表达mRNAA、乳糖操纵子的结构B、乳糖酶的诱导 乳糖 阻遏蛋白（有活性）-半乳糖苷酶-半乳糖苷透性酶-半乳糖苷转乙酰酶大肠杆菌乳糖操纵子模型乳糖操纵子的降解物阻遏 乳糖操纵子对代谢降解产物非常敏感，易受降解物的阻遏。当大肠杆菌在含有葡萄糖和乳糖的培养基中生长时，优先利用葡萄糖，而不利用乳糖。只有当葡萄糖耗尽后，才利用乳糖，这一现象被称之为葡萄糖效应。后来弄清是葡萄糖的降解产物引起的，所以又称为降解物阻遏。乳糖操纵子的降解物阻遏 RLacZLacYLacamRNAmRNAZmRNAYmRNAa基 因 表达CAP基因结构基因TCRP(CAP)OCAP结合部位 RNA聚合酶TcAMP -CAPP葡萄糖分解代谢产物腺苷酸环化酶磷酸二酯酶ATPcAMP5-AMP抑制激活葡萄糖降解物与cAMP的关系cAMP CAP：降解物基因活化蛋白（catabolic gene activation protein） CRP：环腺苷酸受体蛋白（cycilic AMP receptor protein）降低cAMP浓度使CAP呈失活状态-半乳糖苷酶-半乳糖苷透性酶-半乳糖苷转乙酰酶启动子调节基因操纵基因大肠杆菌色氨酸操纵子的衰减作用的可能机制 Trp密码子111232233444核糖体核糖体转录