肺动脉高压药物治疗现状和进展-朱鲜阳课件

1、肺动脉高压药物治疗 现状和进展 朱鲜阳沈阳军区总医院先心病内科PAH定义 正常PAP 成人：15-30/5-10 mmHg，mPAP 10-20 mmHg 新生儿：35-80/20-40 mmHg， mPAP 25-40 mmHgPAH： 静息：mPAP25mmHg，运动 30 mmHg 中国标准：sPAP 30mmHg，dPAP 15 mmHg 或者mPAP 20 mmHg；同时PCWP15 mmHg PAH分级正常轻度中度重度sPAP (mmHg)15-3030-4040-7070-dPAP (mmHg)5-1015-3030-5050-mPAP (mmHg)10-2021-3637-67

2、67-sPAP/sSBP0.30.3-0.450.45-0.750.75-PVR （dyne）200-300300-450450-常规药物改善右心功能 地高辛 利尿剂针对原位血栓 华法林主要作用通路 PAH中起重要作用的通路前列环素通路内皮素通路一氧化氮通路血管活性肠肽通路钾通道路径5-羟色胺通路转化生长因子-通路肺血管扩张剂钙阻滞剂ACEI和ARBNO及NO供体 PDE 抑制剂前列腺素类药物 ETR拮抗剂 前列腺素类药物 PGE1类似物 非选择性血管扩张剂 主要通过扩张体循环静脉导致肺血管阻力下降 PGI类似物 依前列醇，伊洛前列素，曲前列环素，贝前列环素 雾化吸入特异性作用于肺部，长期应用

3、可降低肺动脉压力和肺血管阻力，提高运动耐量，改善生活质量 围手术期应用 伊洛前列素（万他维） 作用机制急性扩张肺血管抑制血管平滑肌细胞的迁移、增殖抑制肺血管重塑抑制血小板聚集和原位血栓形成高度选择性扩张通气良好的肺血管，更有利于通气/血流比值的恢复 伊洛前列素（万他维） 选择性作用于肺血管，快速降低肺血管阻力，增加心输出量。平均半衰期为3-5分钟或15-30分钟。起效迅速，作用时间较短 用法 520ug/次 6次/d 长期应用可降低肺动脉压力和阻力 提高运动耐量，改善生活质量 波生坦（bosentan） 双重内皮素受体拮抗剂 血管扩张效应,减少血管收缩,降低已有的肺高压 降低肾上腺细胞的神经内

4、分泌激活 防止纤维化进展，缓解临床症状，缓解疾病进程 逆转肺血管重塑和心脏肥厚 对疾病进展治疗具有长期效果Chen et al. 1995; Finsnes et al. 1997; Park et al. 1997; Dumont et al. 2001波生坦使用方法剂量方案初始剂量: 62.5mg， 每日2次用4周维持剂量: 125mg，每日2次治疗监测治疗前和治疗后每月监测ALT/AST(剂量增加2周后需要复查） Barst et al. Clin Pharmacol Ther 2003;73:372 PDE 抑制剂 PAH治疗：PDE-3和PDE-5抑制剂机制：抑制cAMP降解PDE-

5、3抑制剂： 安力农和米力农 对左向右分流型CHD合并PAH选择性扩张肺血 管的作用PDE-5抑制剂： 西地那非；伐地那非和他达那非 高选择性的PDE-5抑制剂，选择性扩张肺血管磷酸二酯酶抑制剂西地那非选择性磷酸二酯酶V 抑制剂， PDE5 选择性存在于肺动脉，比体血管丰富有二种途径：直接舒张血管和抑制cGMP降解，增加PKG激活降低肺动脉压降低血管内皮生长因子（EVGF）的表达，减少ERK1/ ERK2 蛋白磷酸化的水平,降低肺动脉压和减轻肺血管重塑增加一氧化氮产生所起源的鸟嘌呤磷酸盐的细胞内浓度逆转,PAH时由于一氧化氮减少引起的代谢和血管问题,与一氧化氮有协同作用，副作用少能缓解大鼠肺血管

6、结构重构，重建肺血管作用 西地那非降低肺血管阻力肺血管阻力改变(达因.秒.厘米-5 )* p=0.01vs安慰剂* p0.01vs安慰剂安慰剂(n=65)(n=65)(n=63)(n=65)20mg西地那非40mg西地那非80mg西地那非Gali N et al. N Engl J Med. 2005 Nov 17;353(20):2148-57 西地那非预防PAH 所致右心室肥厚Weissmann N et al. Respir Med. 2007 Oct;101(10):2125-32 右心室 / (左心室室间隔)比值* p0.001vs 氧充足组 p0.001vs 西地那非组*(n=12

7、)(n=12)(n=8)(n=8)(n=8)缺氧42天西地那非降低患儿肺动脉收缩压P=0.001 Peiravian F et al. Asian Cardiovasc Thorac Ann. 2007 Apr;15(2):113-7 先天性心脏病术后患儿平均肺动脉收缩压平均肺动脉收缩压(mmHg)(n=20)(n=22) 西地那非降低PAH危象风险出现肺动脉高压危象的患儿数患儿数(n=20)(n=22)P=0.02 Peiravian F et al. Asian Cardiovasc Thorac Ann. 2007 Apr;15(2):113-7 降低患者平均肺动脉压提高患者6分钟步行距

8、离改善患者心肺功能有效治疗儿童肺动脉高压美国FDA唯一批准治疗肺动脉高压的PDE-5 西地那非有效治疗肺动脉高压作用机理可增加患者动脉氧分压抑制肺动脉高压肺血管重构降低肺动脉内皮素-1受体含量抑制肺血管平滑肌细胞增殖推荐剂量为口服每次20mg，3次/d国内目前多为25mg，3次/d日服用剂量不应超过60mg儿童用量0.20.3mg 现为0.5mg/kg/次 23次/d使用方法 ACEI和ARB 可以使用：CHD早期，肺血管阻力无明显增高而又伴随心力衰竭不宜使用：仅有PAH而无心力衰竭或者阻力型PAH NO及NO供体 吸入NO能选择性扩张肺血管，明显降低PAP，而不影响体循环动脉压吸入小剂量NO

9、能明显改善患者肺血流动力学有毒，应尽可能吸入最低浓度心力衰竭患者？ NO供体：有机硝酸盐 他汀类 代表药物：辛伐他汀 可能机制 加强内源性一氧化氮合酶mRNA的稳定性 增强NO生物合成 抑制肺血管重构 增加肺动脉中膜和新生内膜的细胞凋亡 抑制肺小血管内微血栓形成 激酶抑制剂 Rho激酶抑制剂 机制：抑制Rho/Rho激酶信号通路而增加一氧化氮合酶表达 药物：法舒地尔 酪氨酸激酶抑制剂 机制：抑制Bcr-Abl 酪氨酸激酶 药物：伊马替尼 多激酶抑制剂 抑制多种存在于细胞内和细胞表面的激酶 药物：索拉非尼 联合治疗 药物+药物 前列环素类似物+ PDE-5抑制剂 ETR拮抗剂+ PDE-5抑制剂

10、药物+介入治疗药物+外科手术 其他治疗 NO吸入治疗 无法检测吸入浓度，不便长期应用房间隔造口术 仅适于重度PAH且无房间交通者肺移植术 仅适于内科治疗无效者基因治疗 未在临床推广应用 生物技术 基因技术：VEGF干细胞：内皮前体细胞基因技术+干细胞技术阳性阴性继续应用CCB房间隔造口术肺移植肺动脉高压的治疗心功能分级II/III/IV级传统治疗口服抗凝剂+利尿剂+吸氧+地高辛急性肺血管扩张试验口服CCB 心功能III级心功能IV级持续敏感波生坦吸入伊洛前列素联合治疗 波生坦或吸入伊洛前列素 或西地那非或伐地那非是否没有改善或恶化中国肺动脉高压诊断与治疗专家共识PAH内科治疗建议类吸氧治疗，使SatO2始终维持90% (C)缺乏血管扩张试验阳性证据，不能仅凭借经验应用CCB (C)WHO功能级PAH，如不适合CCB治疗或治疗无效，建议长期应用波生坦治疗 (A)PAH内科治疗建议a类 IPAH应接受华法林抗凝治疗(B) 不合并右心功能衰竭且血管扩张试验阳性，应予CCB治疗(C) 心功能级 PAH，如不适合CCB治疗或治疗无效，可长期吸入伊洛前列素(B)心功能IV级 PAH，可用波生坦治疗(A) PAH内科治疗建议b类结缔组织病或先心病相关PAH应行急性肺血管扩张试验 (C)结缔组织病或先心病相关PAH应考虑抗凝治疗 (C