中国慢性肾脏病CKD-MBD指南循证解读

1、中国CKD-MBD指南循证与解读CN-ZEMP-190038第1页主要内容重点一：CKD-MBD目标管理CKD-MBD目标管理不应止于生化指标重点二：强调SHPT关键地位重点三：强调VD一线治疗地位CN-ZEMP-190038第2页一、降低死亡率和提高生活质量依赖RRT的尿毒症患者死亡原因中，心脑血管并发症占到了第一位。水负荷过重、高血压、贫血、CKD-MBD、尿毒症患者特有的炎症状态都是其重要的危险因素，需要合理控制。合理管控CKD-MBD是达到最终目标的重要一环。二、血清生化异常的管理通过对血清钙、磷、PTH等的近期管理，以减少骨折、心脑血管合并症发生，从而达到提高患者生活质量和降低死亡率

2、的远期目标。三、血清钙、磷、甲状旁腺激素的目标值被监测指标的变化趋势甚至比目标值更重要，应根据其变化趋势及时采取措施。根据患者不良预后发生的病生机制，合理搭配磷结合剂、活性维生素D或其类似物、拟钙剂等CKD-MBD目标管理不应止于生化指标慢性肾脏病矿物质与骨异常管理目标 (第一章第二节P5-8)CKD-MBD管理终极目标是：生活质量提升和生存率改进。这个目标是经过对患者进行全方位综合管理来到达，而不是某一项目标值。CN-ZEMP-190038第3页主要内容重点一：CKD-MBD目标管理重点二：强调SHPT关键地位控制SHPT是治疗CKD-MBD关键SHPT是血磷控制关键：磷管理由3D升级为4D

3、SHPT反应肾性骨病类型和严重程度SHPT增加血管钙化风险重点三：强调VD一线治疗地位CN-ZEMP-190038第4页控制SHPT是治疗CKD-MBD关键3.1 CKDG3a-G5D期患者，CKD-MBD治疗应基于对钙、磷及PTH综合评定。（未分级）(第三章总论P25)新增推荐3.1，这一推荐是强调CKD-MBD 试验室参数复杂性及其相互关联。对钙、磷、甲状旁腺激素PTH而言，伴随达标项数增加，患者死亡风险随之降低。所以对MBD生化指标管理应力争综合达标，防止过分关注或放大某一指标。CKD-MBD治疗方法降低高血磷维持正常血钙控制SHPT预防和治疗血管钙化CN-ZEMP-190038第5页C

4、N-ZEMP-190038MBD生化指标综合达标死亡相对风险最低Danese MD et al. Clin J Am Soc Nephrol 3: 14231429, 22937例新入HD患者队列研究显示：不一样实验室指标达标程度，对应死亡风险不一样相对风险三个目标值（对照）二个目标值一个目标值无目标值全部（12%）指标组群达标百分比无（15%）3项不达标人群死亡风险增加512项不达标人群死亡风险增加35391项不达标人群死亡风险增加1521第6页降低高血磷、维持正常血钙饮食控制，限制磷的摄入透析方案的调整药物治疗（磷结合剂） 控制继发性甲状旁腺功能亢进3.1.10 CKD G3a-G5D期患

5、者，对血清钙、磷管理同时，应重视对SHPT控制。（未分级）（第三章第一节P48）SHPT是血磷控制关键：磷管理由3D升级为4D新增推荐3.1.10这一推荐是考虑了PTH与骨代谢之间存在紧密联络，新发表数据也表明，高PTH与骨骼高转化和骨磷释放相关，高PTH作为高磷血症显著、独立预测因子，需要被临床愈加给予重视。CN-ZEMP-190038第7页 Li J et al,. Nephrol Dial Transplant. Jun;28(6):1516-25.对106760例HD患者随访8年发觉，与iPTH 100200pg/ml相比，高水平PTH患者发生高磷血症风险更高，PTH在 600700p

6、g/ml、700800 pg/ml或800 pg/ml患者发生高磷风险分别增加122%、153%和243%。还发觉高PTH患者同时伴随高ALP血症，并推测上述改变与PTH相关骨骼高转化、骨磷释放相关高PTH患者高磷血症风险升高2倍CN-ZEMP-190038第8页2.2.3 对于CKD G3aG5期患者，提议用血清iPTH和ALP来评价骨病严重程度，上述指标显著升高或降低能够预测可能骨转化类型。（2B） (第二章第二节P19)SHPT反应肾性骨病类型和严重程度Danese等对9007例患者研究提醒：低或者高PTH均可造成骨折风险增加；多项研究发觉：在MHD患者中，血清iPTH作为一项无创性检验

7、用来预测肾性骨病价值大于非透析者Blayney等对12个国家29000余例HD患者前瞻性观察提醒：血清ALP升高和高住院风险与高死亡率相关CN-ZEMP-190038第9页SHPT反应肾性骨病类型和严重程度一项对42例成人HD患者研究发觉：bALP20ng/ml结合iPTH200pg/ml，阳性预测值可达94。iPTH200pg/ml且bALP1提醒高或者正常骨转化（敏感性100），比值1则提醒低转化骨病可能性大（敏感性87.5）Eur J Clin Chem Clin Biochem 1996; 34: 755759PTH是含84个aa多肽激素，在血循环中存在四种不一样形式：全段PTH(1-

8、84PTH)氨基端片段PTH中间段PTH羧基端片段PTH后二者无生物学活性PTH改变趋势比单个数值更有意义PTH ratio =活性片段/非活性片段CN-ZEMP-190038第12页SHPT增加血管钙化风险血管钙化的防治防治高磷血症避免高钙血症防治继发性甲状旁腺功能亢进或低下控制SHPT，维持合理骨转化状态有利于防治血管钙化，骨和血管钙化关系密不可分高转化状态下，破骨细胞骨吸收作用超出成骨细胞骨形成作用造成多出钙和磷从骨释放到细胞外液，增加血管钙化风险低转化状态下，骨矿化受损造成多出钙和磷释放到细胞外液，增加血管钙化风险 (第三章第三节P77)CN-ZEMP-190038第13页血管钙化发生

9、概率伴随PTH水平增加而升高经过X线腹部侧位片对177例MHD患者进行腹主动脉钙化（AAC）评分，经过Logistic回归分析AAC相关危险原因，并比较不一样PTH水平组患者AAC发生率。高PTH是血透患者腹主动脉钙化独立危险原因白建梅，张凌，金承刚，等.规律血液透析患者甲状旁腺激素水平对腹主动脉钙化效应分析.中国动脉硬化杂志，5：448-452CN-ZEMP-190038第14页主要内容重点一：CKD-MBD目标管理重点二：强调SHPT关键地位重点三：强调VD一线治疗地位 中国指南更强调VD关键治疗地位 帕立骨化醇是SHPT综合管理关键CN-ZEMP-190038第15页中国指南更强调VD关

10、键治疗地位VS3.3.4提议治疗继发性甲状旁腺功效亢进并预防甲状旁腺功效低下，合理使用活性维生素D及其类似物、拟钙剂，或实施甲状旁腺切除手术。治疗过程中应监测血钙和血磷水平，防止高钙血症和高磷血症。 (第三章第三节P77)因为尚缺乏对CKD终点事件影响证据力度很强临床研究，所以KDIGO工作组未推荐SHPT治疗最优药品；将全部可接收治疗药品，按字母次序列出：拟钙剂（西那卡塞）、活性维生素D、维生素D类似物均可作为治疗SHPT一线治疗药品。中国指南KDIGO指南CN-ZEMP-190038第16页选择性VDRA临床应用证据Stuart M, et al. Kidney International

11、, , 63:14831490PTH较基线降低50%：帕立骨化醇组15周 vs 骨化三醇组23周从治疗第18周开始，帕立骨化醇治疗组中位PTH即进入100-300pg/mL范围帕立骨化醇可有效降低CKD伴SHPT患者iPTH，且效果优于骨化三醇一项随机、对照、双盲研究，纳入263例患者，比较帕立骨化醇与骨化三醇治疗SHPT患者安全性与有效性CN-ZEMP-190038第17页选择性VDRA临床应用证据帕立骨化醇可有效降低SHPT患者PTH及bALP水平Coyne，Nephrol Dial Transplant () 28: 226022682期RCT研究VITAL事后分析，分析了帕立骨化醇对钙

12、和磷代谢和骨标识物影响和关系。该研究纳入281例伴糖尿病肾病CKD2-4期患者，随机接收抚慰剂或帕立骨化醇（1或2g/天）帕立骨化醇显著降低PTH水平，并呈剂量依赖性 帕立骨化醇显著降低bALP水平，在停药后连续60天bALP仍显著降低（与抚慰剂组相比P 0.001）。CN-ZEMP-190038第18页 Monier-Faugere MC et al.Clin J Am Soc Nephrol . 2(6): 12551260提醒相比骨化三醇，帕立骨化醇在抑制PTH同时，其诱导低转运骨病发生风险更低骨化三醇骨化三醇洗脱帕立骨化醇洗脱帕立骨化醇黑人白人有糖尿病无糖尿病帕立骨化醇治疗PTH-(1

13、-84)/C-PTH 比值更高一项纵向研究,31例HD分别接收静脉骨化三醇(n=8)治疗6-8周，洗脱期6-8周后转为等效剂量帕立骨化醇治疗6-8周；而23例HD接受静脉帕立骨化醇，按一样方案，在洗脱期后转为骨化三醇治疗接受帕立骨化醇治疗患者PTH-(1-84)/C-PTH 比值显著高于洗脱期，而接收骨化三醇治疗PTH-(1-84)/C-PTH 比值显著低于洗脱期，p600pg/ml平均iPTH下降率为48. 6% 26. 8%帕立骨化醇普通到第8周即可达稳定治疗剂量（0.11g/kg）德国奥地利真实世界研究，1313例MHD患者iPTH从第2周即快速下降，并在第2个月至第6个月连续下降帕立骨

14、化醇周剂量中位值：从起始15ug降至6个月时10ug肾脏病与透析肾移植杂志,24(1):1-5Nephron Clin Pract ;126:3950选择性VDRA临床应用证据帕立骨化醇降低iPTH达标后，用药剂量可逐步降低CN-ZEMP-190038第24页选择性VDRA使用提议帕立骨化醇、度骨化醇、马沙骨化醇均是选择性VDRA，其对甲状旁腺亲和力高于肠道，因而对肠道钙磷吸收影响更小。治疗过程中也可能会发生高钙、高磷血症，治疗期间必须定时监测钙磷水平血浆PTH水平（pg/mL）每次血液透析帕立骨化醇剂量(g)300 PTH 10005g/次起始，一周三次1000 PTH 1500 10g/次

15、起始，一周三次1500 PTH 15g/次起始，一周三次帕立骨化醇调整剂量：剂量调整期间每个月监测一次血浆PTH水平（pg/mL）每次血液透析帕立骨化醇调整剂量(g)PTH不变/上升，或降幅小于30%增加5-15g/周PTH降低靠近至目标范围一周或两周降低5g，逐步降低剂量帕立骨化醇静脉给药起始剂量：CN-ZEMP-190038第25页Teng M, et al. N Engl J Med, , 349(5): 446-456Cochrane Database Syst Rev ; 12: CD006254一项回顾性队列研究，纳入接收长久血透患者共67399例，其中16483例患者在研究期间转

16、换治疗，主要终点评定36个月生存率帕立骨化醇治疗者3年生存优势较骨化三醇治疗者高16%，且从骨化三醇转换为帕立骨化醇治疗患者生存获益也更高降低PTH不等同于降低全因死亡率和心血管死亡率帕立骨化醇降低死亡风险，而西那卡塞不降低死亡风险Cochrane系统性综述: 18项研究共7446例患者数据显示：西那卡塞不能降低CKD全因或心血管死亡率西那卡塞+标准治疗 VS 抚慰剂 / 标准治疗/ 抚慰剂+标准治疗CN-ZEMP-190038第26页拟钙剂临床应用证据需再次强调是，不论使用以维生素D还是以拟钙剂为主治疗方案均应定时检测患者血钙和血磷水平，防止患者血钙或血磷异常以拟钙剂为主方案在防治血管钙化方

17、面并无令人信服研究证据(P78)ADVANCEEVOLVE研究设计国际多中心、开放标签、随机、IV期研究国际、多中心、双盲、III期、抚慰剂对照试验干预西那卡塞+低剂量VDRA vs. VDRA（单药）西那卡塞（+VDRA）vs. 抚慰剂（+ VDRA）主要终点采取Agatston法测定CAC评分自基线至第52周改变百分比患者抵达复合终点事件（全因死亡或非致命性心血管事件）百分比及其所花费时间研究结果西那卡塞+低剂量VDRA组Agatston法总CAC评分自基线至第52周改变百分比中位值是24%，弹性剂量VDRA组为31%，但两组之间没有统计学显著性差异（p=0.073）。主要终点没有抵达统计

18、学显著性差异。没能提供西那卡塞延缓血管钙化强有力直接证据，也没发觉其在改进全因或心血管死亡方面优势（P78）（终点事件率为48.2% vs 49.2%，HR=0.93, 0.85-1.02）Nephrol Dial Transplant () 26 13271339N Engl J Med. Dec 27;367(26) 2482-94CN-ZEMP-190038第27页拟钙剂临床应用证据ERA-EDTA不推荐常规使用西那卡塞治疗SHPTNephrol Dial Transplant()0:1-3CN-ZEMP-190038第28页加拿大警告：低血钙可造成心脏电生理改变，形成所谓“QT段延长”或心律异常，严重心律异常可能在一些案例中造成猝死拟钙剂临床应用证据美国、加拿大出具警告：低血钙可造成猝死FDA对西那卡塞安全性部分作出了更改，要求更严密监测血钙，以防低钙及其并发症/articles/sensipar-gets-a-label-changehttp:/healthycanadians.gc.ca/recall-alert-rappel-avis/hc-sc/362