抗菌药物pkpd理论与用药方案优化

1、抗菌药物pkpd理论与用药方案优化抗菌药物pkpd理论与用药方案优化第1页简 介PK(Pharmacokinetic)：药代动力学，是定量研究药品在生物体内吸收、分布、代谢和排泄规律，并利用数学原理和方法阐述血药浓度随时间改变规律一门学科。 机体对药品处置过程PD(Pharmacodynamics)：药品效应动力学，研究药品对机体作用及其机制，即在药品作用下，机体发生器官生理功效及细胞代谢活动改变规律。 药品对机体作用抗菌药物pkpd理论与用药方案优化第2页0105040203目 录抗菌药品药动学理论介绍抗菌药品药效学理论介绍抗菌药品PK/PD分类依据各类抗菌药品PK/PD特点给药方案优化抗菌

2、药物pkpd理论与用药方案优化第3页0105040203目 录抗菌药品药动学理论介绍抗菌药品药效学理论介绍抗菌药品PK/PD分类依据各类抗菌药品PK/PD特点给药方案优化抗菌药物pkpd理论与用药方案优化第4页抗菌药品药代动力学介绍distributioneliminationabsorptionmetabolism药品从给药部位进入血循环后，经过各种生理屏障向组织转运过程。药品主要经过肾脏或经肝脏代谢后以原形或代谢物经尿液或肠道排出体外过程。药品从给药部位进入血循环过程。药品进入机体后，经酶转化变成代谢产物过程。PK吸收分布代谢排泄抗菌药物pkpd理论与用药方案优化第5页影响原因相关PK参数

3、药品解离度脂溶性胃排空时间肠蠕动功效血流量首过效应其它生物利用度达峰时间(Tmax)血药峰浓度(Cmax)吸 收抗菌药物pkpd理论与用药方案优化第6页吸 收浓度依赖性抗菌药品吸收越快、越完全，药品峰浓度越高，治疗作用越强。药品联用会影响胃肠道吸收。进食可使口服四环素类、利福平和异烟肼等吸收降低。口服喹诺酮类、四环素类含AI3+、Ca2+、Fe2+等阳离子药品形成难溶性螯合物，吸收降低抗菌药物pkpd理论与用药方案优化第7页药品组织穿透力相关PK参数药品脂溶性相对分子质量分子结构血清蛋白结合率表观分布容积(Vd)蛋白结合率(PB)分 布抗菌药物pkpd理论与用药方案优化第8页分 布Vd反应了药

4、品分布广泛程度或与组织中大分子结合程度Vd内酰胺类、氨基糖苷类、糖肽类、多黏菌素、氟康唑。不易经过脂质细胞膜，主要分布于血液与体液中，其Vd普通较小。亲水性抗菌药品喹诺酮类、大环内酯类、林可霉素和替加环素。主要分布于脂肪组织，轻易透过细胞膜进入细胞内。亲脂性抗菌药品123利奈唑胺属于中度亲脂性抗菌药品抗菌药物pkpd理论与用药方案优化第9页分 布抗菌药物pkpd理论与用药方案优化第10页肝微粒体细胞色素P450酶(CYP450)系统促进药品生物转化主要酶(即肝药酶)。因遗传多态性和其它影响原因(如年纪、疾病、营养),酶水平或活性个体差异较大。经其代谢抗菌药品：红霉素等大环内酯类、酮康唑、氟康唑

5、、咪康唑、伊曲康唑、环丙沙星及异烟肼等。代 谢酶诱导药品：苯巴比妥、水合氯醛、苯妥英钠、卡马西平、利福平、螺内酯等酶抑制药品：氯霉素、西咪替丁、异烟肼、红霉素、甲硝唑、胺碘酮等抗菌药物pkpd理论与用药方案优化第11页药品排泄路径大多数抗菌药品主要经肾脏排泄，个别抗菌药品经过肝肾双通道排泄。肾脏疾病时因肾小球滤过或肾小管功效受损，影响抗菌药品消除。肝脏疾病也可减弱对药品代谢或排泄。排 泄与代谢和排泄相关参数主要有消除半衰期(T1/2)和去除率。抗菌药物pkpd理论与用药方案优化第12页排 泄抗菌药物pkpd理论与用药方案优化第13页0105040203目 录抗菌药品药动学理论介绍抗菌药品药效学

6、理论介绍抗菌药品PK/PD分类依据各类抗菌药品PK/PD特点给药方案优化抗菌药物pkpd理论与用药方案优化第14页 01 02 03 04 05 06最低抑菌浓度（MIC）：体外培养基中可抑制细菌生长所需最低抗菌药品浓度最低杀菌浓度（MBC）：可杀死99.9%病原菌所需最低药品浓度。MBC与MIC值相近时，说明该药可能为杀菌剂。防耐药突变浓度（MPC）：预防耐药突变菌株被选择性富集扩增所需最低抗菌药品浓度。耐药突变选择窗（MSW）：细菌MPC与MIC之间浓度范围。此范围内，耐药突变菌株更轻易被选择性富集。即使抑制了敏感菌生长，临床治疗可能成功，但也可能造成细菌耐药突变。抗生素后效应（PAE）：

7、抗菌药品与细菌短暂接触后，细菌受到非致死性损伤，当药品去除后，细菌生长仍连续受到抑制效应。杀菌曲线：抗菌药品时效曲线。反应药品浓度与杀菌能力关系。浓度依赖性药品，较高浓度范围内，浓度,杀菌能力；非浓度依赖性药品，浓度到达阈值（约4-5倍MIC），再增加浓度，杀菌能力出现饱和。药 效 学抗菌药物pkpd理论与用药方案优化第15页药 效 学抗菌药物pkpd理论与用药方案优化第16页0105040203目 录抗菌药品药动学理论介绍抗菌药品药效学理论介绍抗菌药品PK/PD分类依据各类抗菌药品PK/PD特点给药方案优化抗菌药物pkpd理论与用药方案优化第17页抗菌药品PK/PD分类01浓度依赖性氨基糖苷

8、类、氟喹诺酮类、达托霉素、多黏菌素、硝基咪唑类等对致病菌杀菌效应和临床疗效取决于Cmax，而与作用时间关系不亲密。即血药Cmax越高，去除致病菌作用越快速、越强。提升这类抗菌药品疗效策略主要是提升血药Cmax，普通推荐日剂量单次给药方案对于治疗窗较窄药品需注意不能使药品浓度超出最低毒性剂量。抗菌药物pkpd理论与用药方案优化第18页抗菌药品PK/PD分类02时间依赖性大多数PAE或T1/2较短内酰胺类、林可霉素、个别大环内酯类药品等属于这类。药品抗菌效应与临床疗效主要与药品和细菌接触时间亲密相关，而与浓度升高关系不亲密，血药浓度高于致病菌MIC45倍以上时，其杀菌效能几乎到达饱和状态，继续增加

9、血药浓度，其杀菌效应不再增加。以提升%TMIC来增加临床疗效，普通推荐日剂量分屡次给药和(或)延长滴注时间给药方案。延长滴注时间优化内酰胺类给药方案需要关注抗菌药品在输液中稳定性，对于不稳定时间依赖性抗菌药品能够考虑增加给药频次。抗菌药物pkpd理论与用药方案优化第19页抗菌药品PK/PD分类03时间依赖性且抗菌作用时间长替加环素、利奈唑胺、阿奇霉素、四环素类、糖肽类等。属为时间依赖性，但因为PAE或T1/2较长，使其抗菌作用连续时间延长。评定这类药品PK/PD指数主要为AUC024/MIC。普通推荐日剂量分2次给药方案。抗菌药物pkpd理论与用药方案优化第20页0105040203目 录抗菌

10、药品药动学理论介绍抗菌药品药效学理论介绍抗菌药品PK/PD分类依据各类抗菌药品PK/PD特点给药方案优化抗菌药物pkpd理论与用药方案优化第21页抗菌药物pkpd理论与用药方案优化第22页化学结构式中含有经典或非经典内酰胺环一大类抗菌药品，包含青霉素类、头孢菌素类、酶抑制剂复方制剂及碳青霉烯类等。主要经过作用于青霉素结合蛋白，抑制细菌细胞壁合成，发挥抗菌作用。抗菌谱广、活性强、毒性低且品种多。多属于经典时间依赖性抗菌药品，多数无或含有短PAE（碳青霉烯类除外）疗效相关参数为游离抗菌药品%TMIC，即%fTMIC。多重耐药(multidrug resistance，MDR)菌或重症感染时，这类药

11、品可经过增加给药次数、延长滴注时间提升%TMIC，到达优化治疗目标。-内酰胺类抗菌药物pkpd理论与用药方案优化第23页庆大霉素、妥布霉素等天然氨基糖苷类和阿米卡星、异帕米星等半合成氨基糖苷类浓度依赖性。PAE较长，约为0.57.5 h。预测疗效PK/PD指标主要为Cmax/MIC考虑到这类药品PK/PD特点和耳肾对氨基糖苷类药品摄取含有饱和性，推荐给药方式多为每日剂量一次给予，在取得抗菌作用所需较高Cmax，同时又可降低毒性。氨基糖苷类抗菌药物pkpd理论与用药方案优化第24页分子结构中含有1416碳内酯环抗菌药品总称。第一代：红霉素及其酯类衍生物；第二代：阿奇霉素、克拉霉素等；第三代：泰利

12、霉素和喹红霉素。属于时间依赖性。因药品不一样，PAE不一样。以红霉素为代表个别大环内酯类药品属于短PAE，且T1/2短时间依赖性，%TMIC为预测疗效PK/PD指数。这类药品通常需要每日屡次给药；而克拉霉素及阿奇霉素含有长PAE和长T1/2，普通每日一次给药。大环内酯类抗菌药物pkpd理论与用药方案优化第25页喹诺酮类合成抗菌药品，经过阻断细菌DNA复制发挥抗菌作用。抗菌谱较广，其中环丙沙星和左氧氟沙星对铜绿假单胞菌有很强活性，莫西沙星、左氧氟沙星、吉米沙星、奈诺沙星对呼吸道感染常见致病菌如肺炎链球菌、流感嗜血杆菌等有很好抗菌作用。浓度依赖性，有一定PAE。PK/PD评价指标为AUC024/M

13、IC和Cmax/MIC，其比值大小与这类药品治疗感染疗效、细菌去除和防耐药突变亲密相关。左氧氟沙星和莫西沙星采取每日剂量一次给药方式，而环丙沙星因为半衰期短，不良反应有一定浓度依赖性，依然采取每日剂量分23次给药方式。抗菌药物pkpd理论与用药方案优化第26页四环素、多西环素和米诺环素。快速抑菌广谱抗菌药品，经过抑制肽链延长和蛋白质合成发挥抗菌作用。米诺环素对包含产超广谱内酰胺酶(ESBL)肠杆菌科细菌和碳青霉烯类耐药鲍曼不动杆菌在内MDR革兰阴性菌具一定抗菌活性，对铜绿假单胞菌无抗菌作用。多西环素与米诺环素抗菌特点类似。长PAE时间依赖性药品，PK/PD参数是AUC024/MIC。口服米诺环

14、素或静脉滴注多西环素可与其它药品联用治疗MRSA和MDR菌，尤其是鲍曼不动杆菌引发呼吸道感染。四环素类抗菌药物pkpd理论与用药方案优化第27页替加环素，抑菌剂，米诺环素衍生物，是首个甘氨酰环类抗菌药品。对革兰阳性菌、革兰阴性菌、厌氧菌和非经典病原体均含有抗菌活性，尤其对多耐药革兰阴性菌包含产ESBL肠杆菌科细菌和碳青霉烯类耐药鲍曼不动杆菌含有良好抗菌活性。对铜绿假单胞菌和变形菌属细菌无抗菌活性。时间依赖性抗菌药品，含有较长PAE。说明书使用方法推荐首剂100 mg，之后50 mg/12 h。甘氨酰环素类抗菌药物pkpd理论与用药方案优化第28页利奈唑胺、特地唑胺对包含MRSA、万古霉素耐药肠

15、球菌(VRE)和青霉素耐药肺炎链球菌(PRSP)在内革兰阳性菌有强大抗菌活性。与50S亚基结合阻断70S起始复合物形成。时间依赖性且含有长PAE，其PK/PD指数为AUC024/MIC。唑烷酮类抗菌药物pkpd理论与用药方案优化第29页万古霉素、去甲万古霉素和替考拉宁。经过抑制细胞壁合成发挥抗菌作用。主要用于革兰阳性菌，尤其是MRSA引发各种感染。含有长PAE时间依赖性杀菌剂，其PK/PD评价指数为AUC024/MIC。万古霉素血药谷浓度监测是指导剂量调整最关键与常见方法。糖肽类抗菌药物pkpd理论与用药方案优化第30页一个新型环脂肽类抗菌药品对包含MRSA和VRE在内绝大多数革兰阳性菌含有快

16、速杀菌活性。浓度依赖性抗菌药品，AUC024/MIC为最正确PK/PD评价指数。达托霉素主要经肾脏排泄。达托霉素可被肺表面活性物质灭活，不适合用于肺部感染。达托霉素抗菌药物pkpd理论与用药方案优化第31页多肽类抗生素，主要为多黏菌素B硫酸盐、多黏菌素E(又称黏菌素)硫酸盐和甲磺酸盐。多黏菌素B及E含有相同抗菌谱，对各类临床高度耐药革兰阴性菌均含有良好体外抗菌活性，MDR、XDR铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌和产碳青霉烯酶肠杆菌科细菌等对多黏菌素类耐药率低，但存在异质性耐药现象，可影响体内疗效。与碳青霉烯类、利福平、替加环素或舒巴坦等联合对MDR、XDR鲍曼不动杆菌含有良好协同杀菌作用，并可降低耐

17、药菌产生。多黏菌素B：多黏菌素B对铜绿假单胞菌杀菌效果与fAUC024/MIC相关。多黏菌素E：药品不易渗透到胸腔、关节腔，也难以进入脑脊液。PK/PD指数为fAUC024/MIC。多黏菌素抗菌药物pkpd理论与用药方案优化第32页0105040203目 录抗菌药品药动学理论介绍抗菌药品药效学理论介绍抗菌药品PK/PD分类依据各类抗菌药品PK/PD特点给药方案优化抗菌药物pkpd理论与用药方案优化第33页给药方案优化按常见致病菌与耐药特点选择药品0102选择组织分布浓度较高抗菌药品03依据药品PK/PD特点优化给药方案04必要时局部用药增加感染部位浓度抗菌药物pkpd理论与用药方案优化第34页

18、细菌性下呼吸道感染我国CAP常见病原体：肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、肺炎克雷伯菌、金黄色葡萄球菌、肺炎支原体、嗜肺军团菌等我国HAP常见病原体：鲍曼不动杆菌、肠杆菌科细菌、铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌等、非经典病原体、真菌肺炎链球菌、肺炎支原体对大环内酯类耐药率高HAP中肠杆菌科细菌产ESBL百分比很高耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌(CRE)，且分离率逐年增加非发酵菌(鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌)对碳青霉烯类耐药率居高不下常见致病菌与耐药特点抗菌药物pkpd理论与用药方案优化第35页细菌性下呼吸道感染(1)肺炎链球菌：青霉素(MICMIC。当应用替加环素治疗HAP时(MIC1 mg/L)，推荐首剂200 mg，然后100 mg，1次/12 h（说明书推荐使用方法：首剂100mg，之后50mg，q12h，普通MIC0.5mg/L）依据药品PK/PD特点优化给药方案抗菌药物pkpd理论与用药方案优化第41页细菌性下