微囊化技术专题知识讲座

1、微囊化技术专题知识讲座微囊化技术专题知识讲座第1页概述一、概念 微型包囊术(microencapsulation,微囊化)系利用天然或合成高分子材料或共聚物(简称囊材)作囊膜壁壳(membrane well)，将固体或液体药品(简称囊芯物)包裹而成药库微型胶囊(简称微囊，microencapsule)。外观呈粒状或圆球形，普通直径在5400m之间。 若使药品溶解和(或)分散在高分子材料基质中，形成基质型(matrix type)微小球状实体固体骨架物称微球(microsphere)。 微囊和微球粒径属微米级，粒径在纳米级分别称为纳米囊和纳米球。微囊化技术专题知识讲座第2页二、发展 微囊可看作是

2、一个药品包裹在囊膜内而形成微型无缝胶囊，是近二十多年来发展起来一个新剂型。 微型胶囊最初用于“无碳复写纸”生产，60年代初始用于药品包裹，当前，我国外有数十种药品被包裹成微囊制成各种制剂，是很有发展潜力一个新型制剂。微囊化技术发展大致能够化分为三个阶段，70年代主要应用是5m2mm微囊；80年代发展了粒径在0.0110 m微粒和毫微粒，这种微粒能显著延长药效、降低毒性、提升生物利用度；第三代产品主要集中在毫微粒上，这种微粒含有被动或主动靶向性。 微囊化技术专题知识讲座第3页另外，微囊技术广泛用于农业、食品、石油、印刷、印染、摄影及日用具工业等方面。微囊化技术专题知识讲座第4页药品微囊化特点掩盖

3、药品不良气味及口味：如鱼肝油、氯贝丁酯、生物碱类及磺胺类。提升药品稳定性：胡萝卜素、阿司匹林、挥发油、薄菏脑水杨酸甲酯、樟脑混合物等。预防药品在胃内失活或降低对胃刺激性：尿激酶、红霉素、胰岛素；氯化钾、吲哚美辛。液态药品固态化：油类、香料、液晶、脂溶性维生素。微囊化技术专题知识讲座第5页降低复方药品配伍禁忌：阿司匹林与氯苯拉敏配伍后可加速阿司匹林水解，分别包囊后得以改进。缓释或控释：可用高分子材料制成微囊使药品缓释或控释。将药品微囊化后制成靶向制剂将活细胞或生物活性物质包囊：如胰岛、血红蛋白等包裹，在体内生物活性提升，而含有很好生物相容性和稳定性。微囊化技术专题知识讲座第6页老药新用值得注意是

4、，以往花费了巨大财力、人力筛选新药，成百上千极有前途药品落选，仅因为口服活性低，注射半衰期短。如采取微囊化技术，药品微囊化后经过非胃肠道缓释给药，许多按过去标准认为不合格落选药品，可能做成满意新药。这对新药开发利用尤其有意义。微囊化技术专题知识讲座第7页最有前途特点毫微囊 药品以溶解、嵌合、吸附或化学键结合等各种形式与载体材料组成毫微囊后，因为其粒径小，静脉注射后被网状内皮系统巨噬细胞作为异物吞噬而快速分布于肝脏和脾脏、肺及其它器官，故毫微囊含有良好器官靶向性。 由载体材料携带药品而成为毫微囊静脉注射剂是现今使用有效靶向制剂之一。微囊化技术专题知识讲座第8页微囊组成囊心物：core mater

5、ial药品：固体或液体；药品+附加剂（稳定剂、稀释剂、阻滞剂）药品性质：溶解性与方法相关，相分离凝聚法非水溶性药品；界面聚正当水溶性药品。囊材：coating material囊材应具备条件： 性质稳定；有适宜释药速率；无毒无刺激性；能与药配伍，不影响药理作用及含量测定；有一定强度及可塑性，能完全包封囊心物；含有符合要求粘度、渗透性、亲水性、溶解性。微囊化技术专题知识讲座第9页囊材coating material（）天然高分子:稳定无毒成膜性好价廉，常见1.明胶：各种氨基酸次序结合形成两性蛋白质分子量150025000，通常是混合物来自动物骨质、皮革。用量是20100gL。依据水解方法不一样可

6、分为：A型明胶：等电点PH7-9,B型明胶：等电点PH4.7-5,稳定而不长霉2.阿拉伯胶：由苏丹和塞内加尔区域Acacia 树渗出物干燥而得，系高分子多糖类及其钙、镁、钾盐。用量是20100gL，不单独用，常与明胶适用。3.海藻酸钠：用稀碱从褐藻中提取多糖类化合物 ，溶于水，PH4.510稳定，不溶于乙醇乙醚及其它有机溶媒，产品不一样粘度不一样。与甲壳素或赖氨酸适用。微囊化技术专题知识讲座第10页4.壳聚糖由甲壳素脱乙酰化后制得一个天然聚阳离子多糖，可溶于酸或酸性水溶液，无毒、无抗原性，在体内能溶菌酶等酶解，含有优良生物降解性和成膜性，体内可溶胀成凝胶。微囊化技术专题知识讲座第11页（二）半

7、合成高分子囊材特点：毒性小、粘度大、成盐后溶解度大1.羧甲基纤维素盐SCMC：遇水粘性大，遇酸不溶CMCNa 0.10.5 明胶32:12.邻苯二甲酸醋酸纤维素（CAP)：肠溶材料，用量3，可单独用3.乙基纤维素（EC)：化性稳，适用各种药品微囊化，不溶于水、甘油、丙二醇，可溶于乙醇，遇强酸易水解，不适于强酸药包囊。4.甲基纤维素（MC）：单用量13or与明胶何用 5.羟丙基甲基纤维素（HPMC）：溶于冷水不溶于热水，有表面活性，粘度较大。微囊化技术专题知识讲座第12页（三）合成高分子作囊材合成高分子材料有非生物降解和可生物降解两类。 (1)非生物降解囊材 不受pH值影响囊材有聚酰胺、硅橡胶等

8、。 在一定pH条件下溶解囊材有聚丙烯酸树脂、聚乙烯醇等微囊化技术专题知识讲座第13页(2)可生物降解囊材 主要有：聚碳酯、聚氨基酸、聚乳酸(PLA) 、丙交酯乙交酯共聚物(PLGA)、聚乳酯-聚乙二醇嵌段共聚物(PLA-PEG)、-丙交酯与乙内酯共聚物等。 特点：无毒、成膜性好、化学稳定性高，表现出一定降解、融蚀特征，可用于注射微囊化技术专题知识讲座第14页聚酯类是当前应用最为广泛生物降解高分子，基础上都是羟基酸或其内酯聚合物。常见羟基酸是乳酸(lactic acid)和羟基乙酸(glycolic acid)。 聚酯特征常见热分析法测定，主要参数是玻璃化温度Tg和晶体熔点Tc(当聚合物有一定程

9、度结晶性时)。热分析可了解载药微囊结构及其改变。微囊化技术专题知识讲座第15页选择囊材须注意从物理化学角度考虑粘度、渗透性、吸湿性、溶解性、稳定性及药品性质，临床要求，通常挑选几个囊材，先做成囊性试验，最终经处方、工艺筛选，确定囊材。微囊化技术专题知识讲座第16页微囊制备方法依据药品和囊材性质和微囊粒径、释放性性以及靶向性要求，可选取不一样微囊化方法，可归纳为物理化学法、物理机械法、化学法三类。微囊化技术专题知识讲座第17页(一)物理化学法 此法亦称相分离法(phase separation)是在芯料与囊材混合物中(乳状或混悬状)，加入另一个物质(无机盐或非溶剂或采取其它伎俩)，用以降低囊材溶

10、解度，使囊材从溶液中凝聚出来而沉积在芯料表面，形成囊膜，囊膜硬化后，完成微囊化过程。 微囊化步骤：囊芯物分散、囊材加入、囊材沉积和囊材固化4步微囊化技术专题知识讲座第18页1、单凝聚法(simple coacervation) 基础原理：将一个凝聚剂(强亲水性电解质或非电解质，如硫酸钠、硫酸铵、乙醇、丙醇等)加入某种水溶性囊材溶液中(其中已乳化或混悬芯料)，因为大量水份与凝聚剂结合，使体系中囊材溶解度降低而凝聚出来，最终形成微囊；或将药品分散在含有纤维素衍生物与水混溶有机溶剂中，后加无机盐类浓溶液，使囊材凝聚成囊膜而形成微囊。微囊化技术专题知识讲座第19页高分子物质凝聚是可逆，在一些条件下(如

11、高分子物质浓度、温度及电解质浓度等)出现凝聚，但一旦这些条件改变或消失时，已凝聚成囊膜也会很快消失，即所谓解聚现象。这种可逆性在制备过程中能够利用，使凝聚过程屡次重复，直至包制囊形到达满意为止。 最终利用高分子物质一些理化性质使凝聚囊膜硬化，以免形成微囊变形、囊结或粘连等。微囊化技术专题知识讲座第20页在液相中微囊化示意图(a)囊心物分散 (b)囊材加入 (c)囊材沉积 (d)囊材固化微囊化技术专题知识讲座第21页单凝聚法制备微囊工艺示意图微囊化技术专题知识讲座第22页成囊条件 1)凝聚系统组成 单凝聚法能够用三元相图来寻找成囊系统产生凝聚组成范围。微囊化技术专题知识讲座第23页2)明胶溶液浓

12、度和温度 增加明胶溶液浓度可加速胶凝，浓度降低到一定程度就不能胶凝，同一浓度时温度愈低愈易胶凝，而高过某一温度则不能胶凝，浓度愈高可胶凝温度上限愈高。微囊化技术专题知识讲座第24页3)药品及凝聚相性质 单凝聚法在水性介质中成囊，所以要求药品难溶于水，但也不能过分疏水，不然仅形成不含药品空囊。 成囊时系统含有互不溶解药品、凝聚相和水三相。 微囊化难易取决于明胶同药品亲和力，亲和力强易被微囊化。微囊化技术专题知识讲座第25页脚标C表示药品，L表示溶液，N表示凝聚相。 当900可凝聚成囊。微囊化技术专题知识讲座第26页4)凝聚囊流动性及其与水相间界面张力 为了得到良好球形微囊，凝聚后凝聚囊应有一定流

13、动性。 降低凝聚囊-水间界面张力，可增加凝聚囊流动性，使凝聚囊易于分散呈小球。微囊化技术专题知识讲座第27页5)固化 常使用甲醛作固化剂，经过胺醛缩合反应使明胶分子相互交联固化，最正确pH为89。 R-NH2+HCHO+NH2-R R-NH-CH2-NH-R+H2O 若药品不宜在碱性环境，可改为戊二醛，在中性介质经过希夫反应(Schiff reaction) 使明胶分子相互交联固化。 R-NH2+OHC-(CH2)3-CHO+NH2-RRN=CH-(CH2)3-CH=NR+2H2O微囊化技术专题知识讲座第28页影响成囊原因 1)凝聚剂种类和pH值 用电解质作凝聚剂时，阴离子对胶凝起主要作用，强

14、弱次序为枸橼酸酒石酸硫酸醋酸氯化物硝酸溴化物碘化物，阳离子电荷数愈高胶凝作用愈强。微囊化技术专题知识讲座第29页明胶单凝聚条件(凝聚剂及pH值)微囊化技术专题知识讲座第30页2)药品吸附明胶量 药品多带正电荷而含有一定电势，加入明胶后，因吸附带正电明胶使药品电势值增大。 电势增加值反应了被吸附明胶量，实际是吸附明胶量要到达一定程度才能包裹成囊。微囊化技术专题知识讲座第31页3)增塑剂影响 在单凝聚法制备明胶微囊时加入增塑剂，可降低微囊聚集，降低囊壁厚度，且加入增塑剂量同释药半衰期t1/2之间呈负相关。微囊化技术专题知识讲座第32页2、复凝聚法(complex coacervation) 利用两

15、种聚合物在不一样pH时电荷改变(生成相反电荷)引发相分离-凝聚，称作复凝聚法。 复凝聚法是经典微囊化法，它操作简便，轻易掌握，适合于难溶性药品微囊化。 微囊化技术专题知识讲座第33页复凝聚法基础过程：如用阿拉伯胶(带负电荷)和明胶(pH在等电点以上带负电荷，在等电点以下带正电荷)作囊材，药品先与阿拉伯胶相混合，制成混悬液或乳剂，负电荷胶体为连续相，药品(芯材)为分散相，在40-60温度下与等量明胶溶液混合(此时明胶带负电荷或基础上带负电荷)，然后用稀酸调整pH4.5以下使明胶全部带正电荷与带负电荷阿拉伯胶凝聚，使药品被包裹。微囊化技术专题知识讲座第34页 与明胶发生复凝聚作用，带负电荷天然植物

16、胶还有：桃胶、果胶、杏胶、海藻酸等；合成纤维素有：CMC、CAP等。 可作复合材料还有：海藻酸盐与聚赖氨酸(或壳聚糖)、白蛋白与海藻酸(或阿拉伯胶)。微囊化技术专题知识讲座第35页复凝聚法工艺流程微囊化技术专题知识讲座第36页明胶、阿拉伯胶在PH4.5水溶液中复凝聚三元相微囊化技术专题知识讲座第37页单凝聚法与复凝聚法分析不一样点单凝聚法复凝聚法囊材数一个两种凝聚剂电解质（Na2SO4)醋酸（PH调整剂）凝聚原理盐析破坏水化膜电荷中和稀释剂Na2SO4溶液水成囊关键凝聚剂种类和PHPH、浓度微囊化技术专题知识讲座第38页单凝聚法与复凝聚法分析2相同点单凝聚法与复凝聚法方法归类相分离凝聚法适应药

17、品固态或液态难溶性可被囊材相润湿微囊化步骤囊心物分散、囊材加入、囊材沉积、囊材固化四步囊形良好必要 条件控制温度或加稀释液，使凝聚相保持一定流动性微囊化技术专题知识讲座第39页3、溶剂非溶剂法： (solvent-nonsolvent）固态或液态药品+囊材+溶剂+非溶剂 此法是在囊材溶液中加入一个对囊材不溶溶剂(非溶剂)，引发相分离，而将药品包裹成囊方法。 药品能够是固态或液态，但必须对溶剂和非溶剂均不溶解，也不起反应。就囊材而言药品在其中均不溶微囊化技术专题知识讲座第40页微囊化技术专题知识讲座第41页4、改变温度法 本法不加凝聚剂，而经过控制温度成囊。 如EC作囊材时，可先在高温溶解，后降

18、温成囊。 使用聚异丁烯(PIB)作稳定剂可降低微囊间粘连。微囊化技术专题知识讲座第42页 改变温度法基础过程：用PIB与EC、环已烷组成三元系统，在80溶解成均匀溶液，缓缓冷至45，再快速冷至25，EC可凝聚成囊。 以改变温度法用EC将VitC微囊时，几个分散剂(浓度为3%)预防粘连效率：丁基橡胶PIB聚乙烯空白(不加分散剂)；而释药速率PIB聚乙烯空白600m)包制微囊，多用于制备能控制释放药品含药小珠。通常先用结晶蔗糖制小粒为关键，然后将药品分次包在小珠上，最终再将聚合物溶解于适宜有机溶剂中，作为保护层包在含药小珠表面形成微囊。利用包衣锅将囊材溶液喷在固态囊心物上挥干溶剂形成微囊，导入包衣

19、锅热气流可加速溶剂挥发微囊化技术专题知识讲座第56页物理机械法小结1.可用于水溶和脂溶性、固态或液态药品微囊化2.最常见方法是喷雾干燥法3.采取物理机械法时囊心物有一定损失且微囊有粘连，囊心物损失5%左右，粘连10%左右，都是合理。微囊化技术专题知识讲座第57页3.化学法3.1界面缩聚法 Interface polycondensation系在分散相（水相）与连续相（有机相）界面上发生单体缩聚反应而形成微囊方法。例天门冬酰胺酶微囊制备微囊化技术专题知识讲座第58页微囊化技术专题知识讲座第59页3.2辐射交联法：系用聚乙烯醇(或明胶)为囊材，以射线照射，使囊材在乳浊液状态发生交联，经处理得到聚乙

20、烯醇(或明胶)球形微囊，然后将微囊浸泡在药品水溶液中，使其吸收，待水分干燥后，即得含有药品微囊此法工艺简单，成型轻易，其粒径在50m以下。 因为囊材是水溶性，交联后能被水溶胀，所以，凡是水溶性固体药品均可采取。但因为辐射条件所限，不易推广使用微囊化技术专题知识讲座第60页微囊性质和质量评价微囊结构：理想微囊应是大小均匀球形。制备方法结构及囊心物数目单、复凝聚法球形镶嵌形多囊心辐射化学法球形镶嵌形多囊心物理机械法球形单层或多层膜壳型界面缩聚法球形单层或多层膜壳型溶剂非溶剂法球形单层或多层膜壳型复乳包裹法球形单层或多层膜壳型微囊化技术专题知识讲座第61页2.影响微囊大小原因囊心物大小：要求微囊粒度

21、10m左右时囊心物细度应在12 m以下，要求微囊50 m左右囊心物可在6 m以下。囊材用量：视药品粒子大小而定，粒子小表面积大，囊材用量大。制备温度：普通温度愈低，粒径愈大。 微囊化技术专题知识讲座第62页制备方法微囊化技术专题知识讲座第63页2.影响微囊大小原因搅拌速度：搅速快微囊小，例外明胶凝聚法，因搅速快泡沫多。搅拌速度 界面缩聚法 微囊大小(囊径m)600r/min 100 10附加剂浓度 界面缩聚法 司盘85浓度微囊大小m 0.5 100 5 EC苯乙烯马来酸共聚物聚酰胺明胶形成囊壁具网状结构明胶阿拉伯胶加适量EC沉积于囊壁孔隙，延缓释药；明胶海藻酸钠囊壁释药最多；明胶果胶释药最少。

22、甲硝唑EC，30min释药90微囊化技术专题知识讲座第69页药品性质释药速度：CS大，dc/dt 快CS： 巴比妥钠 苯甲酸 水杨酸g/ml 0.255 0.90.102 0.68102dc/dt 大 中 小药品在囊壁与水之间分配系数 dc/dt 巴比妥 苯甲酸 水杨酸 K（EC水） 0.67 58 151T50 min 22 70 80微囊化技术专题知识讲座第70页囊心物与囊壁重量比释速舒喘宁EC微囊，囊心物与囊壁重量比不一样，释速差异大，含药量越高，释速越快。工艺条件与剂型：介质PH值：介质离子强度：微囊化技术专题知识讲座第71页微囊质量评价1、微囊囊形与粒径 可采取光学显微镜、扫描或电子显微镜观赏形态，其形态应为圆整球形或椭圆形封闭囊状物。 用带目镜测微仪光学显微镜测定粒径时，最少观察500个微囊，并将粒径范围划分为若干单元(如 510、