脑深部电刺激治疗帕金森病相关问题

1、脑深部电刺激治疗帕金森病相关问题脑深部电刺激治疗帕金森病相关问题第1页概况DBS被认为是上个世纪六十年代发觉左旋多巴之后治疗进展性PD最主要进展.1987年法国Benabid首先报道应用DBS刺激丘脑腹外侧核治疗PD,开启DBS治疗PD新纪元.DBS在美国PD外科治疗手术方式选择统计中百分比从1996年没有增加到年88%。脑深部电刺激治疗帕金森病相关问题第2页据初步统计大多数神经科医生表示假如选择手术治疗PD则首选STN-DBS。DBS费用昂贵,但初步卫生经济学研究显示能够提升生活质量降低抗PD 药品.脑深部电刺激治疗帕金森病相关问题第3页DBS优势DBS最初应用在已经接收了单侧丘脑损毁术以防

2、止双侧脑损毁灶造成不良反应。因为双侧损毁术可造成构音障碍、流涎、吞咽困难、平衡障碍、认知障碍等危险显著增加。DBS疗效显著而对脑内核团、神经传导通路不造成损伤（不排除微损伤），因而防止了因损伤临近靶点主要结构而引发功效缺损及永久性并发症，这对于需要行双侧手术患者尤其主要。脑深部电刺激治疗帕金森病相关问题第4页患者基底节及其皮层环路完整性得以保留，因而保留了未来接收深入或更先进治疗可能。DBS可逆性、可调整性、副作用可逆等，可依据患者情况调整电刺激各种参数，在疗效和副作用之间到达平衡。脑深部电刺激治疗帕金森病相关问题第5页Gpi-DBS可缓解对侧震颤、僵直、运动迟缓及左旋多巴引发运动障碍等，开期

3、时间显著延长，步态和平衡等“中轴”症状也有改进。STN-DBS对有严重僵直及运动迟缓病人能降低“关”期时间、改进异动，改进包含步态障碍全部症状。Vim-DBS对顽固药品不能缓解震颤有效，对静止性震颤要因为运动性震颤，对强直改进有限，对运动不能几乎不起作用。脑深部电刺激治疗帕金森病相关问题第6页最近一项多中心研究发觉随访3M后STN和GpiDBS分别能改进UPDRS评分49%、37%；分别能提升没有异动“开”期274%和229%等。STN和Gpi-DBS都能够降低“关”期。脑深部电刺激治疗帕金森病相关问题第7页停药/开机与服药状态比较UPDRS相同。DBS抗PD作用并不优于左旋多巴所能取得最好疗

4、效，其改进功效障碍主要与降低包含异动和“关”期等运动并发症相关。其优点在于能够限制左旋多巴剂量同时维持没有运动波动疗效。没有证据显示DBS对MSA、PSP等有治疗价值。脑深部电刺激治疗帕金森病相关问题第8页机制机制总体而言尚步清楚,可能机制包含以下几方面:1.神经元去极化阻滞2.神经网络联络被刺激电极外加电活动所中止3.电刺激在神经网络中产生抑制性效应4.改进相关皮层区域脑血流量脑深部电刺激治疗帕金森病相关问题第9页机制利用SPECT测定比较STN-DBS术前和术后6M局部脑血流量.在术前PD患者皮层(额叶运动前区、顶叶和枕叶)血流灌注显著下降。术后疗效好患者脑血流恢复到正常水平而手术疗效差患

5、者脑血流也没有改进。DBS没有发觉基底节和丘脑脑血流降低，在这首先不支持DBS也产生“损毁灶样”效应。推测DBS良好疗效与皮层脑血流正常相关。脑深部电刺激治疗帕金森病相关问题第10页机制研究表明STNs和GPi过分兴奋与PD运动迟缓、僵直和震颤亲密相关.因为DBS产生效果与在同一靶点造成损毁灶效果类似,所以推测DBS对电刺激区产生抑制作用高频率DBS（100Hz以上）抑制或者破坏病理性输出机制。HFDBS能激发受刺激区域神经元输出，但高度兴奋状态破坏了病理状态下神经元和神经通路“正常”功效。脑深部电刺激治疗帕金森病相关问题第11页增加刺激频率能提升受刺激神经元靶结构反应。试验研究显示增加对兔脑

6、干靶点刺激频率能强化翻转行为。研究提醒对丘脑和基底节刺激到达100Hz以上反应曲线变得平滑到达“平台期”。临床研究也提醒DBS对Vim、Gpi和STN等核团良好作用显著受频率影响，减轻异动症效应主要发生在100Hz以上，低于80Hz对异动症无效。脑深部电刺激治疗帕金森病相关问题第12页STN电刺激可造成SNr和Gpi神经元连续100s抑制而GPe则兴奋。深入研究提醒对鼠STNHF刺激抑制了STN对SNr和Gpi兴奋性输出。鼠脑薄片STN研究提醒钙依赖钾内流可能造成活化输出性轴突末端GABA释放。电刺激作用可能活化了抑制性输出，造成释放GABA作用于神经元从而抑制神经元。已发觉Gpi-DBS促进

7、了GpiGABA能输出。DBS刺激器对STN整体作用很可能是抑制了固有和突触传导活动.HFDBS经过激活钙依赖钾内流从而限制了自发性电活动;或者经过延长电压门控钾通道和钙通道抑制。脑深部电刺激治疗帕金森病相关问题第13页去极化阻滞解释电刺激造成功效抑制。HF电刺激能造成神经元活动抑制，其机制可能因为细胞膜超极化，因为受刺激区域不一样可能机制也不一样。脑深部电刺激治疗帕金森病相关问题第14页 近期动物研究提醒在有效STN-DBS时多巴胺能神经元激动增加。对PD患者PET研究并没有证据显示在有效STN-DBS时纹状体多巴胺浓度增加.脑深部电刺激治疗帕金森病相关问题第15页研究发觉STN-DBS抑制

8、小脑高代谢,而且个别恢复了边缘叶以及相关基底节投射区生理性葡萄糖代谢 .这些资料显示DBS对靶点刺激作用,而且证实STN对运动以及相关边缘叶小脑基底节环路中枢作用.脑深部电刺激治疗帕金森病相关问题第16页 STN-DBS关闭后能够观察到帕金森症状以一定次序复发,数分钟内震颤快速加重,在半小时到一小时内运动迟缓解强直逐步迟缓加重,最终在3-4小时内躯干症状加重.关机2小时后UPDRS评分降低了90%.当开机后,全部症状以相同方式改进,但速度要快,尤其时躯干症状.所以认为STN-DBS可能以不一样机制对帕金森四种症状产生作用.最少要关机3小时来评定DBS临床效果.脑深部电刺激治疗帕金森病相关问题第

9、17页鼠脑薄片研究提醒HF电刺激造成STN突触传递效率长久改变，HFS造成突触可塑性是DBS治疗PD潜在机制之一。脑深部电刺激治疗帕金森病相关问题第18页并发症手术并发症仪器本身并发症刺激造成并发症脑深部电刺激治疗帕金森病相关问题第19页术后并发症植入装置相关并发症： 在术后任何时期都可能发生感染、皮肤糜烂、电极折断、电极移位或植入装置故障，需要个别装置甚至整个系统取出和重新植入新系统环境相关并发症： 环境原因对植入装置不良反应可造成并发症发生。牙科设备、脉冲射频治疗、其它磁性设备意外关闭植入神经刺激器。脑深部电刺激治疗帕金森病相关问题第20页刺激以及靶点相关并发症与刺激靶点及其邻近结构相关并

10、发症可能是DBS最常碰到问题。但不是全部这种副作用都是能够调整或者可逆。苍白球DBS刺激诱发副作用：意识含糊、抑郁、运动不能加重、诱发步态和语言障碍。STN-DBS刺激诱发副作用包含异动症、眼睑痉挛/眼睑张开困难、意识/记忆紊乱、人格改变、情绪改变、认知改变、构音障碍、体重增加。在STN-DBS刺激突然停顿有时能够引发PD主要症状反弹 。脑深部电刺激治疗帕金森病相关问题第21页丘脑DBS刺激诱发副作用包含感觉异常、肌肉痉挛、肌张力障碍、头晕、构音障碍、步态和平衡障碍、肢体共济失调失调、本体感觉受损以及精细运动降低。脑深部电刺激治疗帕金森病相关问题第22页外科手术本身引发并发症（血肿、偏瘫）是最

11、严重。植入装置引发并发症（移位、折断和感脑深部电刺激治疗帕金森病相关问题第23页适应症：德国协作组提议拟治疗症状必须是左旋多巴能够有效治疗。患者必须有严重和客观功效障碍。药品治疗无效PD震颤。神经外科手术危险和禁忌症。脑深部电刺激治疗帕金森病相关问题第24页拟治疗症状必须是左旋多巴能够有效治疗最主要适应症是患者对左旋多巴敏感性。只有在理想剂量左旋多巴能改进症状才能对DBS有反应。在术前需进行左旋多巴试验：停抗PD药品最少12h，长期有效多巴胺受体激动剂停用最少3d，在次日早晨服用最少1.5剂量短效、可溶性左旋多巴，当患者汇报症状最好开期时进行评分；在开期最好状态除异动症之外其它连续存在运动障碍

12、不太可能对DBS有反应。脑深部电刺激治疗帕金森病相关问题第25页药品治疗无效异动是DBS主要指征之一。大多数相关研究表明在DBS后关期异动和峰剂量异动可能消失。药品治疗无效PD震颤是DBS另一个明确指征。脑深部电刺激治疗帕金森病相关问题第26页 DBS疗效必定、不必定、无效征候群1DBS有疗效症状剂末少动和疗效减退理想峰剂量后疗效早期减退理想峰剂量但关期不可预料Yo-Yo少动多巴反应性冻结关期异动双相异动舞蹈样峰剂量异动经典PD样震颤（甚至是药品治疗无效）大剂量多巴受体激动剂加重开期冻结脑深部电刺激治疗帕金森病相关问题第27页DBS疗效必定、不必定、无效征候群2 DBS疗效不必定症状肌张力障碍

13、性峰剂量异动多巴无反应性吞咽障碍多巴无反应性构音障碍性问题尿失禁、便秘认知障碍抑郁和精神失常睡眠障碍脑深部电刺激治疗帕金森病相关问题第28页DBS疗效必定、不必定、无效征候群3 DBS无效症状多巴无反应性跌倒体位性低血压体温调整障碍脂溢性皮炎REM-相关行为障碍开期躯干症状(瑞典)脑深部电刺激治疗帕金森病相关问题第29页患者必须有严重和客观功效障碍DBS是改进生活质量一个可选择方法。而立体定向手术仍有1-3%并发症和死亡发生率。所以拟行该手术患者应该有严重功效障碍值得冒手术风险。抑郁患者可能夸大症状。总之尽管经过调整药品等努力患者依然有长久服用左旋多巴造成严重运动并发症。脑深部电刺激治疗帕金森

14、病相关问题第30页客观标准：1在关期运动症状UPDRS评分降低30分。2最少单肢严重异动症和最少单肢显著震颤。上述标准可能是DBS适应症。脑深部电刺激治疗帕金森病相关问题第31页药品治疗无效PD震颤有些患者震颤症状难以治疗，甚至这些患者无动能够用左旋多巴治疗，而对于震颤无效。这些患者适合作DBS。脑深部电刺激治疗帕金森病相关问题第32页神经外科手术危险因为PD患者合并其它神经系统疾病（如脑萎缩、血管性白质病变等）和其它疾病（如严重冠心病、呼吸系统疾病和凝血障碍）外科手术风险增高，需要高度重视。患者必须耐受手术,但PD患者合并疾病造成身体虚弱无法耐受.脑深部电刺激治疗帕金森病相关问题第33页患者

15、必须情绪稳定.活动性情绪或者精神障碍是DBS禁忌症.PD脑深部电刺激治疗帕金森病相关问题第34页与适应症相关有争议问题左旋多巴诱发精神障碍性欲亢进痴呆和认知障碍抑郁症年纪药品治疗无效脑深部电刺激治疗帕金森病相关问题第35页左旋多巴诱发精神障碍对于出现左旋多巴诱发精神症状患者常被提议做DBS。因为DBS，尤其是STN-DBS能够降低患者术后左旋多巴剂量从而减轻该并发症。但有少数报道提醒DBS可能造成神志含糊、抑郁或精神症状加重。脑深部电刺激治疗帕金森病相关问题第36页性欲亢进左旋多巴或者多巴受体激动剂可造成个别患者性欲亢进。DBS可降低上述药品剂量从而被认为是能够改进症状。但有报道性欲亢进也可能

16、是DBS并发症之一。脑深部电刺激治疗帕金森病相关问题第37页痴呆痴呆通常被认为是DBS禁忌症。DBS后痴呆过程尚无研究报道，因为排除痴呆方法非常粗糙所以没有术前认知状态详细评定。因为多个针道要经过大脑皮层加重认知障碍恶化。对照研究显示双侧STN-DBS也不会产生全方面认知水平下降，但可能对词语流畅性有选择性影响脑深部电刺激治疗帕金森病相关问题第38页抑郁术前详细评定患者精神疾病史。DBS后可出现各种行为症状，包含抑郁、幻觉、精神疾病、躁狂、自杀倾向等，可能出现认知改变，尤其是已经有痴呆患者DBS后有深入认知水平下降有许多报道STN-DBS对情绪行为核其它不良反应高发生率.STN-DBS后生活质

17、量改进与开期运动症状改进和抑郁症状改进亲密相关.运动症状对生活质量影象很大程度上经过间接改进抑郁.脑深部电刺激治疗帕金森病相关问题第39页年纪几乎全部DBS临床研究都设定了入组患者年纪上限.对于年纪75岁以上、对左旋多巴敏感、有严重运动并发症、精神状态正常患者能否行DBS尚需要深入研究。脑深部电刺激治疗帕金森病相关问题第40页抗PD药品治疗无效是DBS禁忌症上述标准被广泛认可，但抗PD药品治疗失败可能有各种原因需要详细分析。对于少动，左旋多巴剂量必须足量，其治疗反应可能连续时间很短（数分钟到几个小时）。确定对左旋多巴无反应少动不支持PD诊疗脑深部电刺激治疗帕金森病相关问题第41页在认定症状对药

18、品治疗抵抗治疗步骤异动症: 1多巴胺受体激动剂. 2分散型左旋多巴. 3金刚烷胺. 4ENTACAPONE开/关波动 1 足够剂量分散型左旋多巴. 2多巴受体激动剂. 3ENTACAPONE.脑深部电刺激治疗帕金森病相关问题第42页震颤 1多巴受体激动剂 2抗胆碱药品 3氯氮平脑深部电刺激治疗帕金森病相关问题第43页DBS理想手术时机当前大多数DBS在患者PD进展阶段进行手术.当前尚无相关理想手术时机研究.试验研究提醒DBS可能有神经保护作用,但没有临床资料证实,所以不能将神经保护作为早期手术理由.脑深部电刺激治疗帕金森病相关问题第44页试验研究提醒STN-DBS有潜在减慢疾病进展速度能力,理

19、论上STN-DBS降低黑质致密带谷氨酸释放,从而降低过分兴奋STN对黑质致密带兴奋性神经毒作用.初步试验结果提醒在动物试验中STN手术对黑质损伤保护作用;但也有研究结果相反.DBS神经保护作用尚无人类研究资料,所以不能作为考虑手术时机原因之一.脑深部电刺激治疗帕金森病相关问题第45页DBS神经保护或者预防并发症作用不是必须DBS理由.尚不能必定STN-DBS降低多巴剂量有益处,尤其是对晚期左旋多巴抵抗症状.STN-DBS长久随访患者出现姿势不稳和冻结现象,尚不明确手术对上述现象发生时间有影响.脑深部电刺激治疗帕金森病相关问题第46页假如患者有严重左旋多巴反应性运动障碍,同时有轻中度认知障碍假如

20、药品能改进认知状态则能够考虑手术.脑深部电刺激治疗帕金森病相关问题第47页患者在开期最好情况下仍不停摔倒患者可能损害硬件而成为DBS相对禁忌症.脑深部电刺激治疗帕金森病相关问题第48页不能以希望DBS延迟或者预防运动并发症发展就将DBS应用于单独用药品就能够控制良好PD.患者出现大剂量抗PD药品造成精神症状是否早期应用STN-DBS还是神经镇静药品.脑深部电刺激治疗帕金森病相关问题第49页研究人员对以下问题达成共识首先要确定目标症状药品抵抗.在确定之前要完成上述治疗.药品剂量推荐范围内.连续皮下注射阿扑吗啡或者口服大剂量多巴胺受体激动剂并不是必须.脑深部电刺激治疗帕金森病相关问题第50页神经科

21、医生或者神经外科医生在选择DBS治疗PD之前面临以下问题确定DBS能改进症状是否是造成患者功效障碍主要原因.确定其它潜在功效障碍性原因评定DBS改进目标症状可能性.评定手术并发症个人风险确定功效康复现实目标需通知患者这种手术益处和风险,以及可能其它治疗选择.脑深部电刺激治疗帕金森病相关问题第51页与退休患者比较,一个有轻度运动波动但工作受影响年轻患者可能要在疾病相对早期进行手术.脑深部电刺激治疗帕金森病相关问题第52页DBS理想靶点STN是大多数DBS治疗PD靶点,尚无临床对照试验证实.Gpi-DBS也能改进运动症状波动和异动,与STN-DBS相比不良反应少;但对关期改进可靠性低、术后药品无改

22、变和脑深部刺激器耗电高.丘脑DBS只适合用于震颤为主PD,不改进少动和肌强直(在PD晚期很可能出现),所以在年轻患者STN-DBS替换了丘脑DBS.脑深部电刺激治疗帕金森病相关问题第53页DBS治疗PD益处DBS与左旋多巴相比除了能显著改进震颤症状外,极少有证据能证实这些治疗能够改进左旋多巴无效症状.在STN-DBS疗效最好患者中症状改进程度类似于超大剂量左旋多巴,一些患者可能停药.左旋多巴反应良好能够预测DBS良好疗效,左旋多巴无效症状如开期躯干症状DBS疗效也差.脑深部电刺激治疗帕金森病相关问题第54页FDG-PET显示高葡萄糖代谢率与左旋多巴敏感性有高相关性,也可能提醒STN-DBS有良

23、好疗效.年纪也是一个主要预测原因,老年患者比年轻患者疗效差,这可能与老年患者多巴抵抗相关.已证实DBS改进左旋多巴运动并发症,包含降低关期时间,改进各种形式异动症等.脑深部电刺激治疗帕金森病相关问题第55页最近一项基于UPDRS评分研究显示DBS术前左旋多巴相关并发症严重程度不影响术后结果.脑深部电刺激治疗帕金森病相关问题第56页DBS疗效连续时间尽管对左旋多巴敏感性能够预测DBS短期益处,必须注意潜在疾病自然病程和左旋多巴抵抗症状发展.一些MSA患者可能对左旋多巴反应良好,理论上讲短期内这些患者能够从DBS中获益,但比经典PD症状发展更加快,对左旋多巴反应也快速减退.PD在DBS后仍连续加重

24、.研究显示高频率丘脑电刺激可有效抑制PD和ET震颤6年以上.脑深部电刺激治疗帕金森病相关问题第57页随访12-52个月，平均24个月，在未服药状态下UPDRSADL和运动评分分别降低42%和48%。而中轴症状仅表现改进趋势，震颤、僵直和运动迟缓显著改进。所需药品剂量在第一年降低38%，在第二年降低36%。接收双侧STN-DBS进展型PD在平均2年时间里维持了症状改进。术前对左旋多巴良好反应提醒手术疗效好。脑深部电刺激治疗帕金森病相关问题第58页临床疗效评定欧洲CNS移植和修复网络(NECTAR)1996年提出一个用于PD手术治疗共同关键评价方法,经与美国/加拿大学者讨论,决定采取PD外科治疗和

25、移植关键评价方案 (CAPSIT-PD).该项目包含:1选择标准.2概念和名词定义.3提议评价频率和时间.4对于症状量化和评价方法仔细讨论.脑深部电刺激治疗帕金森病相关问题第59页入选标准患者病程超出5年,假如不是原发PD则临床表现显著;而且应用了各种抗PD药品.MSA、PSP和路易氏体痴呆等判别诊疗被认为是排除标准。患者应用左旋多巴或者多巴受体激动剂治疗，UPDRS运动评分应降低1/3。痴呆和抑郁是排除标准：MATTIS痴呆量表-MDRS下降120-130，MADRS抑郁量表7-19分T2加权象正常脑结构。脑深部电刺激治疗帕金森病相关问题第60页推荐评定次数和时间症状稳定术前3个月内重复评定

26、，术后6、12、24小时。术前最少3次评定作为基线。提议在术前3 M药品治疗要稳定，假如药品改变需要延长。假如治疗有效则术后无须要继续术前治疗，不然有可能造成开期dystonia脑深部电刺激治疗帕金森病相关问题第61页DBS与左旋多巴相互作用运动症状波动改进可能是因为DBS延长了对左旋多巴反应。没有证据显示DBS能延长对左旋多巴反应。DBS提升基线运动功效造成药品对开关期影响减小，从而降低了症状波动。脑深部电刺激治疗帕金森病相关问题第62页DBS改进了关期情绪而降低了左旋多巴对情绪兴奋作用。以往经过多巴受体激动剂、左旋多巴控释和COMT-I等改进运动波动。但这些治疗伎俩造成异动和神经精神副作用。DBS可经过改变关期而降低波动。脑深部电刺激治疗帕金森病相关问题第63页DBS治疗PD术前、术后药品调整DBS是一个非多巴胺能代偿机制治疗，并不能取代药品治疗。脑深部电刺激治疗帕金森病相关问题第64页术前药品调整:1左旋多巴类药品调整术前减药或者停药目标在于有利于术前、术中正确评定