从基础到临床的最新循证证据看培哚普利在冠心病二级预防中的重要地位

1、从根底到临床的最新循证证据看培哚普利在冠心病二级预防中的重要地位心血管疾病死亡位居首位17,00万/年死于动脉粥样硬化疾病 占全球死亡总数的1/3，排名第一位 80分布在低中等收入国家 我国每年死于心血管病的人数达250万每年新发心肌梗死50万人，现患心肌梗死200万人北京地区男性急性冠心病事件发病率平均每年上升2.3%。ACEI在冠心病患者中的核心治疗地位得到了权威指南的广泛认可?中国高血压防治指南?2005年修订版推荐：ACEI是治疗高血压合并冠心病、心力衰竭、脑卒中、糖尿病或慢性肾病等患者的首选用药1 2007 ESH/ESC高血压防治指南推荐：ACEI适用于高危及极高危高血压人群220

2、07中国?慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南?推荐：ACEI是改善冠心病患者预后的药物类建议，A级证据32021中华医学会?经皮冠状动脉介入治疗PCI指南?推荐：ACEI对改善PCI术后患者长期预后有重要意义41. 中国高血压防治指南2005年修订版2005.13S2. Eur Heart J. 2007 ; 28(12): 1462-536. 3. 中国慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南.中华心血管病杂志.2007; 35 (3) : 195-204.4. 经皮冠状动脉介入治疗指南.中华心血管病杂志 2021: 37(1) : 4-24.ACEI是稳定性冠心病改善预后的药物 阿司匹林 氯吡格雷 受体

3、阻滞剂 调脂治疗 血管紧张素转换酶抑制剂ACEI 血管紧张素转换酶抑制剂ACEII类：所有合并糖尿病、心力衰竭、左心室收缩功能不全、高血压、心肌梗死后左室功能不全的患者。证据水平A)IIa类：有明确冠状动脉疾病的所有患者 (证据水平 B 一级预防二级预防阿司匹林ACEI受体阻滞剂 一级预防降脂降压戒烟控制糖尿病 根底预防防治冠心病的金字塔模式二级预防更加迫切，本钱效益比大于一级预防四类冠心病二级预防的药物药物危险性减少 (%)5年心血管事件发生率 (%)无药物治疗020.0阿司匹林2515.0受体阻滞剂2511.3ACEI258.4降脂药305.9同时使用上述4种药物，可使总的危险性减少70%

4、Fonarow GC. Rev Cardiovasc Med. 2003;4(suppl 3):537-46.EUROpean trial on Reduction Of cardiac events with Perindopril in stable coronary Artery disease欧洲培哚普利治疗稳定性冠状动脉疾病降低心脏事件研究EUROPA Investigators. Lancet. 2003;362:782-8.EUROPA Investigators. Lancet. 2003;362:782-8.124100134140培哚普利 8 mg86252心血管死亡、心肌

5、梗死、心跳骤停; N = 12,218ACEI显著改善冠心病患者预后患者比例%时间 (年)抚慰剂相对危险下降20%P = 0.0003无论患者性别、年龄既往有无MI病史，培哚普利8mg均显著降低一级终点 RRR (%)0.51.02.0Perindopril betterPlacebo betterPrevious MINo previous MI22.412.1Age 56 yrsAge 57 - 65Age 65 yrs27.314.318.2MaleFemale19.322.0EUROPA Investigators. Lancet. 2003;362:782-8.0.51.02.0Hy

6、pertensionRRR (%)PerindoprilbetterPlacebobetterNo hypertensionDiabetes mellitusNo diabetes mellitusStroke/TIANo stroke/TIA18.619.918.919.015.819.9无论患者是否伴有高血压、糖尿病、卒中培哚普利8mg均显著降低一级终点EUROPA Investigators. Lancet. 2003;362:782-8.Deckers JW et al. Eur Heart J 2006;27:796801.Low riskRRR -17%placebo5.3%3.8

7、4.04.24.44.64.85.05.2Perindopril4.4%Medium riskRRR -32%9.0%placebo6.1%Perindopril012345678910High riskRRR -12%15.4%placebo13.5%Perindopril12.513.013.514.014.515.015.5No heterogeneity between groups (P =0.15)EUROPA: Reduction in primary endpoint* across groups of CV risk level*Primary endpoint: CV de

8、ath, nonfatal MI, resuscitated cardiac arrest6709例有过血运重建的患者一级复合终点：心血管死亡、心肌梗死、可复苏的心脏骤停3047例未发生过心肌梗死的血运重建患者Fox et al. Am Heart J 2007; 153 (4): 629-35.培哚普利8mg是唯一经循证研究证实：显著减少PCI术后患者心血管事件的ACEI安慰剂n=3369培哚普利8mg/天n=3340012345678一级终点发生率（%）17.3%P=0.0350123456安慰剂n=1527培哚普利8mg/天n=1520原发性心肌梗死的发生率（%）31.7%P=0.026

9、在EUROPA研究中即使在充分使用抗血小板药、降脂药、受体阻滞剂情况下，培哚普利仍显著获益。培哚普利对冠心病不同危险度的患者有显著益处，不存在风险阈值，其降低死亡率及其他心血管事件的作用独立于降压作用之外。培哚普利应被考虑为所有冠心病患者的治疗用药；并使用有证据的剂量。ARB在冠心病患者二级预防的地位？HR: 0.92 (0.81-1.05)P = 0.2158随访时间年累积事件发生率%0.00.050.100.150.20012345危险人数替米沙坦抚慰剂295428072699257722781091297228392713257522531069替米沙坦抚慰剂Lancet. 2021 S

10、ep 27;372(9644):1174-83.血压差异:ARB组更多降压4.0/2.2 mmHg ARB主要终点不优于抚慰剂ARB不能降低一级终点事件发生率Lancet. 2021 Sep 27;372(9644):1174-83.0.40.71.01.31.6HR(95% CI)替米沙坦更优安慰剂组更优一级终点CVD病史 无CVD病史SBP = 133133 SBP 149糖尿病非糖尿病HOPE 评分 = 3.6243.624= HOPE 评分 4.034年龄 6565 = 年龄 = 75男性女性他汀无他汀患者数量59265418505195519961969211838051978193

11、42014237525769753379254732722654发生率 (%) 安慰剂组17.017.214.116.215.818.819.915.3 9.316.125.413.516.925.718.914.416.217.9 P 值0.61020.79560.31090.46150.89450.08420.2867冠心病二级预防试验抚慰剂组心血管死亡率和总死亡率比较 HOPE （Placebo) EUROPA （Placebo)TRANSCEND（Placebo)安慰剂组心血管死亡率8.1%4.1%7.5%安慰剂组总死亡率12.2%6.9%11.7%治疗组主要终点事件-22% -20%

12、 -8%治疗药物雷米普利培哚普利替米沙坦ARB不能显著降低主要心脑血管事件终点月206719291812173016401513129115691088497816206119211808171516181466124615391051446776危险患者厄贝沙坦抚慰剂40 -0 -10 -20 -30 -06121824364230486054HR (95% CI) = 0.95 (0.86-1.05)Log-rank P=0.35抚慰剂厄贝沙坦300 mgMassie BM et al. N Engl J Med 2021; 359: 2456-67.主要终点累积事件发生率%I-PRESE

13、RVE主要终点：全因死亡或心血管疾病住院心衰、心肌梗死、不稳定性心绞痛、心律失常、卒中4128 例心衰患者，60 岁，LVEF45%ARB不能显著降低主要心脑血管事件终点卒中、TIA卒中主要复合终点(心血管死亡、MI、卒中、心衰入院) 主要终点(心血管死亡、MI、卒中) 2.9%2.1%7.3%5.4%厄贝沙坦300 mg (n=4518)3.4%2.3%7.7%5.4%抚慰剂(n=4498)Yusuf S. ESC 2021, Barcelona. ACTIVE-I共入组9016例房颤患者，随机接受厄贝沙坦或抚慰剂治疗，平均随访4.1年，评估厄贝沙坦对主要心血管事件和心衰的影响回忆众多研究A

14、RB均未显现出可降低心肌梗死发生率2021 ESC HOT LINE COMMENTARY，European Heart Journal doi:10.1093/eurheartj/ehp364网络荟萃分析：ACEI冠心病终点优于ARB0.81.01.11.21.31.41.5抚慰剂ARB受体阻滞剂CCB利尿剂ACEI1.18(1.06-1.32)1.11(0.94-1.32)1.03(0.92-1.15)1.00(0.89-1.11)对照0.92(0.81-1.05)危险比0.9William Elliott. ASH 2021, San Francisco.95%置信区间稳定性冠心病患者应

15、首选ACEI2021年7月29日美国FDA官方声明：未批准替米沙坦稳定性冠心病适应证替米沙坦只被批准用于不能耐受ACEI的稳定性冠心病患者FDA官方网站： :/结论ONTARGET并未证实替米沙坦优于雷米普利TRANSCEND 和 PRoFESS也未证实替米沙坦优于抚慰剂 FDA presentation. 29/07/2021 I would put my mother on an ACE inhibitor, but ARB is just good enough for my mother-in-law.stressed Ruschitzka. 2021 ESC HOT LINE COM

16、MENTARY，European Heart Journal doi:10.1093/eurheartj/ehp364所有的ACEI给患者带来的临床获益都是一样的吗？HOPE Study Investigators. N Engl J Med. 2000;342:145-53. PEACE Trial Investigators. N Engl J Med. 2004;351:2058-68.EUROPA Investigators. Lancet. 2003;362:782-8. Pitt B et al. Am J Cardiol. 2001;87:1058-63.HOPE15510020

17、0PlaceboRamipril 10 mg%Patients24122% Risk reductionRR 0.78 (0.700.86)P=0.0013PEP: CV death, MI, stroke124100134140PlaceboPerindopril 8 mg86252EUROPA20% Risk reductionRR 0.80 (0.710.91)P=0.0003PEP: CV death, MI, cardiac arrestPEACETime (years)Trandolapril4 mgPlacebo302010155123452506%Patients4% Risk

18、 reductionHR 0.96 (0.881.06)P=0.43PEP: CV death, MI, revascularizationQUIET4020300500PlaceboQuinapril 20 mgTime(years)14% Risk increaseRR 1.04 (0.891.22)P=0.61023PEP: CV death, MI, cardiac arrest, revascularization, hospitalization for UATime(years)Time(years)Secondary prevention of CAD by ACEIs培哚普利

19、PREAMI急性心肌梗死患者ASSCOT-BPLA高血压患者ADVANCE2型糖尿病PROGRESS卒中后患者EUROPA冠心病患者培哚普利是循证结果高度一致阳性的ACEI30,00030,00010,00040,00010,00020,00050,00020,0000患者数无循证医学证据 福辛普利阳性结果阴性或中性结果AASKHOPE高风险患者AIRE急性心肌梗死DIABHYCAR2型糖尿病DREAM空腹血糖受损或糖耐量减低患者雷米普利ANBP2老年高血压患者左心室功能不全预防左心室功能不全治疗STOP2老年高血压患者CAMELOT冠心病合并高血压CONSENSUS急性心肌梗死患者依那普利T

20、RACE心肌梗死后患者INVEST冠心病合并高血压PEACE冠心病患者群多普利ACCOMPLISH高危高血压患者+CCBACCOMPLISH高危高血压患者+HCTZ贝那普利试验结果呈阳性： 主要终点和/或者总死亡率和 /或心血管死亡率显著降低。试验结果呈阴性： 主要终点和/或者总死亡率和/或心血管死亡率没有显著降低。50,000例 尽管作用机制相似，但不同的ACEI循证研究的结果却大不相同 只有循证医学证据充分的ACEI，才能保障临床获益更多不同的ACEI循证研究结果不同超过200,000例的荟萃分析证实培哚普利心脑血管保护作用优于其他ACEI最新ACEI荟萃分析(30项研究)Snyman J

21、R, Wessels F. Cardiovasc J Afr. 2021 Mar-Apr;20(2):127-34. *与其他ACEI类药物相比，培哚普利显著降低主要终点事件18% (OR 0.82; 95% CI:0.770.88; P 0.0001)。当除去涉及培哚普利的研究后再分析发现，主要终点事件的发生率仅降低了5% (OR 0.95; 95% CI:0.910.98; P= 0.0039，)。培哚普利 其他ACEI(不包含培哚普利,的依那普利、 赖诺普利、雷米普利、喹那普利、福辛普利和卡托普利)P=0.0039P0.0001N=204,000雅施达其他ACEI主要终点事件：心肌梗死、

22、卒中和死亡培哚普利不同于其他ACEI显著降低心梗风险培哚普利对心脏的保护作用被其他ACEI所稀释 0 1 2 3 4 5 培哚普利 所有ACEI(包含培哚普利)Snyman JR, Wessels F. Cardiovasc J Afr. 2021 Mar-Apr;20(2):127-34. 最新ACEI荟萃分析(30项研究)N=204,000雅施达所有ACEI涉及培哚普利的研究经荟萃分析后发现，心肌梗死风险显著降低22%(OR 0.78; 95% CI: 0.720.85; P 0.0001)，而所有ACEI降低心肌梗死风险只有14%(OR 0.86; 95% CI: 0.800.91; P

23、 0.0001)。不管血压是否增高，结果高度一致总人群高血压人群非高血压人群PROGRESS Collaborative Group. Lancet 2001;358:1033-41.EUROPA Investigators. Lancet 2003;362:782-88.ADVANCE Collaborative Group. Lancet 2007;370:829-40.卒中后患者卒中再发-20-100-30RRR (%)-32%-27%-28%心血管死亡、心肌梗死和可复苏的心脏骤停-15-10-50-20RRR (%)-20%-18%-20%稳定性冠心病患者血管事件-50-10RRR (

24、%)-9%-10%-9%糖尿病患者以培哚普利为根底的治疗在29,463例患者中一致降低死亡率和心血管事件11%15%18%18%全因死亡心血管死亡心血管死亡、MI心血管死亡、MI、卒中18%致死性和非致死性卒中非致死性MI20%心衰住院16%(P=0.006)(P=0.004) (P0.001)(P0.001)(P=0.002)(P0.001)(P=0.015)RRR,% Eur Heart J; accepted Feb 2021:Brugts JJ, et al. Eur Heart J. 2021;30:1385-1394. 三大研究荟萃分析(N=29,463)为什么雅施达拥有不同于其他

25、ACEI的卓越心脏保护作用？Treatment objectives at different stages ofthe cardiovascular continuumAdapted from Dzau VJ, et al. Circulation. 2006;114;2850-2870. LVHArterial stiffnessPerfusionCoronary eventsCardiovascular mortality(ADVANCE 07)Endothelial dysfunction(Ghiadoni et al 09)PREVENTREGRESSRETARDREDUCE正常凋亡

26、率： 3%维持内皮层稳定过度凋亡发生粥样硬化 对抗动脉硬化形成斑块、斑块破裂破坏内皮的连续性不同的ACEI血管保护作用不同降低血管内皮细胞凋亡延缓动脉粥样硬化的发生和开展ACEI特性第一代卡托普利水溶性第二代福辛普利、贝那普利、依那普利水溶性第三代雷米普利、培哚普利脂溶性不同的ACEI脂溶性不同培哚普利是第三代, 高脂溶性ACEI 1. Vincent M et al. Tetrahedron Lett 1982; 23:16771680. 2. Brugts. JJ. et al. Expert Rev. Cardiovasc. Ther. 2021; 7 (4), 345-360. 3.

27、Telejko E et al. Curr Med Res Opin 2007; 23:953960.Expert Review of Cardiovascular Therapy, Volume 7,Number 4, April 2021 , pp. 345-360(16)不同的ACEI组织亲和力不同DD5010-11组织亲和力培哚普利高脂溶性ACEI决定其更高的组织亲和力Ceconi C et al. Eur J Pharmacol. 2007;577:1-6.* P0.001 vs. 雷米普利* P0.01 vs. 依那普利*缓激肽/血管紧张素 II比值不同的ACEI对血管紧张素转换酶

28、抑制强度不同培哚普利是缓激肽/血管紧张素II比值最高的ACEI抑制组织中的ACE血管紧张素II缓激肽改善血管重构抗炎症作用血管舒张恢复纤溶平衡减少心血管事件稳定斑块抗内皮细胞凋亡恢复内皮细胞功能缓激肽/血管紧张素II比值升高对心血管的保护作用Dzau V et al. Cardiovasc Drugs Ther. 2002;16:149-160.培哚普利8 mg改善血管紧张素II和缓激肽平衡提高eNOS活性* P = 培哚普利vs 抚慰剂pg/ml血管紧张素IIP0.05*缓激肽P0.05*eNOS 活性P0.05*(pmol/min/mg protein)对照组 基线 培哚普利8 mgPER

29、TINENTCeconi C, et al. Cardiovasc Res. 2007 Jan 1;73(1):237-46.*P0.05内皮细胞凋亡对照稳定性冠心病患者基线1年后抚慰剂组n=44抚慰剂组n=44培哚普利8 mg组n=43培哚普利8 mg组n=43对照组n=4501020#P0.01#P=对照组 vs 基线 *P=培哚普利8 mg vs 抚慰剂PERTINENT培哚普利8 mg显著改善稳定性冠心病患者的内皮细胞凋亡Ceconi C, et al. Cardiovasc Res. 2007 Jan 1;73(1):237-46.Cardiovasc Drugs Ther. 200

30、7,21:423-290%2%4%6%8%10%12%内皮细胞凋亡率*P0.001#P0.001#NS#NS#NS#NS健康对照阳性对照培哚普利喹那普利群多普利依那普利雷米普利* 与阴性对照相比# 与阳性对照相比不同的ACEI血管保护作用不同培哚普利是抗血管内皮细胞凋亡最强的ACEI* P0.05 vs. WKY; * P0.001 vs. WKY; P0.05 vs. SHR; * P0.001 vs. WKY-Ischaemic; P0.05 vs. SHR-Ischaemic.050100150200 % of cells double positive for C-Kit/CD34 i

31、n WKY ControlsWKYSHRSHRPerindoprilSHRLosartanControl *Ischaemic WKYSHRSHRPerindoprilSHRLosartan*Circulating EPCs Silvestre JS and Levy BI. Eur Heart J, 2021; 11(suppl_E): E17 - E21.43PSGL-1Selectin2SDF-1CXCR4BMCIschemiaDamagedcellsChemoattractantmoleculesBasementMembraneEndo. cellsICAM-1Mobilization

32、HypertensionDifferentiationPerindoprilLosartan44A role of Bradykinin?Bradykinin-induced migration of EPCs is important for homing of endothelial progenitor cells and endothelial repair 1 Sensitivity to bradykinin (B2R/BK signaling) is reduced in progenitor cells of CVD patients 1Impaired BK sensitiv

33、ity might contribute to a reduced recruitment of EPCs to the site of ischemia 1Importance of BK for homing of EPCs and endothelial repair would favour preferential use of an ACEI over an ARB in CVD patients 2Krnkel N et al. Circulation Res. 2021; 103; 1335-1343. Pitt B. Eur Heart J. 2021; 30: 13071309.Treatment objectives at different stages ofthe cardiovascular continuumAdapted from Dzau VJ, et al. Circulation. 2006;114;2850-2870. LVHArterial stiffnessPerfusionCoronary eventsCardiovascular mortality(ADVANCE 07)Endothelial dysfunction(Ghiadoni et al 09)PREVENTREGRESSRETARDREDUCE