他汀防治卒中讲稿

1、他汀防治卒中讲稿第1页，共69页，2022年，5月20日，20点51分，星期日第一部分 第2页，共69页，2022年，5月20日，20点51分，星期日动脉粥样硬化血栓形成*是全球导致死亡的主要原因1动脉粥样硬化血栓形成*05101520253028.717.812.69.165.1艾滋病肺疾病暴力死亡肿瘤感染性疾病死亡率 (%)*心血管疾病、缺血性心脏病和脑血管疾病世界范围定义为世界卫生组织区域成员国 (非洲、美洲、地中海东部国家、欧洲、东南亚和西太平洋国家)1. The World Health Report 2002. Geneva: WHO; 2002.第3页，共69页，2022年，5月

2、20日，20点51分，星期日缺血性卒中是AT的主要临床表现之一11. Adapted from: Drouet L. Cerebrovasc Dis 2002; 13(suppl 1): 16.短暂性脑缺血发作( TIA )心绞痛: 稳定型 不稳定型缺血性卒中心肌梗死外周动脉疾病: 间歇性跛行 静息痛 坏疽 坏死第4页，共69页，2022年，5月20日，20点51分，星期日脑动脉粥样硬化TIA脑梗死血流动力学性栓 塞 性血流动力学性 栓 塞 性 混 合 性 混 合 性缺血性脑血管病的发病机制小血管病变（HP）：腔隙性梗死心源性脑栓塞AF，人工瓣膜AMI合并左心血栓心内膜炎卵圆孔未闭其他*部分与

3、AS相关第5页，共69页，2022年，5月20日，20点51分，星期日00.51.01.52.02.53.0160(4.1) 160-199 (4.1-5.2) 200-239 (5.2-6.2) 240-279 (6.2-7.2) 280(7.2)血清胆固醇mg/dL (mmol/L)缺血性卒中死亡相对危险350977,M,F/U6y,对多种混杂因素校正后Iso H, et al. N Engl J Med. 1989;320:904-910. 胆固醇水平与缺血性卒中相关第6页，共69页，2022年，5月20日，20点51分，星期日1.21.11.00.90.80.70.60.50.40.3

4、0.2-10 -15 -20 -25 -30 -35 -40 -45 -50 -55LDL-C降低百分比 (%)Amarenco P et al. Stroke. 2004;35:2902-2909.Odds ratios, nonlog-scale脑卒中风险与LDL-C降低幅度的关系LDL-C每降低10，脑卒中危险降低15.6%Small TrialsGREACECARE4SASCOTT-LLAHPSLIPIDALLHAT-LLTGISSIPost-CABGPROSPERWOSCOPSAFCAPS/TexCAPSMIRACL第7页，共69页，2022年，5月20日，20点51分，星期日非他汀

5、试验他汀试验50250-25-5050250-25-50卒中变化（)10203010203040胆固醇变化胆固醇变化降低胆固醇不一定减少卒中的发生HELSINKILRCOSLOPOSCHUPJOHNCDP2WHOy=4.5+0.12x R2=0.0005y=-15-0.69x R2=0.20LIPIDWOSCOPS4SCAREMIRACLNapole PD et al. European Heart Journal. 2002;23:1908-1921第8页，共69页，2022年，5月20日，20点51分，星期日*可信限未报告95% CI, 14%-41%.95% CI, 16%-37%.95

6、% CI, 12%-31%.Hebert PR et al. JAMA. 1997;278:313-21.他汀降低LDL-C对卒中和总死亡率的影响-30-33-29-28-22-40-30-20-100LDL-C脑卒中总死亡率% *非致死性/致死性冠心病心血管疾病死亡率第9页，共69页，2022年，5月20日，20点51分，星期日第二部分 第10页，共69页，2022年，5月20日，20点51分，星期日低灌注性脑卒中不稳定斑块斑块破裂血栓形成稳定斑块斑块体积增加管腔狭窄动脉粥样硬化斑块的进展过程不稳定斑块的进展过程不稳定心绞痛、MI动脉源性脑卒中猝死稳定性 (劳力性)心绞痛第11页，共69页，

7、2022年，5月20日，20点51分，星期日颈动脉粥样硬化的临床分期IMT增厚斑块形成血管重构血管狭窄血管闭塞12345栓塞性事件血流动力学事件第12页，共69页，2022年，5月20日，20点51分，星期日ASAP：阿托伐他汀与辛伐他汀对动脉粥样硬化进程影响的研究研究设计：随机、双盲、平行组研究与辛伐他汀的“头对头”研究随访2年0周：阿托伐他汀40mg/日4周：阿托伐他汀80mg/日0周：辛伐他汀20mg/日4周：辛伐他汀40mg/日杂合子型高胆固醇血症患者颈动脉内膜中膜厚度平均值至少达到0.7mm或球部达0.9mm325名患者Smilde TJ, et al. Lancet. 2001;3

8、57:577-581.主要终点：2年后内膜中膜厚度(IMT)的平均变化值第13页，共69页，2022年，5月20日，20点51分，星期日ASAP：阿托伐他汀80mg/日强化降脂逆转颈动脉斑块-0.031-0.04-0.03-0.02-0.0100.010.020.030.04IMT的变化 (mm)阿托伐他汀辛伐他汀0.036Smilde TJ, et al. Lancet. 2001;357:577-581.与基线相比显著进展P=0.0005与基线相比显著逆转P=0.0017 P=0.0001第14页，共69页，2022年，5月20日，20点51分，星期日稳定/逆转斑块巨噬细胞平滑肌细胞免疫反

9、应脂质核心氧化LDL改善内皮细胞功能减少血流应激减少血小板聚集抗栓增强纤溶降低LDL-C获益35-80%降压减少心梗减少左室附壁血栓他汀他汀类药物预防卒中的机制第15页，共69页，2022年，5月20日，20点51分，星期日-100102030405060立普妥代谢产物抑制氧化生成 (%)立普妥原体与对照组相比P0.01辛伐他汀他汀的抗氧化作用Walter MF et al. J Am Coll Cardiol. 2004;43(suppl A):529A. Abstract 882-4. 洛伐他汀普伐他汀瑞舒伐他汀000第16页，共69页，2022年，5月20日，20点51分，星期日动脉粥样

10、硬化不单单是脂质堆积的过程，同时伴有动脉血管重构他汀通过多种途径使动脉压缩性重构，从而稳定逆转斑块即使是微小的斑块逆转，也能大幅降低血管事件存在颈动脉粥样硬化的患者应充分使用他汀第17页，共69页，2022年，5月20日，20点51分，星期日第三部分 第18页，共69页，2022年，5月20日，20点51分，星期日2006年医学界的十大要事之一：首次证实他汀在卒中二级预防中的作用The SPARCL Investigators. N Engl J Med 2006;355:549-559.第19页，共69页，2022年，5月20日，20点51分，星期日阿托伐他汀 80 mg/ 天安慰剂540个

11、主要终点事件平均随访5年入选患者全球200多个中心6个月内发生过卒中或TIA无CHD史LDL-C100mg/dl并190mg/dlSPARCL：研究设计4732名患者双盲阶段主要终点致死或非致死脑卒中TIA短暂性脑缺血；CHD冠心病；LDL-C低密度脂蛋白胆固醇The SPARCL Investigators. Cerebrovasc Dis. 2003;16:389-395第20页，共69页，2022年，5月20日，20点51分，星期日安慰剂129mg/dl阿托伐他汀73mg/dl治疗后平均LDL-C水平-7%-38平均LDL-C(mg/dl)1008040随访期间

12、LDL-C变化1月基线3月6月1年2年3年4年5年6年研究结束基线LDL-C：133mg/dl1%*治疗效果使用COX比率风险模型对地域、入选时的事件、从入选时事件开始的时间、性别和基线年龄均进行了预设分析调整The SPARCL Investigators. N Engl J Med 2006;355:549-559.第21页，共69页，2022年，5月20日，20点51分，星期日主要终点：致死或非致死卒中1612840致死或非致死卒中(%)随机分组后时间（年）0123456安慰剂阿托伐他汀16调整后HR(95%CI)*=0.84(0.71,0.99), P=0.03*治疗效果使用COX比率

13、风险模型对地域、入选时的事件、从入选时事件开始的时间、性别和基线年龄均进行了预设分析调整The SPARCL Investigators. N Engl J Med 2006;355:549-559.第22页，共69页，2022年，5月20日，20点51分，星期日次要终点：卒中或TIA23随机分组后时间（年）0123456252015105卒中或TIA(%)0*治疗效果使用COX比率风险模型对地域、入选时的事件、从入选时事件开始的时间、性别和基线年龄均进行了预设分析调整安慰剂阿托伐他汀调整后HR(95%CI)*=0.77(0.67,0.88), P0.001The SPARCL Investi

14、gators. N Engl J Med 2006;355:549-559.第23页，共69页，2022年，5月20日，20点51分，星期日LDL-C降至70mg/dl vs 100mg/dl 卒中再发风险显著降低28% (P=0.0018)Stroke 2007;38:3198-3204卒中事件数危险比率HR(95CI)P值2.6mmol/L(100mg/dl)3361.00NA1.8- 2.6mmol/L(70-100mg/dl)1041.01(0.81-1.270.90761.8mmol/L(70mg/dl)1360.72(0.59-0.89)0.0018不同LDL-C水平的卒中风险比率

15、第24页，共69页，2022年，5月20日，20点51分，星期日阿托伐他汀用于卒中/TIAAmarenco P. Expert Opin. Pharmacother. 2007;8(16):2789-97SPARCL亚组分析显示，LDL-C70mg/dl可更大幅度降低卒中风险，这可能有助于改进指南第25页，共69页，2022年，5月20日，20点51分，星期日结论SPARCL这一独特的里程碑研究证实，阿托伐他汀80mg/天，显著降低近期发生过卒中/TIA而无冠心病史患者的再发卒中风险。阿托伐他汀80mg/天与安慰剂相比，出血性卒中发生率略有升高，但总体是获益的。The SPARCL Inves

16、tigators. N Engl J Med. 2006;355:549-559The SPARCL Investigators. N Engl J Med 2006;355:549-559.第26页，共69页，2022年，5月20日，20点51分，星期日第四部分第27页，共69页，2022年，5月20日，20点51分，星期日2007荟萃分析：他汀未显著增加出血性卒中风险Ann Pharmacother 2007;41:1937-454D(2005)4S(1994)CARDS(2004)CARE(1996)HPS(2002)LIPID(1998)MEGA(2006)MIRACL(2001)SP

17、ARCL(2006)所有0.64 (0.22-1.85)0.20 (0.00-1.92)2.95 (0.26-无限)0.33 (0.08-1.44)0.96 (0.66-1.41) 2.00 (0.83-4.80)1.17 (0.58-2.36)0.14 (0.00-1.29)1.67 (1.09-2.55)1.11 (0.77-1.60)RR(95%CI)0.010.10.20.5125他汀治疗显著降低所有心血管事件和卒中风险，未显著增加出血性卒中风险第28页，共69页，2022年，5月20日，20点51分，星期日SPARCL出血亚组分析：LDL-C水平并不与出血相关On-Treatment

18、 Analysis结果LDL-C水平无变化LDL-C下降50%LDL-C至少一次测量50%32.7%39.4%27.9%88%统计4731例患者的55,046个LDL-C测量值，并将基线LDL-C值与之后的测量值对比的结果出血事件没有增加卒中31%主要CHD事件37%需血管再通事件47%所有CV事件34%Stroke 2007;38:3198-3204第29页，共69页，2022年，5月20日，20点51分，星期日单变量分析：基线特征与脑出血风险出血性卒中风险OR(95% CI)P与治疗组作用(P)出血性卒中作为入选事件6.17 (3.09, 12.29)0.0010.24男性1.60 (1.

19、10, 2.53)0.040.31高血压史1.56 (0.98, 2.48)0.060.47年龄（10年递增）1.40 (1.15, 1.72)0.0010.68无显著性距离入选事件的时间（30天递增）基线总胆固醇（TC）或LDL-C（10mg/dL递增）糖尿病吸烟血压抗血栓治疗1.9%有出血性卒中作为入选事件Goldstein LB, et al. Neurology in press第30页，共69页，2022年，5月20日，20点51分，星期日多因素分析：基线特征&随血压变化与出血风险Goldstein LB, et al. Neurology in press第31页，共69页，202

20、2年，5月20日，20点51分，星期日2007 ISC结论：他汀治疗会增加部分人群脑出血性风险脑出血高风险人群：既往有脑出血病史男性，随年龄增长而增加高血压（大于169/100mmHg）不必过分担心：基线LDL-C，LDL下降的幅度合并用药病程/吸烟/糖尿病第32页，共69页，2022年，5月20日，20点51分，星期日2016128事件(%)阿托伐他汀N23654阿托伐他汀N2365安慰剂N2366安慰剂N2366卒中卒中和主要冠脉事件11.2%13.1%14.1%17.2%P=0.03P=0.002主要冠脉事件缺血性卒中出血性卒中无法归类的卒中获益 风险出血卒中:2.3%(55)vs1.4

21、%(33),出血性卒中导致死亡数量无差异第33页，共69页，2022年，5月20日，20点51分，星期日2004最新荟萃分析：各种抗血小板治疗的出血风险ASA325mg双嘧达莫PlavixIV GPIIb/IIIa口服GPIIb/IIIa数据源于1988-2002年发表的有详细出血并发症记载的共51项抗血小板治疗研究，入选人数338,191例即使出血风险最小的阿司匹林，在常用剂量下，出血风险也达到3.6-9.9%出血风险百分比*（%）*出血包括严重出血、轻微出血、出血性卒中、胃肠出血Victor L. Serebruany, Am. J. Hematol. 75:4047, 2004.第34页

22、，共69页，2022年，5月20日，20点51分，星期日抗血小板治疗的出血风险并没有阻止我们使用阿司匹林百年经验他汀在卒中二级预防中获益 风险，也不应该阻碍我们使用他汀在实践中积累经验理性分析出血的风险，减少脑出血的风险，不必过分担心出血的风险科学理解他汀治疗的获益与风险第35页，共69页，2022年，5月20日，20点51分，星期日第五部分 第36页，共69页，2022年，5月20日，20点51分，星期日ASA缺血性卒中一级预防指南（2006）应该对所有患者进行卒中危险因素评估(Class I, Level of Evidence A)应该考虑使用诸如FSP之类的评估工具，这些工具以所有危险

23、因素为基础，能够识别患者治疗还是不治疗的益处(Class IIa, Level of Evidence B)Circulation. 2006;113:e873-e923第37页，共69页，2022年，5月20日，20点51分，星期日中国血脂异常防治指南的危险分层危险等级TLC开始(mg)药物治疗开始(mg)治疗目标值(mg)低危:（10年危险性240LDL-C160TC280LDL-C190TC240LDL-C200LDL-C130TC 240LDL-C 160TC200LDL-C 160LDL-C 100TC 160LDL-C 100TC160LDL-C160LDL-C100TC 160L

24、DL-C 100TC120LDL-C80*极高危病人缺血性心血管疾病(CHD)+ 1)急性冠脉综合征2)糖尿病中华心血管病杂志2007年5月第35卷第5期390-419第38页，共69页，2022年，5月20日，20点51分，星期日ASA 缺血性卒中/TIA二级预防指南（2006）伴冠心病或有动脉粥样硬化起源证据的缺血性卒中/TIA，胆固醇升高时应该按照ATP III 指南治疗，治疗方式包括生活方式改变、饮食和药物治疗(Class I, Level of Evidence A) 推荐使用他汀类药物有CHD和症状性动脉粥样硬化病变者，LDL-C 100 mg/dL有多种危险因素的极高危患者LDL

25、-C70mg/dL对于可能是动脉粥样硬化起源的缺血性卒中/TIA，预先没有使用他汀的指征（胆固醇正常，不伴冠心病，无动脉粥样硬化证据），也应该使用他汀治疗以减少血管事件的风险 (Class IIa, Level of Evidence B)对于HDL降低的缺血性卒中/TIA可以考虑使用烟酸或吉非罗齐治疗(Class IIb, Level of Evidence B)Stroke 2006;37;577-617第39页，共69页，2022年，5月20日，20点51分，星期日长期，甚至终生所有脑血管病患者应使用他汀治疗LDL-C77mg/dl，监测胆固醇水平不是必需不推荐其它降脂药WHO心血管疾病

26、预防指南 2007进一步明确了他汀治疗的“早、严、长”概念第40页，共69页，2022年，5月20日，20点51分，星期日基于SPARCL研究证据2008年AHA/ASA对卒中二级预防指南进行了更新Adams RJ, et al. Stroke. 2008;39.新第41页，共69页，2022年，5月20日，20点51分，星期日新指南进一步强调了强化降脂概念，扩大了卒中二级预防的强化降脂人群2006卒中二级预防指南新指南卒中合并冠心病或症状性动脉粥样硬化病的患者，他汀降LDL-C的目标值为100mg/dl，对合并多种危险因素的极高危患者LDL-C 70mg/dl。 基于SPARCL研究的证据，

27、对于动脉粥样硬化性卒中或TIA的患者，即使无冠心病病史，也推荐强化降脂治疗，以降低卒中和心血管事件风险。Adams RJ, et al. Stroke. 2008;39.新第42页，共69页，2022年，5月20日，20点51分，星期日Statins and Stroke PreventionAmarenco P, et al. Cerebrovasc Dis 2004;17(suppl 1):8188“如果他汀治疗2年，将可在1000名脑卒中患者中避免20-30人脑卒中再发。而在同样的时间内，阿司匹林可在1000名患者中降低28人的复发，这将是继阿司匹林后脑卒中防治的一个显著的进步。”第43

28、页，共69页，2022年，5月20日，20点51分，星期日第六部分第44页，共69页，2022年，5月20日，20点51分，星期日卒中的危险程度有多高？中危高危极高危第45页，共69页，2022年，5月20日，20点51分，星期日危险分层概念：Framingham研究的贡献Framingham研究：始于1949年，一项有关心血管疾病发病率的前瞻性流行病学研究最初入选5209人，此后人数逐渐增加每2年对随访结果与疾病发病率关系进行评价第46页，共69页，2022年，5月20日，20点51分，星期日Framingham 卒中风险评估(FSP)1234567891010090807060504030

29、20100危险因素值年累积风险性别（M/F)M12.3%年龄(岁）6424.9%收缩压(mmHg)18637.6%正在降压治疗(Y=1 N=0)0411.2%糖尿病(Y=1 N=0)0515.1%吸烟(Y=1 N=0)1616.6%心血管疾病(Y=1 N=0)0723.5%房颤(Y=1 N=0)0828.9%左室肥厚(Y=1 N=0)1933.1%10年累积风险1036.3%累计卒中风险随访时间（年）个体卒中风险（10年后）0身高71.0体重190.026.5体重指数26.5（超重）注：1磅=0.45392公斤； 1英尺=2.54厘米DAgostino RB et al. Stroke. 19

30、94;25:40-43第47页，共69页，2022年，5月20日，20点51分，星期日卒中二级预防危险分层及他汀治疗目标值危险分层临床描述启动他汀的LDL-C他汀治疗方案LDL-C目标值极高危(I)缺血性卒中或TIA，属于以下任一种情况：有动脉-动脉栓塞证据有脑动脉粥样硬化易损斑块证据不考虑强化降脂40%极高危(II)缺血性卒中或TIA，伴以下任一危险因素：糖尿病冠心病代谢综合征持续吸烟2.1mmol/L（80mg/dl）高危其它缺血性卒中或TIA2.6mmol/L（100mg/dl）标准降脂2.6mmol/L（100mg/dl）或LDL-C降低幅度30-40%他汀类药物预防缺血性卒中/短暂性

31、脑缺血发作的专家建议. 中华内科杂志. 2007;46(1):81-82.第48页，共69页，2022年，5月20日，20点51分，星期日 危险分层：高危危险分层临床描述启动他汀的LDL-C他汀治疗方案LDL-C目标值极高危(I)缺血性卒中或TIA，属于以下任一种情况：有动脉-动脉栓塞证据有脑动脉粥样硬化易损斑块证据不考虑强化降脂40%极高危(II)缺血性卒中或TIA，伴以下任一危险因素：糖尿病冠心病代谢综合征持续吸烟2.1mmol/L（80mg/dl）高危其它缺血性卒中或TIA2.6mmol/L(100mg/dl)标准降脂2.6mmol/L（100mg/dl）或LDL-C降低幅度30-40%

32、他汀类药物预防缺血性卒中/短暂性脑缺血发作的专家建议. 中华内科杂志. 2007;46(1):81-82.第49页，共69页，2022年，5月20日，20点51分，星期日 危险分层：极高危 II 危险分层临床描述启动他汀的LDL-C他汀治疗方案LDL-C目标值极高危(I)缺血性卒中或TIA，属于以下任一种情况：有动脉-动脉栓塞证据有脑动脉粥样硬化易损斑块证据不考虑强化降脂40%极高危(II)缺血性卒中或TIA，伴以下任一危险因素：糖尿病冠心病代谢综合征持续吸烟2.1mmol/L（80mg/dl）高危其它缺血性卒中或TIA2.6mmol/L（100mg/dl）标准降脂2.6mmol/L（100m

33、g/dl）或LDL-C降低幅度30-40%他汀类药物预防缺血性卒中/短暂性脑缺血发作的专家建议. 中华内科杂志. 2007;46(1):81-82.第50页，共69页，2022年，5月20日，20点51分，星期日危险分层：极高危 I危险分层临床描述启动他汀的LDL-C他汀治疗方案LDL-C目标值极高危(I)缺血性卒中或TIA，属于以下任一种情况：有动脉-动脉栓塞证据有脑动脉粥样硬化易损斑块证据不考虑强化降脂40%极高危(II)缺血性卒中或TIA，伴以下任一危险因素：糖尿病冠心病代谢综合症持续吸烟2.1mmol/L（80mg/dl）高危其它缺血性卒中或TIA2.6mmol/L（100mg/dl）

34、标准降脂2.1mmol/L（80mg/dl）强化降脂立即启动标准降脂2.6mmol/L（100mg/dl）LDL-C目标值他汀治疗方案启动他汀的LDL-C危险分层极高危(I)极高危(II)高危2.6mmol/L（100mg/dl）或降低幅度30-40%40%中华内科杂志. 2007;46(1):81-82.第54页，共69页，2022年，5月20日，20点51分，星期日不同他汀，作用不尽相同第55页，共69页，2022年，5月20日，20点51分，星期日现有他汀降LDL-C 30-40%所需剂量(标准剂量)从标准剂量起，剂量每增加一倍，LDL-C 水平降低约6%NCEP Report. Cir

35、culation. 2004:110;227-39剂量阿伐他汀辛伐他汀洛伐他汀普伐他汀氟伐他汀10mg37%20mg35%40mg37%37%80mg33%33%第56页，共69页，2022年，5月20日，20点51分，星期日现有他汀降LDL-C幅度40%所需剂量(强化剂量) Law MR. BMJ 2003:326;1-7164项临床试验中他汀类药物降脂疗效对比，治疗组24,000人，安慰剂组14,000人剂量阿伐他汀辛伐他汀洛伐他汀普伐他汀氟伐他汀10mg20mg43%40mg49%80mg55%42%45%第57页，共69页，2022年，5月20日，20点51分，星期日首次探讨卒中急性期

36、他汀治疗与死亡率的研究Mitchell S.V. NEUROLOGY 2005;65:253258第58页，共69页，2022年，5月20日，20点51分，星期日卒中急性期他汀治疗显著降低90天时的死亡率回顾性分析，基于人群的研究，年龄40岁的ISA患者，N=650其中57人发生卒中时在接受降脂治疗（90.9为他汀），其余未接受降脂治疗评估卒中后30天、90天的死亡率，住院时的病情恶化情况Mitchell S.V. NEUROLOGY 2005;65:253258P=0.03卒中后90天死亡率（）第59页，共69页，2022年，5月20日，20点51分，星期日卒中急性期他汀治疗显著降低住院期间病情恶化的发生P=0.04Mitchell S.V. NEUROLOGY 2005;65:253258住院期间病情恶化发生率（）第60页，共69页，2022年，5月20日，20点51分，星期日结果：降脂治疗组住院期间临床恶化的比例明显低于对照组90天死亡率低于对照组他汀用药时机：The sooner, the better提示:降脂治疗特别是他汀类药物对急性IS有保护作用，改善急性