医疗器械灭菌包装设计的几个基本要求

1、医疗器械灭菌包装设计的几个基本要求作者：吴春明希悦尔包装（上海）有限 公司KeyWords： MedicalDeviceSterilizationPackaging（MDSP） ； MDSPPrinciples ； TestMethodValidation ； ProductFamily； WorstCase； PerformanceTesting ； ProcessValidation，StabilityTesting.Abstract：GivingoutabasicintroductionofMDSPPrinciplesanddemonstratinghowtorealizethesepr

2、in ciplesinpractice.第一部分：医疗器械灭菌包装设计的基本要求笔者曾在前两年写过几篇有关医疗器械灭菌包装（MedicalDeviceSterilizationPackaging，以下简称 MDSP）相关的文章，比如一些 综合性的概述、国内及国际现状、工艺验证、老化实验（或称稳定性实验）、具 体的某些性能实验等，但都没涉及到有关MDSP设计的几个基本原理，因此本文 就这个课题进行一些论述，当然这些只是笔者个人之见，并非是绝对正确的，如 果哪位读者觉得文章里的观点值得商榷，可以和笔者一起再深入研究探讨，毕 竟，对MDSP来说，目前全世界范围内都没有特别权威的理论供大家直接参考，

3、更多的技术理论要点都是在实践中慢慢累积总结的。那么那些东西才是当前MDSP设计中的基本要求呢？首先当然是我们要把MDSP 看成是被包装医疗器械产品的一部分，而不在把它单独仅仅看成是产品的包装， 这点在ISO11607-2006里得到了最直接的体现，在这部目前国际上有关MDSP最 权威的标准里，甚至都不在把包装称作,，包装”，而改称,，无菌屏障系统（SterileBarrierSystem），所以就此点来看，包装对于需要灭菌的医疗器械来 说，起的作用确实不同于包装之于快速消费品（食品、药品和化妆品之类）和工 业品等。因此对于医疗器械行业的产品开发或技术设计人员来说，要特别注意这 点，要重点考虑产

4、品的包装设计，因为这也是产品自身设计的一部分。其次是包装安全性要求，因为医疗器械类产品的特殊性，其包装的安全与否是直 接关系到使用器械的患者的生命安全的（当然有些低端的医疗器械产品可能并不 会有这么严重的后果），在这个生命至上的年代，没有人可以忽视这一点。而要 实现灭菌包装的绝对安全性，咨询业内有经验的专业公司或人士、选用被证明是 合格的包装材料、充足而有科学依据的实验设计和严格的实验操作、参照被认为 是正确的历史经验和实验数据等，都应该被考虑在内。最后是包装质量连续稳定性的要求，这是在灭菌包装安全性这个大前提已经满足 的条件下，再接下来应该考虑的问题，事实上这也是满足包装绝对安全性的一个 要

5、求。按照几十年来国内外的行业经验总结，一般来说科学严格的包装工艺验证 是确保包装质量连续稳定性的有效方法，也是到目前为止的唯一方法。第二部 分：如何满足这些基本要求在知道了 MDSP设计的基本要求之后，那么该如何满足这些基本要求呢？以笔者 目前陋见，应该有以下一些：实验方法的确认(TestMethodValidation)产品家族(ProductFamily)和最坏情况(WorstCase)的定义和运用.科学的设计包装系统性能实验(PackagingSystemPerformanceTesting).科学的设计稳定性实验(StabilityTesting).包装工艺的验证(PackagingP

6、rocessValidation)当然可能还有更多更科学的方法来满足MDSP的那些基本要求，这里笔者就不在 引申讨论，下面只简单谈一谈以上提到的这些对MDSP来说目前比较受业内认同 的设计要点。一、实验方法的确认这点的出现事实上是因为MDSP在全世界范围内来说都是一门比较新的科学，业 内对其很多东西目前都还在探讨中，主导标准ISO11607每三到五年就要更新(注：目前ISO11607的版本是2006年版本的，曾有的版本包括1997年和2003 年两个版本；而按照计划，2011年下一个ISO11607的版本就会正式颁布以取代 现在的版本)就充分说明了这点，这就导致了很多针对性的实验方法并不是久经

7、 考验或绝对正确的，而很多目前在企业界自己,，发明创造”的实验方法，虽然目前 还不被正式收录在标准之类，但其实验结果却也一样，可以通过实验的使用者来 自我或寻找第三方独立实验室来确认实验方法的有效性，来得到最终的认同。事实上有些现在收录在ISO11607-2006附录B列表中的标准，也是通过这样的途 径最终被业界接受，并被采纳为正式标准，典型的如ASTMF1929，也即甲苯胺 兰染色渗透实验。那么该如何进行实验方法的确认呢？其实主要的途径还是通过和现有类似的标准 实验方法(对于MDSP，一般来说，其各类性能实验都可以有数种方法来检验， 比如包装完整性实验)来对比，看看两者对同一批样品的实验结果

8、是否一致；若 是实验结果有差距，这个差距是否在可以被接受的范围内等。当然要想谋求自己 设计的实验方法成为行业测试标准，那么委托权威的第三方实验室来进行测试并 对比分析实验结果的有效性是必不可免的，笔者相信，这在国内，目前还很少， 也很难真正实现。而且对医疗器械制造商(MedicalDeviceManufacturer，以下简 称MDM)来说，这样并不会带来什么实质性的好处，反倒会有泄漏公司技术机 密的嫌疑。倒是上游的灭菌包装材料或系统供应商往往出于商业利益(比如建立 良好的行业声誉或者作为一种市场推广的手段)的考虑，会尝试做这种工作，典 型的如美国的Dupont公司为其旗下的Tyvek品牌而设

9、计的一系列符合灭菌包装 要求的测试方法，有些已经转化为ASTM标准，典型的如ASTMF1608，有关多孔性材料微生物阻隔性的一个测试标准，而鉴于ASTMF1608操作起来的费时费 力费钱，目前又开发了一个新的同类测试方法ASTMF2638-07。二、产品家族(ProductFamily)和最坏情况(WorstCase)的定义和运用关于这两点，都是在ISO11607-2006里明确提到的。这两点的目的在实质上是一 致的，也即运用科学合理的筛选手段，在保证结果准确的前提的下，进行最少次 数的实验尝试。而其理论支持，其实也非常简单，通俗的说，可能就是假设A大 于B，B又大于C，则可以得出A大于C的结

10、论。具体到实践运用，对,，产品家族”而言，比如某公司开发了一个系列的某类医疗器 械产品，它们又都采用相同的包装方式，那么依据,，产品家族”这种理论，可以在 这个系列中找到一个最有代表性的产品，这种代表性体现在诸如尺寸最大、硬度 最高、零部件最多或结构最复杂、产品最脆等一系列看起来是最容易出问题的地 方，这样可以减少需要测试产品的数量，从而达到合理节约的目的。不难看出，在引用上述,，产品家族”概念时，当谈到如何选择代表性产品的时候， 也自然而然的就引出了,，最坏情况”这个概念，因为选择出来的那个代表性产品， 也同时就是这个,，最坏情况”的代表。当然,，最坏情况”的范畴并不仅仅局限于在,，产品家族

11、”中选取代表性产品这么简 单，它还可以包括在做包装工艺验证和灭菌工艺验证时的各种工艺参数极限值的 选取，然后把经受过这些工艺参数的样品去进行预定的性能实验，如果这样的样 品都可以通过这些性能实验，那么也可以合理的推断那些只是经过合理参数的正 常样品更有理由通过预期的性能实验，这样不仅在实验次数方面有所减少，更多 的是在安全性方面有所提高，这也是,，产品家族”和,，最坏情况”这两种理论运用的 最重要区别。三、科学的设计包装系统性能实验(PackagingSystemPerformanceTesting)如果各位读者有所注意，就会发现笔者在去年大约同期的时候就写过一篇有关 MDSP性能实验的文章，

12、这也是笔者一开始就涉足研究并努力实践的领域。对于医疗器械灭菌包装系统(MedicalDeviceSterilizationPackagingSystem)来说， 基于其对包装性能要求的特殊性(主要是要求系统能阻隔微生物并且能够经受预 先设计好的将被采用的各类灭菌方式)，又可以将这个系统分为两个部分，即属 于内包装系统范畴的无菌阻隔系统(SterilizationBarrierSystem，SBS)和属于外 包装系统的保护性包装系统(ProtectivePackagingSystem， PPS)。相对来说， SBS更为关键，因为它的失效即意味着整个包装系统的绝对失效；而假如PPS没 有达到预期设

13、计的目的却并不一定意味着整个或整批包装系统的失效，并且发现 和找寻这种包装的失效方法很简单而成本又很低。所以其实这样看来，医疗器械灭菌包装系统和那些对阻隔性比较敏感的包装系 统，比如特殊食品包装和药品包装一样，都可以分为内包装系统和外包装系统， 这点和普通工业品包装不一样，也和非常注重缓冲包装的家电类、汽车零部件类 或电子类产品的包装是有很大不一样的。而按照笔者纯粹的个人看法，一般把针对MDSP内包装系统的性能实验分为三大 类，即包装完整性实验(PackagingIntegrityTesting)、包装保护性实验(ProtectivePackagingTesting)和洁净开启性实验(Clea

14、ningPeelTesting)；而针 对MDSP外包装系统的，可能只需要一个运输包装实验的。因有文章对此部分内容进行过论述，更详尽内容，可参见拙文医疗器械灭菌包 装系统的一些性能实验，此文发表于中国医疗器械信息2007年第8期上。 四、科学的设计稳定性实验(StabilityTesting)稳定性实验对MDSP来说也是一个老生常谈的问题了，笔者同样写过专门的文章 讨论过这个课题，当然需要做出解释的是下面这几个名词之间的联系：稳定性实 验(StabilityTesting)，老化实验(AgingTesting)和货架寿命实验(或称为有效 期实验，Shelf-lifeTesting)。虽然笔者不

15、敢妄下结论，但事实上在国内的医疗器 械界，大部分的看法都是认为这三个指的是同一个概念，当然也有特殊的产品是 例外的。MDSP的稳定性实验，或称老化实验的来历，源自于ISO11607系列标准。在这 个标准的前后几个版本里，一直有这样一段表述的非常明确的话：“制造商应该 负责证明，产品的最终包装在经受长时间流通和贮存过程中，只要包装是未损坏 或未打开的，并且是在制造商指定的储存条件下，在产品标注的有效期其包装应 维持完整”，这段话应该算是产品老化试验最直接的权威标准依据了。但这个标 准只是提到了应该进行老化实验以确保产品有效期的有效性，而并未提及如何进 行老化实验的细节，毕竟这是个通则性标准。其实

16、以非常科学的角度来分析老化 实验，不难发现这个实验事实上是一个系统的、复杂的和长时间的样品环境调节 过程，这个和ASTMD4332里规定的那些实验样品调节过程在本质上是一致的， 就是让样品在设计好的特定的环境下经过一定时间的调节，然后再对这些经过特 定环境调节的样品进行必要的物理、化学、生物和机械性能等方面的实验，用以 证明样品经过环境调节前后是否存在各类性能上的差距。如果用一句简单的话来 总结老化实验的化，那应该是：老化实验是一个长时间的、系统的而又不涉及到 产品性能实验的环境调节过程。老化实验按照性质不同可以分为真实老化试验(RealTimeAgingTesting)和加速 老化实验(Ac

17、celeratedAgingTesting)，顾名思义，前者就是在常温环境下，或者 说是在产品预期的流通仓储环境下放置，直到设计的有效期期满为止，在将包装 完整的产品拿出来做相关的性能实验，并以这个性能实验的结果和进行老化试验 前的样品性能实验结果进行对比，以此来判断产品的有效期是否设计的合理。而 加速老化试验则是设计一个特定的老化实验环境，从而达到大大缩短通常都是非 常漫长的老化实验持续时间的目的，这个特定的环境及缩短时间的比例之间存在 关联性。由此可以看出，真实老化试验是非常简单，但需要的时间非常长，可能并不适合 激烈的市场竞争对在时效性方面的要求，所以就往往要用到加速老化试验，但真 实老

18、化实验是必不可少的，因为它的结果才是最准确的和权威的，而加速老化试 验的结果只是个过渡，当真实老化试验结果出来后，最终还是要参考真实老化试 验结果。而对于MDSP的加速老化实验，笔者首先要声明的是这是一门模糊科学，因为实 验本身涉及的化学反应过于复杂化，并且其理论依据直到目前为止还无法得到科 学权威的证实。至于其具体的理论原理和设计要求等，可参见笔者去年发表于 中国医疗器械信息的相关文章医疗器械灭菌包装老化实验，这里不再赘 述！五、包装工艺的验证（PackagingProcessValidation）关于MDSP工艺验证的话题，几乎每个业界人士都能说出自己的一大堆独特见 解，这也足以见这个内容是我们这个行业最基础性的要求了，笔者去年亦有文章 讨论过这部分内容。但另外一个不容忽视的现实是，如果让每个业内人士都去按照标准法规的要求写 一份自己最认为合理的MDSP工艺验证方案，可能每个人写的都会不一样，并且 相互之间会差别很大，而且现在很多初入行的业内人士到互联网上去寻找相关的 文档资料，得到的结果也是各不相同。所有的这些都说明了业内现在在这个问题 上遇到了一个很大的挑战，那就是大家都认为工艺验证对医疗器械灭菌包装来说 是必须的，但是在如何设计和执行上却相互有很大的分歧。而笔者所给出的关于 这个问题的看法，也纯粹是基于笔者个人的经验学识，以及总结国内外同行的一 些观