晚期非小细胞肺癌化疗-刘斌

1、晚期非小细胞肺癌化疗中南大学湘雅二医院肿瘤科刘斌循证医学（evidence-basedmedicine，EBM）又称求证医学、实证医学。1996 年Sackett 将循证医学定义为“自觉的、准确的、公正的根据现有最好的证据来决定对每一个病人的治疗选择”循证医学的关键在于证据，循证医学和 Meta分析Meta分析 III期临床试验随机III 期临床试验 II 期临床试验个例报道体内/体外试验I期临床试验国际公认的大样本随机对照试验结果是证明某种疗法的有效性和安全性最可靠的依据（金标准） 1995年的一项荟萃分析显示,化疗联合支持治疗给NSCLC患者带来的生存益处大于单纯支持治疗，但化疗的缓解率为

2、10-15%，中位生存仅延长6周。同时奠定了DDP在化疗中的地位。CAP、MAP、MOP、CAO对于大多数患者的生存期没有明显影响也无助于防止肿瘤的复发、转移NSCLC第一代联合方案NSCLC第二代联合方案 NP NVB 25 30mg/m2/d1 ,d8 IV DDP 80 100mg/m2/d1 VD MVP DDP 30mg/m2/d1 3 VD VDS 2.5 3.5mg/ m2/d1,8 IV MMC 6 8mg/ m2/d1 IV NIP NVB 25 30mg/m2/d1 ,d8 IV IFO 1 1.2g/ m2/d34 IV DDP 80 100mg/m2/d1 VD 每3

3、4周重复 有效率55 66 %33 48 %38 56%1994-1999FDA批准NVB、PTX、DOC、GEM用于NSCLC治疗，新药方案与支持治疗比较，可延长生存3-4月，接受至少4个周期化疗的中位生存期8-10月，不接受化疗的4-5月，化疗与未化疗的1年生存率分别是40%比18%（Schiller J,Harrington D,Belani C,et al.Comparison of four chemotherapy regimens for advanced non-small-cell lung cancer .N Engl J Med 2002;346:92-8） 一线治疗最常

4、用的为第三代方案 NP： NVB 25mg/m2 d1,8 DDP 80mg/m2 d1 q21d*4 TP: PTX 135(24h)-175(3h) mg/m2 d1 DDP 75 mg/m2 d1 或CBP AUC=5-6 d1 q21d*4GP: GEM 1250 mg/m2 d1,8 DDP 75 mg/m2 d1 或CBP AUC=5-6 d1 q21d*4 DP: DOC 75 mg/m2 d1 DDP 75 mg/m2 d1或CBP AUC=5-6 d1 q21d*4 2007年中国肺癌临床指南分层:病程PS评分体重下降脑转移 泰素 135 mg/m2 d 1 顺铂 75 mg

5、/m2 d 2泰素 225 mg/m2 d 1 卡铂 AUC = 6 d 1 泰索帝 75 mg/m2 d 1 顺铂 75 mg/m2 d 1 顺铂 100 mg/m2 d 1 健择 1,000 mg/m2 d 1, 8, 15Arm A*q 3 wkArm Dq 3 wkArm Cq 3 wkArm Bq 4 wk*Control ArmECOG 1594: 治疗 IIIB 期or IV 期 NSCLC 病人Schiller et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2000;19:1a. Abstract 2.随机 A B C D疗效 21.3% 17.3% 21% 15

6、.3%中位生存期 7.8月 7.4月 8.1月 8.2月1年生存率 36% 31% 38% 35%IV毒性 69% 66% 70% 57% ECOG1594 ASCO 2000 Ab 2ECOG1594结论研究组（三个方案）与泰素顺铂标准方案相比，无明显差异。GP方案组的无疾病进展时间长于其他组GP方案：较高的肾毒性；IV血小板下降和贫血；较少粒缺性发热。DP方案：较多的过敏反应。TC方案：较多的神经毒性（无统计学差异），较少的胃肠道反应和粒缺性发热。总的4-5级毒性反应较少发生。JMDB:力比泰/顺铂 Vs.吉西他滨/顺铂一线治疗NSCLC的研究设计随机、III期、非劣效性设计试验随机因素E

7、COG PS 分期 脑转移史 性别病理学类型(组织学 Vs. 细胞学)两组均接受叶酸、维生素B12以及地塞米松Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol. 2008 (28). 随机分组力比泰(n=862)500 mg/m2 IV 每3周+ 顺铂75 mg/m2 第1天吉西他滨(n=863)1250 mg/m2 第1/8天+顺铂75 mg/m2 第1天主要研究终点：总生存期（HR1.176） -特定的组织学亚型分析次要研究重点：PFS与缓解率 -报道了毒性分析的比较无疾病进展时间总的生存时间JMDB研究：组织学类型与结果MST，月中位PFS，月缓解率，%力比泰顺铂吉西

8、他滨顺铂Adj. p-value HR (95%CI)力比泰顺铂吉西他滨顺铂Adj. p-value HR (95%CI)力比泰顺铂吉西他滨顺铂Adj. p-value 腺癌 n=84712.610.9p=0.0330.84 (0.71, 0.99)5.55.0p=0.1250.90 (0.78, 1.03)31.924.50.024大细胞癌 n=15310.46.7p=0.0270.67 (0.48, 0.96)4.54.2p=0.4990.89 (0.65, 1.24)31.330.90.954其他*n=2528.69.2p=0.5861.08 (0.81, 1.45)4.55.6p=0.

9、0641.28 (0.99, 1.67)33.024.20.156鳞癌 n=4739.410.8p=0.0501.23 (1.00, 1.51)4.45.5p=0.0021.36 (1.12, 1.65)26.936.70.033Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol. 2008 (in press). *指未明确为腺癌、鳞癌或大细胞癌的患者结论该研究完成首要研究目的，顺铂/力比泰不劣于健择/顺铂（HR=0.94）2组方案的次要研究目的结果类似亚组分析提示：腺癌与大细胞癌组中，接受顺铂/力比泰治疗的患者生存情况较优（P=0.03）鳞癌组中，接受顺铂/健择治疗的患者

10、生存情况较优（P=0.05）ECOG 4599贝伐单抗治疗非鳞癌NSCLC的III期临床试验A.B. Sandler. ASCO 2005,Abstract7004主要终点:总生存期次要终点：缓解率，至肿瘤进展时间 耐受性初治、非鳞癌 IIIB期 (恶性胸腔积液) 或IV期(无脑转移) NSCLC无咯血PS：0或1(PC)PTX 200mg/m2 ,d1CBP AUC=6 ,d1 21天/周期，6 周期(PCB) PC 6周期Bevacizumab(15mg/kg,d1, 21天/周期) 至进展ECOG 4599:缓解率PCPCBP值例数350357CR (%) 0(0) 5(1.4)PR (

11、%) 35(10.0)92(25.8)RR (%) 35(10.0)97(27.2)0.0001E4599试验: 血液学毒性PCPCB(N=427)(N=420)4度4度P值中性粒细胞减少 (%)16.4240.006血小板减少(%)01.40.01贫血(%)0.70NS中性粒细胞减少性发热(%)1.9 * 1.3 * NS*两组各有一例因中性粒细胞减少性发热死亡E4599试验: 非血液学毒性 PC(%) PCB(%) 3度 3度 P值 咯血 1 (0.2) 8 (1.9) 0.04 中枢神经系统 0 4 (1.0) 0.03 消化道 2 (0.5) 5 (1.2) NS 其他 1 (0.2)

12、 4 (1.0) NS静脉血栓形成 13 (3.0) 16 (3.8) NS动脉血栓形成 4 (1.0) 8 (1.9) NS出血 3 (0.7) 19 (4.5) 0.01高血压 3 (0.7) 19 (4.5) 0.01延缓进展时间确诊CR/PR/SDPDPD维持治疗新模式确诊CR/PR/SD一线治疗含铂两药化疗 (46 周期)观察并等待PD二线或后续治疗PD维持治疗：NSCLC新的治疗模式StudyPhaseN of pts induction randomi-zationInduction regimenMaintenance regimenMedian survival (mo)1-

13、yr OS (%)Median TTP (mo)Major grade toxicitiesBelani et alIII401/130(CR,PR,SD)CBDCA +PTXPTX vs. OBS18.8 vs. 1572 vs. 609.5 vs. 7.345% reported at least one grade III or IV toxicityBrodowicz et al.III354/215 (CR,PR,SD)CDDP +GEMGEM vs. OBS13 vs 11NR6.6 vs 5Neutropenia, 15%Leukopenia, 2%Anemia, 3%Weste

14、el et al.III573/181 (CR, PR)MIC or MIC/thoracic radiotherapyVNR vs. OBS12.3 vs 12.342 vs 515 vs 3Leukopenia, 46%Infection, 13% Neuropathy,7%Fidias P et alIII552/307(CR,PR,SD)Gem+CrbImme Doc vs.Delay Doc11.9 vs. 9.148 vs. 386.5 vs 2.8Neutropenia, 29%/26%晚期NSCLC维持化疗III期临床研究第三代化疗药物单药维持的循证医学依据IIIB/IV期 N

15、SCLCECOG PS 0-1既往4周期健择, 泰索帝, 活泰素 + 顺铂或卡铂, 缓解率为 CR, PR, 或SD随机分层因素: 性别PS分期最佳缓解不含铂药物脑转移*两组均给予B12, 叶酸, 地塞米松双盲, 安慰剂对照, 多中心, III期临床研究首要研究终点= PFS2:1 随机培美曲塞500 mg/m2 (d1,q21d) +最佳支持治疗 (N=441)*安慰剂 (d1, q21d) + 最佳支持治疗 (N=222)*力比泰联合BSC对照安慰剂联合BSC维持治疗的III期临床研究不同组织学类型的生存期培美曲塞 15.5 月培美曲塞 9.9 月安慰剂10.3 月安慰剂10.8 月非鳞癌

16、 (n=481)鳞癌 (n=182)HR=0.70 (95% CI: 0.56-0.88) P =0.002HR=1.07 (95% CI: 0.490.73) P =0.678Survival ProbabilityTime (months) Time (months) 这是第一项随机，双盲，安慰剂对照的III期临床研究提示培美曲塞维持治疗可以为晚期NSCLC患者带来生存获益晚期非鳞型NSCLC患者接受培美曲塞疗效较好培美曲塞作为维持治疗耐受性较好，累积毒性不大小结TITAN oroff study(n=889)既往未化疗的IIIB/IV NSCLCn=1,949CR, PR, SD1:14

17、周期一线含铂两药标准化疗*PD安慰剂PDOff study特罗凯150mg/dPDOff study肿瘤样本(强制性)根据EGFR免疫组化蛋白表达分层F. Cappuzzo. et al, J Clin Oncol 27:7s, 2009 (suppl; abstr 8001) *含铂方案可以为以下任何之一：紫杉醇，吉西他宾，多西他赛+顺铂或卡铂；长春瑞宾+顺铂主要终点: PFS in all patients PFS in EGFR IHC+SATURN: 不可手术的 NSCLC患者中序贯使用Tarceva的III 期临床研究主要终点PFS*: 所有患者 (ITT)PFS probabili

18、ty1.00.20081624324048566472808896Time (weeks)HR=0.71 (0.620.82)Log-rank p0.0001Erlotinib (n=437)Placebo (n=447)ErlotinibPlaceboPFS at 12 wks (%)5340PFS at 24 wks (%)3117*PFS从随机化开始接受维持治疗计算；每6周评估一次F. Cappuzzo. et al, J Clin Oncol 27:7s, 2009 (suppl; abstr 8001) PFS和EGFR状态的关系PFS probabilityLog

19、-rank p0.0001 HR=0.10 (0.040.25)1.00.20Time (weeks)Erlotinib (n=22)Placebo (n=27)Log-rank p=0.0185HR=0.78 (0.630.96)1.00.20Time (weeks)08162432404856647280 88 9608162432404856647280 88 96EGFR mutation+EGFR wild-typeInteraction p0.001Erlotinib (n=199)Placebo (n=189)W. Brugger . et a

20、l, J Clin Oncol 27:7s, 2009 (suppl; abstr 8020) OS: 所有患者(ITT)0369121518212427303336Time (months)OS probability 1.00.20Erlotinib (n=438) Placebo (n=451)11.012.0HR=0.81 (0.700.95)Log-rank p=0.0088F. Cappuzzo. et al, J Clin Oncol 27:7s, 2009 (suppl; abstr 8001) TAX 317 铂类治疗失败的NSCLC204例Shepherd

21、 FA , J Clin Onco Vol 18:2095, 2000RB组：BSCA组：Taxotere100mg/M2 D1 Q3W 或Taxotere75mg/M2 D1 Q3WTAX 317 Shepherd FA , J Clin Onco Vol 18:2095, 2000泰索帝二线治疗非小细胞肺癌在含铂方案化疗失败的晚期或转移性NSCLC二线治疗中，泰索帝是最有活性的单药之一在含铂方案化疗失败的NSCLC中，泰索帝可改善TTP、1-年生存率和QOL泰索帝二线治疗的疗效与一线是否使用紫杉类药物无关在复治NSCLC患者中，泰索帝 75mg/m2 是目前治疗的标准-Frances A

22、Shepherd泰索帝FDA批准为NSCLC 二线标准用药 晚期NSCLC的化学治疗ASCO 2003 Ab 2503 晚期NSCLC的化学治疗ASCO 2003 Ab 2503INTEREST研究设计多西他赛75 mg/m2 每三周方案易瑞沙250 mg/day1:1 随机分组入组病例年龄 18 岁生存预期8周既往化疗进展或复发可继续接受多西他赛治疗既往1或2次化疗(至少1次含铂方案)体力评分PS 0-2研究终点主要终点总生存期协同分析所有人群非劣效EGFR 基因复制高表达(FISH阳性)人群优效性次要终点无疾病进展生存期客观有效率生活质量改善率疾病相关症状安全性和耐受性探索性终点生物标记物

23、Kim ES, et al. Lancet. 2008;372(9652):1809-18.INTEREST第一次证实易瑞沙总生存期与标准二线化疗相当预先设定的非劣效性统计学显著性界值是96%可信区间上限值18岁IPASS (Iressa Pan-Asian Study) n=608紫杉醇 +卡铂随机化吉非替尼 n=609- 无吸烟者： 100/年支- 少量吸烟者： 10 包/年并且戒烟15年以上 由AstraZeneca资助的亚洲合作研究入组病例目标 N=1212(日本:200, 中国:300, 其他:712)主要终点; PFS非劣效性 优越性EGFR突变情况与PFSCox analysis with covariates; HR 1 implies a lower risk of progression on gefitinib; ITT populationEGFR 突变阳性EGFR突变阴性Treatment by EGFR mutation status interaction test, p0.0001HR (95% CI) = 0.48 (0.36, 0.64) p0.0001No. even