抑郁障碍的神经生物学进展课件

1、.抑郁障碍的神经生物学研究进展医学百事通转载临床医生对抑郁障碍的观点：16个症状中的9个！ (所有这些症状对临床医生都是重要的)APA. DSM-IV-TR. 2000:352,356.伴随症状情绪低落兴趣或愉悦感减少食欲或体重的显著变化疲乏失眠或嗜睡精神运动紊乱无价值感/内疚注意力不集中死亡/自杀想法 易激惹 多虑 疼痛 哭泣 焦虑或恐惧 强迫性穷思竭虑 对躯体健康过分担心 DSM-IV 诊断标准 21世纪的临床医生 看待抑郁症的新方式Schloesser RJ, et.al.2008.Neuropsychopharmacology Reviews 33:110-133PKC = 蛋白激酶C

2、； MARCKS = 豆蔻酰化富丙氨酸C激酶底物; GSK =糖原合成酶激酶; CREB = cAMP 反应元件结合; BDNF =脑源神经营养因子; ERK = 细胞外信号调节激酶; MAP =丝裂原活化蛋白CellularCell growth/survival/deathCell morphology:dendritic remodelingMolecularSusceptibility genesProtective genesTranscription factorsmRNASystemsCritical neuronal circuitryBehaviorCognitive/Aff

3、ective/SensorymotorEnvironment神经传导:神经递质和神经肽突触连接环境因素外部环境：社会心理应激睡眠不足内部环境：性腺/HPA类固醇PKC， MARCKSGSK-3 与底物CREB，BDNFERK MAP 激酶Bcl-2 蛋白家族环境行为认知/情感/感觉运动神经系统关键神经回路细胞细胞生长/生存/死亡细胞形态： 树突重塑分子易感基因，保护基因，转录因子mRNA童年负性事件是成年期疾病的危险因素MDD (组 1): z=4.94, P.001. 高敏C反应蛋白 (hsCRP) l水平 3 mg/L ( 组2): z=3.24, P=.001. 代谢性疾病危险标记 (组

4、 3): z=4.58, P.001. 1 疾病风险 (组4): z=5.66, P3 mg/L组 3:代谢性疾病危险标记组 4:1 疾病风险研究成员中有童年负性事件的百分比2 (n=98)60504030201000 (n=502)1 (n=253)N=10371972出生 随访至 2005853神经细胞的可塑性：从基因表达到结构改变Neuropsychopharmacology Reviews 2008. 33:110-133参与情绪障碍的宏观和微观结构Schloesser RJ, et.al.2008.Neuropsychopharmacology Reviews 33:110-133伏

5、膈核杏仁核前额叶皮质扣带回丘脑海马发现更深层的细胞数量、密度、大小减少神经元椎体细胞中间神经元星形胶质细胞少突胶质细胞海马体积和抑郁症未治疗持续时间的相关性*Significant inverse relationship between total hippocampal volume and the length of time depression went untreated.Sheline YI, et al. Am J Psychiatry. 2003;160(8):1516-1518.38 名临床治愈的复发女性抑郁患者未治疗抑郁天数总海马体积 (mm3)R2=.28 *P=.00

6、06n=38010002000300040003000350040004500500055006000海马的神经营养支持受损可能改变情绪障碍患者的突触结构1. Manji HK, et al. Biol Psychiatry. 2003;53:707-742.2. Nestler EJ, et al. Neuron. 2002;34:13-25.海马椎体神经元显微镜下改变抑郁症树突分枝减少正常的树突分枝医学百事通抑郁症灰质体积变化与临床症状之间存在相关性Vasic N, et al. J Affect Disord. 2008;109(1-2):107-116.15名抑郁症与14名健康对照的比

7、较 脑区显示灰质密度与抑郁症严重程度呈负相关p0.05Adjusted VBM Responses, Medial Orbital PFC (Brodmann Area 11)MADRS 分数-0.1-0.0500.050.1151719212325272931Adjusted VBM Responses, Dorsolateral PFC (Brodmann Area 46)MADRS 分数-0.1-0.0500.050.1151719212325272931r=-0.53r=-0.57VBM反应背外侧前额叶皮质（Brodmann 46区）VBM反应眶内侧前额叶皮质（Brodmann 11区

8、）抑郁症患者眶额皮质（OFC）的神经元变小 Adapted from Rajkowska G. Prog Brain Res. 2000;126:397-412.Reprinted with permission from Elsevier Limited.IIIIIIIIIIIIIIIIIIVVVI白质层Pia200500Distance from Pia (m) 对照抑郁症IOFC嘴侧3H 8-OH-DPATOFC= 眶额皮质P=.005OFC= 眶额皮质. PFC：前额叶皮质摘自 Rajkowska G, et al. Biol Psychiatry. 1999;45(9):1085-1

9、098.抑郁症患者的背外侧前额叶皮质（PFC）和眶额皮质（OFC）的神经胶质细胞密度下降背外侧 PFCBrodmann 9 区胶质细胞核数/mm3 x10-3OFC 尾部Brodmann 47 区4P=.006胶质细胞核数/mm3 x10-31301109070对照抑郁症对照抑郁症医学百事通，医生预约咨询抑郁症患者背外侧前额叶皮质（PFC)和背侧前扣带回皮质(ACC)活动下降静息状态下，与对照相比，抑郁症患者活动增加的区域用红色表示，活动下降的区域用蓝色表示活动增加脑区: 眶外侧PFC，腹内侧PFC，杏仁核，丘脑和尾状核 活动下降脑区：背外侧PFC，岛叶，ACC膝周和背侧，颞上回Fitzger

10、ald PB, et al. Hum Brain Mapp. 2008;29(6):683-695.Reprinted with permission from John Wiley & Sons, Inc. PFC：前额叶皮质 ACC：前扣带回皮质抑郁症患者中前扣带回皮质（ACC)椎体细胞树突分枝的改变*Significant decrease in number of branches and total branch length at branch order 3 in depressed suicides. Adapted from Hercher C, et al. J Psych

11、iatr Res. Epub ahead of print. Reprinted with permission from Elsevier Limited.对ACC第6层椎体神经元的尸检研究，来自12个抑郁自杀被试和7个猝死对照A01234512345*12345B010304050602070*对照组抑郁自杀组对照组抑郁自杀组分支顺序分支数目分支顺序总分支长度 (m)ACC:前扣带回皮质抑郁症中神经内分泌，自主神经和免疫调节异常CRH=促肾上腺皮质激素释放激素. NF-核因子 kappa B. ACTH=促肾上腺皮质激素.Miller AH, et al. Biol Psychiatry.

12、 2009;65(9):732-741.Reprinted with permission from Elsevier Limited.肾上腺应激早期负性事件人际冲突社会隔离皮质醇促炎症细胞因子趋化因子粘附分子急性期反应物巨噬细胞免疫系统单胺兴奋性细胞毒性营养因子下丘脑脑桥脑垂体蓝斑交感神经干迷走神经炎症促肾上腺皮质激素释放激素促肾上腺皮质激素炎性因子水平与抑郁症患者的症状严重程度相关5个抑郁症患者和5个匹配的健康对照的比较*IL-6与内疚，自尊，自杀意念的相关性经Bonferroni校正后依然存在 VAS=视觉模拟尺度Adapted from Alesci S, et al. J Clin

13、Endocrinol Metab. 2005;90(5):2522-2530.B. 内疚00.51.01.52.02.5020406080100120R2=0.6711P=.004*C.悲伤D.自尊每日平均VAS分数(mm)每日平均 Log IL-6 (pg/mL)E.自杀意念00.51.01.52.02.5020406080100120R2=0.7785P=.0007*每日平均 Log IL-6 (pg/mL)F.疲乏00.51.01.52.02.5020406080100120R2=0.566P=.02每日平均 Log IL-6 (pg/mL)每日平均VAS分数(mm)A.注意力00.51

14、.01.52.02.5020406080100120R2=0.4058P=.0515抑郁焦虑与慢性躯体疾病的相关性*数据显示了伴95%CI的比值比。 HTN=高血压.Scott KM, et al. J Affect Disord. 2007;103(1-3):113-120.世界精神卫生调查(N=42,249)与不伴抑郁焦虑的患者比较，所有项目P0.05哮喘慢性头痛关节炎心脏病高血压颈背部疼痛多种疼痛抑郁症与动脉粥样硬化的进展相关摘自 Stewart JC, et al. Arch Gen Psychiatry. 2007;64(2):225-233.贝克抑郁量表总分（BDI-II）0-12

15、-45-19颈动脉内膜中层厚度3年的变化 (mm)P for Linear Trend=.003N=3240.020.040.060.040.160.0017Lesprance F, et al. Circulation. 2002;105(9):1049-1053.抑郁症降低了心肌梗死后的长期生存率心肌梗死出院后天数心肌梗死后的长期生存率与住院期间抑郁评分（BDI）相关BDI 100 bpm()PR 间期ms150160170180190200mm Hg6080100120140DBPSBP血压Glassman et al. JAMA. 2002; 288: 701-

16、9. SADHART安慰剂 (n = 157)LVEF（左室射血分数）基线16 周 舍曲林 (n = 159)0sertralinePlacebo 神经胶质细胞和神经元相互作用可能会影响神经营养因子5-HT=五羟色胺. 脑源神经营养因子. CNS=中枢神经系统. GLU=谷氨酸. IDO=吲哚胺2.3双加氧酶. IFN=干扰素. IL=白细胞介素. NMDA=N-甲基l-D-天冬氨酸QUIN=喹啉酸. RNS=活性氮自由基. ROS=活性氧自由基. TNF=肿瘤坏死因子. TRP=色氨酸.Miller AH, et al. Biol Psychiatry.

17、2009;65(9):732-741. Reprinted with permission from Elsevier Limited. 兴奋性中毒谷氨酸突触前末梢凋亡脱髓鞘反突触后末梢突触外NMDA受体激活小胶质细胞外周炎症反应细胞因子趋化因子炎性介质RNS,ROS血管周围巨噬细胞GLU 再摄取GLU 释放喹啉酸星形胶质细胞少突胶质细胞谷氨酸营养支持色氨酸临床医生对情绪障碍的综合观点Adapted from Goldstein BI, et al. J Clin Psychiatry. 2009;70(8):1078-1090.Adapted from Szelnyi J, Vizi ES.

18、 Ann N Y Acad Sci. 2007;1113:311-324.疼痛神经心理损害神经变性情绪障碍睡眠障碍骨质疏松症肥胖胰岛素和脂质异常冠心病物质滥用炎症抑郁症治疗与神经生物学改变抗抑郁药物治疗可以改善抑郁障碍患者的大脑活动Fitzgerald PB, et al. Hum Brain Mapp. 2008;29(6):683-695.Reprinted with permission from John Wiley & Sons, Inc.治疗前治疗后认知治疗对抑郁症患者杏仁核和前额叶背外侧皮层活动的影响Adapted from DeRubeis RJ, et al. Nat Rev

19、 Neurosci. 2008;9(10):788-796.Reprinted with permission from Macmillan Publishers Ltd.12周认知治疗50.00-0.0524681012时间 秒)BOLD 信号 (% 变化)时间 (秒)BOLD 信号(% Change)0.305246810121416180.000.200.25治疗前治疗后对照a. 情感相关问题b. 认知相关问题是你吗?丑陋按顺序排列数字7 4 3 1 5抑郁症患者 (n=9)对照 (n=24)BT 治疗前AT - 治疗后治疗前后HAM-D分数

20、白细胞介素-12(IL-12) 水平白细胞介素-4 (IL-4) 水平Sutcigil L, et.al. Clinical and Developmental Immunology.2007.BTAT4035302520151050302520151050BTAT9876543210BTATIL-12 (pg/ml)HDRSIL-4 (pg/ml)抗抑郁治疗及其对促炎-抗炎因子的作用舍曲林改善冠心病伴抑郁症状患者的内皮功能并使炎性标记物降低C.Pizzi Clin Pharmacol Ther. 2009; 86(5): 527-532BDImg/dlpg/mlFibrinogen%lP0.

21、001P0.001基线20-周随访P0.001P0.001P0.001P0.001P0.001P0.001P0.001P0.001P=0.13P=0.7P=0.9P=0.1P=0.7C反应蛋白mg/dl血管舒张功能I-6纤维蛋白原抗抑郁治疗可能会使脑源性神经营养因子（BDNF）水平恢复正常8周抗抑郁治疗后BDNF水平2HAM-D: 23.2HAM-D: 8.2N=10P=.007P.001*N=28N=18*数值代表了治疗样本基线和随访之间的差异12周文拉法辛治疗后BDNF水平0253035404505101520123040501020基线随访对照对照患者sBDNF 水平 (ng/dL)BDNF (ng/dL)1Aydemir O, et al. Prog Neuropsychopharm Biol Psych. 2005;29(2):261-2652Gonul AS, et al. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci. 2005;255(6):381-386.BDNF：脑源性神经营养因子 全球文献综述 BDNF与疾病转归有显著相关性Brunoni AR, et.al. Int J Neuropsychopharmacology 2008;11(8):1169-1180BDN