WHO预认证和对原料药的要求课件

1、WHO预认证和对原料药的要求Maryam MEHMANDOUST, PhDAFSSAPSOn behalf of WHO Prequalification Medicines ProgrammeQuality of Active Pharmaceutical Ingredients, Beijing, March 2019第1页，共49页。词目APIActive Pharmaceutical Ingredient (interchangeable with drug substance or active substance)APIMFActive Pharmaceutical Ingredi

2、ent Master FileARVAntiretroviral CoS (CEP)Certificate of SuitabilityEDQMEuropean Directorate for Quality of Medicines and HealthCareEoIExpression of InterestEMEA/EMAEuropean Medicines Agency FPPFinished Pharmaceutical Product GMPGood Manufacturing PracticesICHInternational Conference on Harmonizatio

3、nPh. Int.International PharmacopoeiaJPJapanese PharmacopoeiaPh. Eur. European PharmacopoeiaPQPrequalificationPQIFPharmaceutical Quality Information formRHReproductive HealthTBTuberculosisTEATriethylamineUSFDAUS Food and Drug AdministrationUSPUnited States Pharmacopoeia第2页，共49页。演讲概况对药品资格预审程序的摘要在PQ项目意

4、向书中的活性药物组分（APIs）提交API数据的途径CEP选项APIMF选项:程序问题档案中的数据格式和要求/ API部分（CTD 部分）API的资格预审第3页，共49页。UN / WHO 药品资格预审项目自2019年起，联合国的行动计划的目的是促进获取首要医药产品这一程序在2019年10月修订分类：艾滋病毒/艾滋病，疟疾，肺结核，生殖健康，流感如果有需要，潜在的其他可能的产品类别为了确保使用国际采购资金获取的药物的质量，疗效和安全（基金会，国际药品采购机制等）产品会议上，世界卫生组织推荐质量标准包括在资格预审的产品清单中列入清单并不意味着世界卫生组织对产品和其生产基地许可方面的任何批准，这是

5、国家当局唯一的特权 第4页，共49页。药品资格预审项目 质量保证程序原则制造商的生产和质量控制活动的一般理解产品数据和安全，效能和质量信息的评估评估生产制造基地的生产一致性、原始材料的质量控制以及通过依从GMP进行的远期计划控制临床检测单位或合同研究组织的评估以依从GCP和GLP依赖国家DRA提供的资料随机取样和测试处理投诉和召回监测机构和国家的投诉 第5页，共49页。药品资格预审项目 它是如何工作的?接受集体行动依从评估视察资格预审清单维持以及监查变更、处理投诉- 产品档案- 基地主要文件对问题作出反应意向书第6页，共49页。药品资格预审项目 最近的(9th)肺结核药的意向书 利福平（利福平

6、），欧洲药典，美国药典，英国药典，国际药典乙胺丁醇铵盐，欧洲药典，美国药典，英国药典，国际药典吡嗪酰胺，欧洲药典，美国药典，英国药典，国际药典异烟肼，欧洲药典，美国药典，英国药典，国际药典 硫酸链霉素，欧洲药典，美国药典，英国药典，国际药典阿米卡星，欧洲药典，美国药典，英国药典，国际药典卡那霉素，欧洲药典，美国药典，英国药典卷曲，美国药典，国际药典环丝氨酸，美国药典，日本药典乙硫异烟胺，欧洲药典，美国药典，英国药典，国际药典氧氟沙星，欧洲药典，美国药典左氧氟沙星，药典草案莫西沙星，欧洲药典，美国药典，英国药典 丙硫异烟胺，国际药典对氨基水杨酸（和钠盐），欧洲药典，美国药典 特立齐酮，非药典但2

7、019年药典工作计划中 第7页，共49页。药品资格预审项目最近的(8th)抗疟疾药的意向书蒿甲醚国际药典青蒿琥酯国际药典（2009年10月修订的专著）动脉醚 国际药典阿莫地喹国际药典、美国药典双氢青蒿素国际药典氟喹国际药典、欧洲药典、美国药典 周效磺胺国际药典、欧洲药典、美国药典乙胺嘧啶国际药典、欧洲药典、美国药典哌喹 国际药典、欧洲药典、美国药典本芴醇国际药典 （2019年7月）第8页，共49页。药品资格预审项目最近的(9th)抗病毒药的意向书阿巴卡韦硫酸盐 国际药典去羟 国际药典、欧洲药典、美国药典依法韦仑 国际药典恩曲他滨 国际药典(2009年2月)茚地那 国际药典、美国药典、欧洲药典拉

8、米夫定 欧洲药典、美国药典、英国药典、国际药典奈非那韦 国际药典奈韦拉平 国际药典、美国药典、欧洲药典司他夫定 欧洲药典、美国药典、英国药典、国际药典沙奎那韦甲磺酸 国际药典、美国药典 利托 国际药典、美国药典、欧洲药典齐多夫定 国际药典、美国药典、欧洲药典、英国药典替诺福韦酯 国际药典草案(已采用)洛匹那韦 国际药典草案(已采用)阿扎那韦 非药典也请参见治疗艾滋病的药物列表：列出了 31 个APIs 第9页，共49页。最新（4th ）生殖健康EOI第二届抗病毒药 EOI生殖健康炔雌醇 国际药典、欧洲药典、美国药典、英国药典雌二醇衍生物 美国药典(cypronate),欧洲药典，美国药典(va

9、lerate)依托孕烯 非药典去氧孕烯欧洲药典、美国药典黄体素l 国际药典、欧洲药典、美国药典、英国药典甲孕酮 国际药典、欧洲药典、美国药典、英国药典利奈孕酮欧洲药典炔诺酮 国际药典、欧洲药典甲基炔诺酮 美国药典、欧洲药典催产素国际药典、美国药典、欧洲药典草案米非司酮米索前列醇 欧洲药典流行性感冒特定的抗病毒药物 奥司他韦 国际药典（2009年10月修订的专著）、欧洲药典草案，美国药典草案 扎那米韦 非药典第10页，共49页。药品资格预审项目 评估产品档案/质量API指南提交用于治疗艾滋病毒/艾滋病，疟疾和肺结核主要仿制药指南，修订中 ，API第二部分（2.4.1）的多源（仿制药）成品药资格预

10、审文件的指南补充2 -世卫组织列出的稳定的（不易降解的API）的扩展名单 在活性药物成分主文件（APIMF）程序（DMF类型的程序）指南第11页，共49页。药品资格预审项目评估产品档案/质量API指南当WHO指南不能（完全）评估质量问题时，使用ICH指南, 例如:Q3A(R2) 新原料药中的杂质Q3C(R3)杂质： 剩余溶剂指南Q6A 标准：测试程序和新的原料药和新药产品的验收标准：（决策树） Q7 关于活性药物组分的GMP第12页，共49页。如何提交PQ产品档案中的APIs 数据- 第二部分可使用以下方式和喜欢的顺序来提交API 的科学数据由EDQM颁发的有效适用性证书（CoS） 或 CEP

11、由API生产商提交的一个APIMF（活性药物成分主文件），包含第2部分要求的整个信息。以CTD格式呈现（见APIMF准则）PQ产品档案的第2部分要求提交完整的数据第13页，共49页。CEP 选项在PQ档案中提供什么? 最新版本的CEP和所有附录+适当填写了的进入方框CEP可能没有涵盖的信息理化特性和任何有关的测试容器密闭系统（如果CEP没有提及的话）稳定性数据（如CEP没有提及再次检测阶段）批量分析结果（在专著中列出的属性+任何CEP列出的检测+无菌，如适用）在无菌物质的情况（如安宫黄体酮）如果对FPP，没有后续的消毒 -按照CEP制定的，描述灭菌过程 -数据验证第14页，共49页。APIMF

12、选项 / 程序方面 2019年1月起在PQ实施的程序，/Prequal/世卫组织制药准备标准专家委员会2019年10月采用了，且最近在世界卫生组织技术报告系列948最为附件4发表受用于欧盟的活性物质的主文件（ASMF）/DMF的激发范围只对美国和加拿大的药物主要文件APIs #公开 -适用于所有类型的化学原料药：药典和非药典（如欧盟）-APIMF程序的范围之外的生物学APIs（如欧盟） 第15页，共49页。APIMF选项 / 程序方面 主要用于API制造商与FPP制造商不同时，但是也可能用于API制造商与FPP制造商相同时允许保护API制造商有价值的保密的“专门技能”同时把API

13、制造商的整个信息给予WHO的PQ评估组同时把一部分信息给予资格预审申请者或FPP制造商在PQ中不强制APIMF程序对于资格预审, 允许避免对一个来源或中心化的处理的API增加评估减轻制造商 的工作量(减少发送到制造商的一些缺陷 )第16页，共49页。APIMF选项 / 程序方面 提交APIMF总是仅仅为了支持FPP档案. 应该根据CTD呈现APIMF的科学信息 (强制性的). 信息分成2部分：受限的部分 + 申请这部分，以便实现程序的目标 （类似于欧盟和加拿大的）受限部分 (封闭部分)仅仅对WHO PQ提交保密性息申请这部分 (开放部分)信息被认为是非保密的且要给予申请者的信息也给予 WHO

14、PQ 作为 APIMF的一部分持有者直接把可及信交给WHO的PQ，并把复印件给申请者，以便放置在产品档案中APIMF持有者应最好是API的制造商。授权代表可以提交适当的授权信变化和更新防止变化引入 APIMF ：- 申请者要求存档的变异应该通知每个申请者和WHO - 那些不要求存档的变异仅仅需要提交给WHO的PQ，且在执行之前提交总结变化的表格式清单第17页，共49页。API/CTD的要求和格式档案中的APIMF或数据CTDPQ 档案第二部分S.1 一般信息 - 术语- 结构-一般性质2.1 术语2.2 API (s) 的性质S.2 生产- 制造商- 描述生产过程材料控制- 关键步骤和中间体的

15、控制- 过程验证- 生产过程开发 S.3 特征- 结构阐述- 杂质2.3 生产基地2.4 合成路径- 药典未描述的API - 合成中使用的原材料和中间体的标准- 药典中描述的APIS.4 原料药控制S.5 参考标准或材料 2.5 标准S.6容器关闭系统S.7稳定性检测2.6 容器关闭系统2.7 稳定性检测第18页，共49页。要求和格式 API / CTD 部分S.1. 一般信息S.2. 生产（制造商、生产过程描述、材料控制、关键步骤和中间体的控制、过程验证、生产过程开发 ）S.3. 特征S.4. API控制S.5.参考标准或材料 S.6.容器关闭系统S.7.稳定性检测*灰色部分将不会讨论第19

16、页，共49页。3.2.S.2. 生产制造商 - 每个制造商的姓名、地址和职责，包括合约商以及每个提议的生产基地或生产链（包括特定的步骤，如碾磨 ）中涉及的设施- 实际的生产基地要有单元、平面图、区块和工作间的迹象 (如果有的话) - 可选的基地的资料如上所述-每个API生产基地的GMP依从证书（如果可得的话），对生产API的有效的生产授权生产过程应该根据APIs的药品生产质量管理规范来执行ICH Q7: 活性药物组分的药品生产质量管理规范在PQ中时适用的第20页，共49页。3.2.S.2.生产描述生产过程和过程控制 合成过程和计划的流程图详细说明合成步骤，说明使用的材料、试剂和溶剂以及由制造商

17、确定的关键步骤合成的描述应该完全回到特征明确的原始材料（见控制下的材料）生产规模：通常的批量大小和最大批量大小（范围） 总要提及并控制提纯和结晶的最后溶剂注意合成的流程表及过程的描述这两者之间的一致性一个APIMF中，在一定程度上可以接受备用进程（如果有的话），条件是API的最终标准没有变化，并且保留着其杂质属性在这种情况下，替代过程的描述应与主要过程的描述在同一详细水平 如果备用进程可能会导致不同的标准/杂质属性，那么应该存档独自的APIMF第21页，共49页。3.2.S.2.生产描述生产过程和过程控制明确说明是否执行了再加工和再改造步骤。如果执行了，应该清楚地描述并说明理由注意可能源于返工

18、的不同的杂质的属性材料的回收，如果有的话，应该详细说明，并说明其在进程中的步骤. 应充分控制救援行动，以便杂质含量不会随时间增加。 对于溶剂回收，重要的是要知道是否有任何处理以提高回收的溶剂的质量；是否回收的溶剂来自特定的API的制造过程，或可来自其他过程。 至于过滤液（母液）的回收，母液的最大保持时间和材料最大次数循环的信息应该可得。应提供杂质水平的数据来证明滤液的循环利用是正确的如果没有材料的回收，应该在档案中澄清 混合API批次和中间体以获得更大的批次仅当针对标准单独检测批次并且它满足最后的API标准时才是可以接受的第22页，共49页。3.2.S.2.生产API材料或原始材料控制事实:

19、生产链当今已完全分割了许多API制造商仅仅执行好些合成步骤中的一到两步大多数PQ中的制造商证明他们按照ICH Q7的定义来选择原始材料时正确的。也就是：用在生产一个API的原材料、中间体或者一个API 以及作为一个重要的结构碎片纳入到API结构中的成分。它可以是一件商品，能从另一个供应商处购买，或内部生产从评估的角度看，这种定义是不充分的- 纳入API结构中的重大结构分割将是一个非常复杂的分子。如，最终的中间体 - 工业效用本身不是一个充分的理由第23页，共49页。3.2.S.2.生产API材料或原始材料控制Lopinavir SSSS第24页，共49页。3.2.S.2.生产 API材料或原始

20、材料控制档案中合成的原始材料在合成过程中可能领先于 ICH Q7中 “API的原始材料” 好些步骤 (制药学-问与答，治疗药品理事会， 卫生 加拿大，2019年5月)如果原始材料的结构太复杂且合成太短，那么提议的原始材料就应该不能被认为是“主要中间体”作为合成前提的真正的原始材料-应该要求在最后API中间体之前有一到两个合成步骤当CEP包括API的原始材料是，就是以上所述的例外情况酸，碱，盐，酯及API的类似衍生物都不能被认为是最后的中间体 应把原始材料作为重要的结果片段纳入到最后的API结构中原始材料的特征应该明确，结构应该充分阐述原始材料应该有很好确定的标准，包括一个或更多的特定身份检测，

21、化验的检测和限制，指明的和未指明的杂质和总杂质第25页，共49页。3.2.S.2.生产 API材料或原始材料控制为了评定所有可能出现的杂质，应该简短地概括如何准备开始于更简单的分子的API的原始材料，包括溶剂和试剂，目的是为了使评审员能判断API原始材料标准的恰当性如果 APIMF 持有者并不拥有以上可能被认为是保密的信息，那么原始材料制造商或供应商可以通过参考APIMF号码直接提交给WHO PQ 指明原始材料制造商的姓名和地址（最好是生产基地的地址）如果有好些原始材料制造商，那么澄清从不同来源获得的材料是否通过相同的路径或通过不同的合成路径准备的，以及原始材料的标准是否可以适用于源于它们的材

22、料第26页，共49页。3.2.S.2. ManufactureControl of Materials / Starting material of APIUp to 11 sources of CME proposed第27页，共49页。3.2.S.2.生产材料控制材料标准溶剂和试剂标准- 用在最后阶段的溶剂要求更大的纯度和控制- 控制溶剂中的剩余苯，例如，甲苯等等回收的溶剂：标准 变性的溶剂的定量和定性组成回收的材料：标准 任何可能是生物学起源的材料再过程中使用，都应该处理病毒和或TSE安全方面宣布使用或不用生物学起源的材料第28页，共49页。3.2.S.2.生产 关键步骤和中间体的的控制

23、 分离的中间体的标准进程内控制确定关键步骤 (举例)当移除或引入了重大杂质时的步骤当引入了基本的分子结构成分，如手性中心时的步骤当发生了一个主要的化学转化时的步骤当影响API的固态属性和同质性时的步骤（与固态剂型有关）第29页，共49页。3.2.S.3. 特征阐明结构和其他特征基于合成路径和广谱分析确认结构药典 APIs: 在药典参考标准和其他检测产品间对比广谱数据非药典 API: 应该通过充分的结构分析证明结构：成分分析，红外光谱，核磁共振（质子和碳），紫外光谱，与光谱，X射线等 - 手性中心结构的明确证据（如适用）和几何异构体（如适用），例如单X -射线晶体 第30页，共49页。3.2.S

24、.3.特征阐明结构和其他特征对不易溶解的API的粒度分布，根据ICH Q6A常规检测是合理的多态性关于多态形式的讨论（如适用）分析方法的可用性以便区分形式生产一致性证明常规控制的必要与否，根据ICH Q6A 3.2.S.4来辩护第31页，共49页。3.2.S.3.特征杂质讨论可能的和实际的杂质有机杂质非药典 APIs (杂质的名称和起源，检测程序和结构分析的实际样本的可得性，提议的分析方法的合适性，批量结果，对识别与鉴定临界值给出的合理限制)药典 APIs (是否该过程事实上导致在各个专著中描述杂质，对比那些在专著中描述的杂质，是否会出现新的杂质)原则：不同的合成路径可能导致不同的杂质属性 如

25、果出现新的杂质，那么如以上对非药典APIs 一样有同样的要求剩余溶剂Q3C (R3)和欧盟对指导的注释 专卖药品委员会/质量工作组（CPMP/QWP/450/03）TEA NMT限制为 百万分之三百二十(选项 1) 或根据 EDQM PA/PH/ CEP (04) 1 4R文件摄入 3.2 毫克/天第32页，共49页。3.2.S.3.特征杂质讨论可能的和实际的杂质 金属催化剂监测金属催化剂的剩余物并且根据相关的指南设定验收标准，如 EU note CPMP/SWP/QWP/4446/00 遗传毒性杂质有待讨论用于过程中或以副产品形成的已知的、确定的高度毒性的杂质的存在或不存在将要为它们的控制提

26、议合适的限制和检测（至少空白测试以及在相关阶段下任何过程变化的情况下）通过恰当地参考特定的可得的指南来对限制进行辩护 (EU CPMP/SWP/5199/02 or USFDA draft December 2019) 或者 参考实验安全数据或者参考在同行评议后的杂质发表的数据L. Mller 等人的文章 (Elsevier, 2019) 可以作为已知的引起人注意的结构的例子第33页，共49页。3.2.S.4. API控制标准WHO PQ 认可的药典是国际药典、欧洲药典、英国药典和美国药典 药典中对APIs的描述专著要求使用的要求 + 一般专著和那个专著的章节中的要求 (如适用)如，对于欧洲药

27、典： 各个专著 + 一般专著 (2034) + 一般章节 剩余溶剂 (5.4.) +一般专著 (1483) 对有TSE风险的产品的要求. 所有一起使用可获得药典专著，但是申请者或制造商要求内部的标准，那么仅当他们证明标准至少等价或者比药典专著更严格时才是可以接受的非药典 APIs 依据 ICH Q6A第34页，共49页。3.2.S.4. API控制分析程序当使用药典相关物质的方法时，应该证明该方法事实上是适合判定制造商特定合成路径的杂质的对相关物质使用药典方法并不是强制的，如果能得到辩护，那么内部的方法也能被接受为了防止使用内部的方法，应该核查药典专著明确列出的存在或不存在的杂质清单，并且必须

28、讨论它们与制造商特定的合成路径的相关性批量分析至少每个基地最近3个连续的主要批次的结果主要批次应该至少是试验性规模，在APIMF接受时是最大商业批次规模的第35页，共49页。3.2.S.4. API控制标准的理由纳入或省略某种主要或关键的检测和验收标准如果更广，那么任何与药典限制的不同任何药典检测的变更根据ICH Q6A证明非药典APIs的标准第36页，共49页。3.2.S.5. 参考标准或材料对于药典 APIs: 使用一个官方的参考标准参照官方的参考标准起作用的标准是合格的对于非药典 APIs要确立一个主要的和或一个起作用的标准用识别（充分的结构分析）和化验来描述这个参考标准或起作用的标准是

29、如何设定的必须使用以下绝对的程序来决定纯度：100减有机杂质，再减去无机杂质，扣除水分和减去残留溶剂 分析证明书 + 储存和使用时间说明第37页，共49页。3.2.S.7. 稳定性检测2009年WHO 的 APIs 和 FPPs 的稳定性检测指南, 附录2，TRS 953在应力条件下强制降解研究有助于了解API的内在稳定性有助于了解降解路径和形成的降解产品有助于知道分析方法是否适合判定降解产品并且是否是稳定性要求的如果能在科学文献上找到信息，那么就有可能不用做应力检测就在APIMF上提交第38页，共49页。3.2.S.7.稳定性检测在应力条件下强制降解研究要求： 一个 API 批次应力条件-

30、温度，在10以上加速的（也就是 50C, 60C )- 湿度 (75% 或更大)- 当恰当时，氧化和光解- 当在溶液或悬浮状态时根据pH值的范围来证明API对水解作用的敏感性- 耐光性检测：一般根据 ICH Q1B, 如果API的药典专著表述“避免见光”，并且其包装也是如此做的，同时合适的标签说明也用在了包装上，那么忽略耐光性检测就不需要对WHO PQ进行辩护第39页，共49页。3.2.S.7.稳定性检测管理稳定性检测目的是为了定义API的再检测阶段建议一个储存条件定义再检测阶段在API已经储存在确定的条件下时，期望API仍在其标准之内并且能被用在一个既定产品（在原料药生产之前没有控制）的生产

31、中的时间段对于不稳定的APIs，可以给予一个保存期限，而不是一个再检测阶段第40页，共49页。3.2.S.7.稳定性检测API再检测阶段批次的挑选 (至少3个主要的)API 的主要批次应该至少是试验性规模有同样的合成以及同样的生产方式来刺激大规模批次的最终过程比起提议的储存或分发，要有同样的包装要检测的参数:那些在储存过程中怀疑要变化的，如化验、降解产品、理化特征（如果相关）分析方法如同释放方法，或者如果不同，应该验证并证明是稳定的第41页，共49页。3.2.S.7.稳定性检测API再检测阶段一般情况研究储存条件提交数据是涵盖的最小时间段长期的*25C 2C / 60%相对湿度 5%相对湿度3

32、0C 2C / 65%相对湿度 5%相对湿度30C 2C / 75%相对湿度 5% 相对湿度根据合适情况，12个月或6个月中间的30C 2C / 65%相对湿度 5%相对湿度6 个月加速的40C 2C / 75%相对湿度 5%相对湿度6 个月*长期稳定性检测条件取决于API应储存的气候条件第42页，共49页。3.2.S.7.稳定性检测气候带和长期检测条件 长期稳定性检测条件取决于API应储存的气候条件区 I: 温带的21C/45%相对湿度区 II: 亚热带或地中海25C/60%相对湿度区 III: 热或干燥30C/35%相对湿度区 VIa: 热或潮湿 30C/65%相对湿度 x区 VIb: 热或非常潮湿 30C/75%相对湿度 x X Preferred storage condition of PQ第43页，共49页。3.2.S.7.稳定性检测- 检测频率