医药行业走上“前台”的mRNA技术

1、内容目录 HYPERLINK l _TOC_250012 走上“前台”的 mRNA 疫苗 3 HYPERLINK l _TOC_250011 什么是 mRNA 3 HYPERLINK l _TOC_250010 跨时代的 mRNA 技术分析 4 HYPERLINK l _TOC_250009 mRNA 疫苗现状分析 4 HYPERLINK l _TOC_250008 什么是 mRNA 疫苗 4 HYPERLINK l _TOC_250007 mRNA 疫苗种类 4 HYPERLINK l _TOC_250006 mRNA 疫苗竞争优势及开发重点分析 4 HYPERLINK l _TOC_250

2、005 mRNA 疫苗的种类及国内研发进展 5 HYPERLINK l _TOC_250004 COVID-19 mRNA 在研疫苗研发进展一览 5 HYPERLINK l _TOC_250003 COVID-19-mRNA 疫苗后续有待解决的问题 8 HYPERLINK l _TOC_250002 mRNA 技术平台的应用现状分析 8 HYPERLINK l _TOC_250001 国内走在前沿的 mRNA 公司概述 10 HYPERLINK l _TOC_250000 风险提示 12图表目录图 1：蛋白质表达示意图 3图 2：斯威生物在研mRNA 管线图 10图 3：珠海丽凡达公司在研mR

3、NA 产品管线 11表 1：全球在研mRNA 疫苗一览 6表 2：Moderna 公司目前在研的产品管线 8表 3：BioNTech 公司目前在研的产品线 9表 4：CureVac 目前在研的mRNA 产品线 9走上“前台”的 mRNA 疫苗11 月 16 日，Moderna 公司宣布，其新冠肺炎三期试验疫苗mRNA-1273 初步试验数据有效性达 94.5%。两天后，美国辉瑞制药和德国 BioNTech 公司合作研发的mRNA 新冠疫苗三期临床试验最终数据公布，其有效性达 95%，且在 65 岁以上成年人中的有效率为 94%以上。2020 年 12 月 12 日，美国 FDA 发布了首个新冠

4、疫苗的紧急使用授权（EUA），允许辉瑞/BioNTech 的 mRNA 新冠疫苗在美国使用，用于 16 岁及以上个体预防新型冠状病毒引起的 COVID-19。FDA 资料显示，辉瑞/BioTech 新冠疫苗以 2 剂接种，间隔 3 周，37586 名受试者中，18801 人接种了疫苗，18785 人接受了生理盐水安慰剂注射，接受第二次接种后中位随访两个月，最常报告的不良反应为注射部位疼痛、疲倦、头痛、肌肉疼痛、寒战、关节痛和发热。获批当日，FDA 生物制品评估和研究中心主任 Peter Marks 博士表示：“虽然不是 FDA 批准，但 EUA 现有的安全性和有效性数据支持辉瑞/BioTech

5、 新冠疫苗的授权，因为疫苗的已知和潜在获益明显超过其已知和潜在风险。”作为在生物科技走在世界前沿的美国，第一个新冠疫苗紧急使用权授予了 mRNA 技术，标志着mRNA 技术正式走上了医药“前台”，为mRNA 技术在医药领域快速应用推广奠定了基础。什么是 mRNA要弄懂什么是 mRNA，首先要了解人体内蛋白质表达的过程。当人体需要完成某一任务，如消灭某一类外来病毒时，需要在体内表达抗体蛋白质来抵抗。机体通过参阅病毒 DNA 基因 “说明书”，学习并以 RNA 的形式制作“笔记”，这一过程在生物学上称为“转录”（Transcription）， RNA“笔记”经过修饰的“消化吸收”之后，变成可以指导

6、蛋白质合成的“教科书”mRNA，在蛋白质加工厂“核糖体”中合成蛋白质以刺激机体产生特异性免疫学反应从而消灭病毒，合成蛋白质的过程在生物学上称为“翻译”（Translation）。mRNA 是连接基因和蛋白质的桥梁。图 1：蛋白质表达示意图资料来源：互联网公开信息，中原证券跨时代的 mRNA 技术分析目前 mRNA 技术主要应用在药物和疫苗两大领域。因其具备精准治疗的特点，mRNA 技术前两年在国外就受到了资本的追捧。Moderna 在 2018 年底 IPO 募资 6 亿美元，创造了生物技术企业的 IPO 融资记录；德国的 BioNTech 在 2019 年 7 月获得了高达 3.25 亿美元

7、的B 轮融资。VC 及大药企对mRNA 行业和个性化肿瘤治疗疯狂追捧的原因，正是看好这个行业未来巨大的潜力以及mRNA 药物给肿瘤治疗带来的革命性变革。mRNA 疫苗现状分析什么是 mRNA 疫苗mRNA 疫苗是利用抗原编码信使 RNA，通过特定的递送系统使细胞摄取并表达编码的抗原，从而引起体液和细胞介导免疫反应的疫苗。以辉瑞/BioTechde 的 mRNA 疫苗为例，该疫苗编码新冠病毒的刺突蛋白。当接种这种疫苗后，mRNA 会指导人们身体内的细胞产生刺突蛋白的拷贝，这些刺突蛋白冰不会引起疾病，但会出发免疫系统产生针对新冠病毒刺突蛋白的免疫反应。mRNA 疫苗种类mRNA 疫苗有两种类型，一

8、种是可以自我扩增（self-amplifying 或者 replicon），另一种是非复制型（non-replicating）。前者的编码 RMA 复制机制的基因是完整的，用编码抗原蛋白的 mRNA 代替了原病毒的结构蛋白编码基因，因此这类 RNA 疫苗能够在体内自我扩增，很少的量就可以引起较强的免疫反应。后者是在体外转录好的一段编码抗原蛋白的完整mRNA，用多种修饰技术来修饰mRNA 的稳定性，最后利用纳米脂质体等递送技术将mRNA 递送至细胞内，从而翻译抗原蛋白，引发免疫反应。mRNA 疫苗竞争优势及开发重点分析与传统疫苗相比，mRNA 疫苗具备以下优势：1）抗原选择范围广；2）具备自我佐

9、剂特点，表现更强的免疫原性；3）具备足够的安全性。与质粒 DNA 疫苗相比不进入细胞核内部，只在细胞质内表达抗原，不存在整合人体基因上的风险；4）存在多种修饰方法，能够使mRNA 疫苗更加稳定，翻译效率更高，同时纳米脂质体递送方式的发展能够使 mRNA 疫苗快速递送到细胞内从而发挥功能。5）不依赖细胞培养技术，可快速构建疫苗。现在的体外转录技术能够非常快速、廉价地大规模生产 RNA 疫苗，相较于传统活疫苗 5-6 个月的生产周期，mRNA 疫苗只要有了病毒的基因序列，有望在 40 天内完成疫苗样品的生产制备。因此有望更好的应对突发的传染病疫情。6）生物化学合成，生产过程无病毒感染风险。mRNA

10、 疫苗开发需要解决的重点是解决递送技术，裸露的 RNA 很容易受到体内 RNA 切割酶的攻击，我们看到，无论是辉瑞还是 moderna，他们疫苗的运输都需要极其苛刻的条件。 mRNA 递送的体内行为高度依赖于所用的材料，即使用相同的材料，其和核酸复合/包封后形成的脂质纳米颗粒的粒径、结构特征、表面性质对体内行为均有重要的影响。根据 DeepTech 此前报道，mRNA 疫苗递送载体可以分为病毒载体和非病毒载体。其中，病毒载体以慢病毒、腺相关病毒、仙台病毒等为主。病毒载体虽然可以进行核酸递送，但也可能会引起免疫反应，从而影响疫苗本身的效果。非病毒载体主要包括脂质体、树突细胞（dendritic，

11、DC）、无机纳米粒子、阳离子细胞穿膜肽等。其中，由于具有易与受体细胞融合、转染效率高、抵御核酸酶的作用、不受宿主限制等独特优势，脂质载体是目前实际应用中最常用的 mRNA 非病毒载体。纳米脂球（LNP）是目前唯一经过工业界验证的核酸递送技术。mRNA 疫苗的种类及国内研发进展mRNA 疫苗的特点决定了其在传染病疫苗领域的突出优势，预防感染的 mRNA 疫苗是通过表达抗原，诱导体液和细胞免疫，达到预防或治疗作用。目前进入临床研究阶段的预防感染性mRNA 疫苗主要有 HIV-I 疫苗、狂犬病疫苗、寨卡病毒疫苗、流感病毒疫苗。国内沃森生物近日发布与艾博生物就共同开发带状疱疹mRNA 疫苗达成合作协议

12、的公告，艾博生物主要负责带状疱疹mRNA 疫苗的临床前研究等，沃森生物主要负责为带状疱疹 mRNA 疫苗申报 IND 与临床研究提供支持等。智飞生物 12 月 7 日晚间公告显示，公司为完善新技术平台布局，提高研发综合实力，拟 3500 万元认购深信生物 10.189%的股权。资料显示，深信生物依靠国际领先的 LNP 递送技术平台，在罕见病、肿瘤治疗性疫苗、肿瘤免疫治疗增强剂、感染性疾病预防疫苗四大方向构建研发管线，是国内为数不多针对罕见病开发 mRNA 疫苗的初创公司。目前深信生物有多项试验同步进行，部分已经进入临床前研究。另外mRNA 技术还能用于肿瘤免疫领域，用于肿瘤的mRNA 疫苗通过

13、表达肿瘤相关抗原，刺激细胞介导的免疫反应，以清除或抑制癌细胞，大多数为治疗性疫苗。斯威生物和艾博生物等国内领先的mRNA 企业均有肿瘤疫苗方面的研究。目前国际上尚且没有针对mRNA 疫苗研究可参考的技术要求。由于国外对递送系统的核心脂质均申请了专利，限制了国内 mRNA 技术的发展。国内仅有艾博等少数几家公司具备自己的脂质研发能力。COVID-19 mRNA 在研疫苗研发进展一览目前辉瑞BioNtech 和 Moderna 的新冠疫苗已获得多个国家的紧急批准。12 月 2 日，英国卫生和社会保健部发言人称，政府已接受药品和医疗产品监管局的建议，批准紧急使用辉瑞和德国生物新技术公司(BioNTe

14、ch)的新冠疫苗。该疫苗将从 12 月 7 日这一周已经开始在全英国提供。12 月 11 日，墨西哥政府下属联邦预防卫生风险委员会发布公告说，批准在墨西哥紧急使用美国辉瑞制药有限公司与德国生物新技术公司联合研发的新冠疫苗。墨西哥计划于 12 月第三周启动全国新冠疫苗接种计划，抗疫一线的医护人员优先接种，预计 2022 年 3 月在墨西哥全境实现新冠疫苗普遍接种。当天，世界卫生组织首席科学家 Soumya Swaminathan 表示，该组织预计将在未来几周内就是否批准辉瑞(PFE.US)、Moderna(MRNA.US)和阿斯利康(AZN.US)旗下疫苗的紧急使用权做出决定。12 月 12 日

15、，FDA 紧急批准了辉瑞和德国生物新技术公司(BioNTech)的新冠疫苗。12 月 15 日，FDA 公布支持 Moderna 疫苗紧急使用，最早下周开始接种。表 1：全球在研 mRNA 疫苗一览企业名称疫苗特点疫苗研发进展情况产能、上市进度及定价苏州艾博与沃森生物合作一期临床部分数据已基于目前已经获得的长期稳定性数据显经拿到，预计明年这款疫苗就能进入到 III 期示，ARCov 疫苗可以在 2-8的环境下保存超过 5 个月，对运输和储藏的温度要求远远低于 Moderna 的 mRNA1273以及 BioNTech、辉瑞的 BNT162b2。自有 LNP 技术复星药业复星医药已在江苏泰州和涟

16、水启动 mRNA新冠核酸疫苗BNT162b2 的国内 II 期临床试验，招募 960 名健康受试者，年龄段在18 至 85 岁，以评估该候选疫苗的安全性和免疫原性。美国辉瑞和德国 BioNTech纳米脂质体包裹 mRNA三期临床试验中期分析结果称：该疫苗可使得超过 90%的接种对象对新冠病毒免疫，正在研发新型耐高温疫苗采用最保守冷链条件，确保产品质量，保证在零下 70 摄氏度的条件下运输，接种点配备医疗级的神冷冰箱，在 2-8 摄氏度可以放置 5 天；12 月 12 日已获得美国 FDA“紧急使用授权”申请；2020年年底：5000 万；2021 年 13 亿剂，新型耐高温疫苗将在 2021

17、年年终或下半年准备就绪。引进的 LNP 技术美国 Moderna纳米脂质体包裹 mRNA分析评估了 III 期临床试验中 30000 名受试者中 95 例新冠病毒感染者，证明了疫苗的有效性为 94.5%在标准家用或医用冰箱的冷藏温度下（2-8 摄氏度，能够稳定 30 天，在-20摄氏度的冷冻温度下可以保持稳定长达 6 个月，在是问下的稳定性可达到 12 个小时；12 月 15 日已获得美国 FDA 的紧急授权，2020 年底，2000 万剂；2021年，5-10 亿剂，自有的 LNP 技术德国 CurevacmRNA开始三期临床实验，包括欧洲及拉丁美洲在内共有 3.5 万名志愿者参与实验Cur

18、eVac 使用的 mRNA 技术与辉瑞和 BioNTech 以及美国的 Moderna 类似。但与辉瑞的疫苗不同，公司疫苗不需要零下 70 度的严苛的运输存储条件，在常规冰箱温度下，公司疫苗维持稳定时间长达 3 个月，CureVac 的新冠疫苗研发进度现在严重落后于德国竞争对手BioNTech，分析称即使三阶段临床实验数据乐观，公司开发的疫苗也不太可能在明年年中之前获得监管审批。CureVac 此前与欧盟签署了一项协议，向其提供高达 4.05 亿剂的两疗程产品。但由于市场饱和，公司已经放弃了向美国供应疫苗的计划。引进的 LNP 技术Arcturus 和杜克大学-新加坡国立大学医学院（Duke-

19、NUS）相比于传统mRNA 疫苗，STARR 疫苗11 月 9 日，Arcturus 在官网公布，目前新加坡正在进行的早期临床试验已经取得了积极的初步结果，这款疫苗预计将的效率要高在明年的第一季度运来新加坡，由于该30 倍以上”。STARR 平台将自我复制的 mRNA 与公司获得了为人口约 580 万的新加坡开发 mRNA 疫苗的资金，因此进度上并不是过于担忧。杜克-新加坡国立大学医学院新兴传染病项目副主任黄英勇表脂质介导的示，目前为止的结果表明，这款疫苗单LUNAR 纳米颗粒递送系次接种有效，这将与其他正在开发的疫苗区分开来。公司已准备好在下来 18统结合在一个月里生产数亿剂的疫苗。起，以产

20、生免疫应答或驱动治疗性蛋白表达。Providence TherapeuticsmRNA临床前Cell Tech PharmedmRNA临床前ReNAP Co.mRNA临床前Selcuk UniversitymRNA临床前Translate Bio/Sanofi PasteurmRNA临床前CanSino Biologics/PrecisionNanoSystemsmRNA临床前Fudan University/ Shanghai JiaoTongUniversity/RNACure BiopharmamRNA临床前Centro Nacional Biotecnologa(CNB-CSIC),

21、SpainmRNA临床前University of Tokyo/ Daiichi-SankyomRNA临床前BIOCADmRNA临床前RNAimmune, Inc.mRNA临床前FBRI SRC VB VECTOR,Rospotrebnadzor, KoltsovomRNA临床前China CDC/Tongji University/SterminamRNA临床前Chula Vaccine ResearchCenter/University of PennsylvaniamRNA临床前eTheRNAmRNA临床前Greenlight BiosciencesmRNA临床前IDIBAPS-Hosp

22、ital Clinic, SpainmRNA临床前斯威生物临床前研究资料来源：WHO，中原证券COVID-19-mRNA 疫苗后续有待解决的问题mRNA 疫苗的大规模接种也面临挑战。以辉瑞/BioNtech 的疫苗为例，该疫苗必须在-70以下的温度进行运输和储存。在标准冷藏温度（28）下，它最多只能存储 5 天。疫苗冷链体系，包括疫苗的储运和配送，具备一定的难度。此外，疫苗如需放量供应，需要有相应的灌装能力与之匹配，目前看来，仅在一个国家实现灌装存有一定的难度。另外关于mRNA 疫苗的后续技术难点将围绕以下几个方面展开：加强免疫的可能性剂量范围以及儿科中的研究妊娠期使用的研究有免疫缺陷人群中的

23、研究第二代配方的冰箱稳定性和流感疫苗联合接种管理的研究mRNA 技术平台的应用现状分析mRNA 药物的应用前景也非常值得期待。mRNA 药物通过指导蛋白合成来消灭细菌、病毒，清除癌细胞，纠正异常蛋白表达，从而达到治疗或者预防疾病的效果。mRNA 药物不会整合入人体的基因组，具备足够的安全性。mRNA 技术平台既可以覆盖传染病、肿瘤免疫疫苗领域，还能用于由于蛋白缺失引起的尤其是胞内靶点为主的罕见病，以及个性化肿瘤疫苗等治疗方面。在国外，还有人利用mRNA 来制备CAR-T、TCR-T 等。mRNA 药物研发的难点同样是药物的递送问题。目前国际上 mRNA 药物研发走在前沿的三大巨头企业分别为 B

24、ioNTech、Moderna 和 CureVac，近年来这些公司也获得了大量的投融资，多个项目进入临床阶段。表 2：Moderna 公司目前在研的产品管线瘤内肿瘤免疫疾病项目名称研究阶段研究重点进展或转移性的实体瘤或者淋巴瘤mRNA-2416复发性或难治疗的实体瘤，恶性肿mRNA-2752一期临床一期临床针对进展性恶性肿瘤患者的瘤内注射的 RNA2416 剂量放大研究针对进展性恶性肿瘤患者的瘤内注射的 RNA2752 剂瘤或淋巴瘤量放大研究mRNA 系统分泌和细胞表面治疗学奇昆古尼亚病毒mRNA-1944一期临床mRNA-1944 在健康人体内的安全性，耐受性，成药性以及药代动力学研究mRN

25、A 系统细胞内治疗学疾病项目名称研究阶段研究重点甲基丙二酸血症mRNA-3704针对偶发性甲基丙二酸血症患者的开 RNA-3704 开放式研究甲基丙二酸血症,丙酸血症mRNA3704mRNA-3927自然历史研究针对肌磷脂甘油酸盐变位酶缺乏以及铜绿假单孢菌感染引起的甲基丙二酸血症患者展开的纵向探索性的自然历史研究资料来源：Moderna 公司官网，中原证券表 3：BioNTech 公司目前在研的产品线候选疾病研究阶段IVAC-Mutanome黑色素瘤临床一期完成三阴性乳腺癌临床一期招募中多发肿瘤临床一期招募中FixVAC黑色素瘤临床一期完成黑色素瘤临床一期招募中头颈癌临床一期招募中前列腺癌临床

26、前RNA-Warehouse乳腺癌临床前Introtumoral实体瘤临床前Riboimmunomodulator实体瘤临床前资料来源：BioNTech 公司官网，中原证券表 4：CureVac 目前在研的 mRNA 产品线研究领域研究阶段RNAntibody 抗体临床前OTC 缺乏临床前罕见病研究阶段基因编辑临床前其他未公开的项目临床前资料来源：CureVac 公司官网，中原证券国内走在前沿的 mRNA 公司概述和海外相比，国内 mRNA 疫苗市场尚是一片蓝海，若能实现关键技术性突破，相关企业成长空间有望呈现几何倍数的增长态势。据 Market Study Report LLC 的测算，预计

27、全球 mRNA 预防性和治疗性疫苗的市场规模在2020 年至 2025 年的年复合增长率为 32.0，预计到 2025 年将由 2019 年的 19.7 亿美元增至59.8 亿美元。国内mRNA 技术起步较晚，最早开始的是上海斯微生物，公司 2016 年 5 月由美国的海归博士团队在上海张江药谷创建，公司致力于打造中国领先的 mRNA 药物平台和产品管线，选择以个性化肿瘤新生抗原治疗型疫苗为主要开发路线，进展最快的产品为新冠病毒疫苗，目前处于一期临床状态。图 2：斯威生物在研 mRNA 管线图资料来源：药时代，斯威生物公司官网，中原证券2019 年苏州艾博生物、珠海丽凡达生物、上海蓝鹊生物、深

28、圳深信生物成立，其中苏州艾博生物的创始人来自 Moderna，在 mRNA 领域的LNP 递送技术中有多年的研发经验，具备实战经验，2020 年 5 月，公司已经与上市公司沃森生物达成了合作协议开发新冠疫苗和带状疱疹疫苗。公司是目前国内唯一具有 mRNA 药物工业化产业化和美国 FDA 申报经验的团队；公司的 mRNA 新冠疫苗也是国内首个获批开展临床试验的 mRNA 疫苗，目前处于临床二期研究阶段。珠海丽凡达公司成立于 2019 年。公司以其自主开发的 mRNA 基因制药平台多线推进传染病疫苗、癌症疫苗、蛋白补充治疗等一系列创新型生物药的研发、生产和上市。目前公司也在进行新冠mRNA 疫苗的研究，通过与丽珠集团合作，丽凡达已经具备快速生产临床用和商业化疫苗的