降脂治疗和管理新理念

1、关于降脂治疗与管理新理念第一张，PPT共九十一页，创作于2022年6月提要概述血脂异常的治疗原则血脂管理指南2011LDLc“正常”，进一步他汀降脂的获益与证据强化降脂的获益和安全性联合降脂治疗的策略第二张，PPT共九十一页，创作于2022年6月2013-05-16第三张，PPT共九十一页，创作于2022年6月2013-05-16Primordial prevention (原始预防)Primary prevention(一级预防贡献11.9%)他汀降Chol,高血压治疗胆固醇水平下降贡献24.2%第四张，PPT共九十一页，创作于2022年6月2013-05-16中国北京地区冠心病死亡率增加的

2、主要原因是胆固醇水平的增高赵冬 ：Circulation，2004 110:1236-1244第五张，PPT共九十一页，创作于2022年6月2013-05-16家族性高胆固醇血症患病率约1/500,全世界约1000万,中国约260万病人成人LDL-c4.9mmol/L,儿童4.0mmol/L男性到50岁时50%发生致死性/非致死性冠心病女性到60岁时30%发生致死性/非致死性冠心病 高危,不是低危!第六张，PPT共九十一页，创作于2022年6月2013-05-16心脏移植的供体(所谓健康人)心脏作血管内超声显示:冠脉内粥样斑块厚度0.5mm从青少年巳开始,至30岁以上60%,50岁以上80%以

3、上有冠脉内粥样斑块 JACC 2010;56:630第七张，PPT共九十一页，创作于2022年6月2013-05-16美国成人LDLc平均水平远高于70mg/dl ,在100-130mg/dl之间,CDH成为第一杀手灵长类动物,新生儿,守猎群居者,中国贫穷农村地区人群LDLc70mg/dl,中国贫穷农村CHD仍极少见 JACC 2010;56:630LDLc第八张，PPT共九十一页，创作于2022年6月从 4S 到 SPARCL ： 他汀重要研究的19年历程他汀研究的第二次浪潮 针对高危患者群 ACS，老年人，糖尿病，高血压 不仅仅与安慰剂对照 与常规治疗对照 (ALLIANCE, ALL-H

4、AT) 与活性药物对照 (PROVE IT, A to Z)早期研究与安慰剂相比，证实他汀可降低死亡率和心血管事件发生率19944S 1995WOSCOPS1996CARE1998AFCAPS/TexCAPSLIPID2001MIRACL2002HPSPROSPERALL-HAT LLT2003ASCOT-LLA2004PROVE ITALLIANCECARDSA to ZSPARCL TNTIDEAL2009 ARMYDA在已接受现代治疗的稳定性冠心病患者，更积极的他汀治疗能否进一步获益？脑卒中患者第九张，PPT共九十一页，创作于2022年6月他汀类药物显著降低冠心病的风险% *可信限未报告

5、95% CI, 14%-41%.95% CI, 16%-37%.95% CI, 12%-31%.Hebert PR et al. JAMA. 1997;278:313-321.非致死性/致死性冠心病心血管疾病死亡率第十张，PPT共九十一页，创作于2022年6月调脂治疗是对抗动脉粥样硬化的基础斑块破裂/血栓形成正常血管脂质沉积动脉粥样斑块进展延缓调脂治疗的首要目标:降低LDL-C他汀在动脉粥样硬化治疗中占重要地位第十一张，PPT共九十一页，创作于2022年6月2013-05-162008年ACC/ADA共识：为防治动脉粥样硬化 所有人应把LDL-c控制在50mg/dl(70mg/dl) 动物和人

6、体的饮食和药物干预试验显示，LDL-C降低的幅度与动脉粥样硬化病变的稳定和逆转有关，这进一步支持了LDL-C“低一点，好一些”的观点，特别是在已经明确CVD的患者中。 理论上，所有人都应该将LDL-C维持在50mg/dL的“新生儿”水平，以预防动脉粥样硬化，CVD患者也应该控制在类似低的水平。JACC 2008;51(15):1512-1524LDLc正常值应该多少?第十二张，PPT共九十一页，创作于2022年6月2013-05-162011 ESC/EAS指南：各危险人群的描述, 把单项LDLc很高或重度(高危)高血压定为高危人群European Heart Journal 2011;32:

7、17691818危险程度描 述极高危 CVD：通过侵入或非侵入性检查（如冠脉造影、核医学成像、超声心动图负荷试验、超声发现颈动脉斑块）诊断的CVD、陈旧性心梗、ACS、冠脉血运重建（PCI或CABG）、其他动脉血运重建手术、缺血性卒中、外周动脉疾病（PAD） T2DM、T1DM合并靶器官损害(如微量白蛋白尿) 中重度CKD(GFR10% 高危 单项危险因素显著升高(如LDLc显著升高和重度(高危)高血压) 5%SCORE评分10% 中危 1%SCORE评分5% 低危 SCORE评分1% 第十三张，PPT共九十一页，创作于2022年6月提要概述血脂异常的治疗原则血脂管理指南2011LDLc“正常

8、”，进一步他汀降脂的获益与证据强化降脂的获益和安全性联合降脂治疗的策略第十四张，PPT共九十一页，创作于2022年6月血脂异常的治疗原则 心血管危险因素 血脂水平危险评估决定治疗确定目标值达标第十五张，PPT共九十一页，创作于2022年6月美国Framingham研究冠心病危险评分方法Circulation 1998;97:1837-1847.第十六张，PPT共九十一页，创作于2022年6月危 险 分 层极高危(Very high risk)存在确立的心血管病，加以(1)多种重要危险因子，尤其糖尿病(2)严重和控制不良的危险因子，尤其是继续吸烟(3)代谢综合征的多种危险因子 (尤其是TG 20

9、0mg/dL+非HDL-C130mg/dL且HDL-C20%中度高危 (Moderately high risk)2+ 危险因子 (10年危险 10-20%)中度危险 (Moderate risk)2+ 危险因子 (10 年危险 10%)低度危险(Low risk)0-1危险因子Grundy SM, et al. Circulation. 2004;110: 227-239第十七张，PPT共九十一页，创作于2022年6月危险分层和治疗目标10年危险性LDL-C (mg/dl)802.071002.61303.41604.1190LDL-C(130-159)：高血压或危险因素3无高血压且危险因素

10、100mg/dL时胆固醇酯能够流入斑块JAMA. 2008;299(13):1561-73第二十三张，PPT共九十一页，创作于2022年6月HDL-C在高脂血症中的作用HDL-C与CHD（Framingham Heart Study）Gordon, Castelli et al. Am J Med 1977; 62: 707714050100150200每千人冠心病发病率252534354445545564657475+HDL-C (mg/dl)女性男性第二十四张，PPT共九十一页，创作于2022年6月HDL-C：流行病学研究中与CVD显著相关The Emerging Risk Factors

11、 Collaboration JAMA 2009;302:1993-2000流行病学研究证实：HDL-C每升高1mg/dL，心血管病风险降低2-3% 68项长期前瞻性研究，N=302,430第二十五张，PPT共九十一页，创作于2022年6月但药物干预性研究中，HDL-C水平与CVD风险无显著相关性调整LDL-C水平后，HDL-C水平与CVD风险无显著相关性调整HDL-C水平后，LDL-C水平与CVD风险仍有显著相关性vs. 108项随机对照研究(其中他汀研究62项)，包括299,310名有心血管事件风险的受试者；BMJ 2009;338:b92第二十六张，PPT共九十一页，创作于2022年6月

12、Torcetrapib升高HDL-C却未带来理想的获益研究人群干预措施指标HDL-C（vs. 对照组）显著逆转斑块/减少心血管事件ILLUSTRATE冠心病Torcetrapib 60mg/d阿托伐 vs. 阿托伐 IVUS61%XRADIANCE FHTorcetrapib 60mg/d阿托伐 vs. 阿托伐CIMT51.9%XRADIANCE 混合性高脂血症Torcetrapib阿托伐 vs. 阿托伐CIMT 54.4%XILLUMINATECHD或等危症（2型DM）Torcetrapib阿托伐 vs. 阿托伐主要心血管事件 72.1%XNEJM 2007；NEJM 2007； AHA/A

13、CC 2007年会；NEJM 2007尽管强化治疗使HDL水平升高，但却没有降低动脉粥样硬化事件的发生率；新的治疗手段将以改善HDL功能为核心； 启 示第二十七张，PPT共九十一页，创作于2022年6月AIM-HIGH研究在北美共入选3414例患者，安慰剂1696例，烟酸组1718例在平均随访32个月时，提前18个月终止两组间临床终点没有差异，也没有趋势烟酸组发生28例卒中事件（1.6%），安慰剂组发生12例卒中事件（0.7%）对升高HDL-C治疗的探索再次受挫。第二十八张，PPT共九十一页，创作于2022年6月 HDL胆固醇 好胆固醇“”优化HDL-C功能可能是调脂治疗的新途径第二十九张，P

14、PT共九十一页，创作于2022年6月2011 ESC/EAS指南对于血脂干预靶点的推荐European Heart Journal 2011;32:17691818推荐意见证据等级LDL-C是首要治疗靶点/A若其他血脂指标情况不明，可考虑将TC作为治疗靶点a/A在治疗高TG过程中，可评估TG水平a/B混合型高脂血症、糖尿病、代谢综合征或CKD患者，Non-HDL-C可作为次要干预靶点a/BApo B可作为次要干预靶点a/BHDL-C不作为干预靶点/CApo B/Apo A和non-HDL-C/HDL-C不作为干预靶点/C第三十张，PPT共九十一页，创作于2022年6月血脂干预靶点：新指南 vs

15、. 旧指南 Can J Cardiol 2009;25(10):567579指南首要干预靶点次要干预靶点2011 ESC/EAS指南LDL-CApoBNon-HDL-C (糖尿病、代谢综合征和CKD)2009 加拿大指南LDL-CApoB2007 中国指南LDL-CNon-HDL-C (TG轻中度升高 200-500mg/dl)2004 NCEP ATP 指南LDL-CNon-HDL-C (TG升高200mg/dl) LDL-C：所有指南均将其作为首要干预靶点； HDL-C：新指南明确指出尽管HDL-C和CVD风险相关，但目前尚不支持将其作为干预靶点；第三十一张，PPT共九十一页，创作于202

16、2年6月血脂管理进展危险评估取消合适血脂水平描述实行SCORE评分，提升分层管理重要性极高危人群更宽乏血脂干预靶点LDL-C仍是干预重点HDL-C不作为干预靶点干预目标值：更早、更低药物治疗：他汀是基石不同临床情况的调脂治疗第三十二张，PPT共九十一页，创作于2022年6月031821242730691215随访时间 (月)302520151050发生事件的患者比例 %Cannon CP, et al. N Engl J Med. 2004;350:1495-504普伐他汀 40mg LDL-C降至95mg/dL阿托伐他汀80mg LDL-C降至62mg/dL16%P=0.005 ACS患者(

17、N=4,162)，基线LDL-C中位值106mg/dL (研究于2000-2001年入选时为“正常值”)主要终点事件：全因死亡，心梗，需要住院的不稳定性心绞痛、血运重建（随机分组后至少30天）和脑卒中PROVE IT：基线LDL-C “正常”的ACS患者，阿托伐他汀积极治疗显著降低心血管事件第三十三张，PPT共九十一页，创作于2022年6月新指南 vs. 既往指南：高危/极高危人群取消LDL-C启动值3. 中华心血管病杂志2007;35(5):390-4131. European Heart Journal 2011;32:176918182. Can J Cardiol 2009;25(10

18、):5675794. Circulation 2004;110:227239指南启动值2004 NCEP ATP 指南LDL-C 100mg/dl可考虑2007 中国指南LDL-C 80mg/dl2009 加拿大指南无须考虑LDL-C水平2011 ESC/EAS指南立即启动ACS稳定性冠心病、T2DM、卒中指南启动值2004 NCEP ATP 指南LDL-C 100mg/dl(100mg/dl可考虑)2007 中国指南LDL-C 100mg/dl2009 加拿大指南无须考虑LDL-C水平2011 ESC/EAS指南均可考虑药物治疗(若LDL-C 100mg/dl，立即启动药物治疗)第三十四张，

19、PPT共九十一页，创作于2022年6月血脂管理进展危险评估取消合适血脂水平描述实行SCORE评分，提升分层管理重要性极高危人群更宽乏血脂干预靶点LDL-C仍是干预重点HDL-C不作为干预靶点干预目标值：更早、更低药物治疗：他汀是基石不同临床情况的调脂治疗第三十五张，PPT共九十一页，创作于2022年6月他汀除降低LDL-C外，通过多种机制抗动脉粥样硬化调脂+改善内皮功能抗炎抗氧化稳定/逆转斑块Wassmann S, Nickenig G. Endothelium. 2003;10:23-33.第三十六张，PPT共九十一页，创作于2022年6月Exp Opin Emerg Drugs 2004;

20、9(2):269279, N Engl J Med 2005;352:14251435. JAMA 2005;294:2437; Lancet 2006;368:1155 LDL-C 值 mg/dL (mmol/L)WOSCOPS PlAFCAPS - PlAFCAPS - RxWOSCOPS - RxASCOT - Rx4S - RxHPS - PlLIPID - Rx4S - PlCARE - RxLIPID - PlCARE - PlHPS - Rx05101520253040(1.0)60(1.6)80(2.1)100(2.6)120(3.1)140(3.6)160(4.1)180(4

21、.7)事件率 (%) 二级预防 一级预防Rx 他汀治疗Pl 安慰剂Pra 普伐他汀Atv 阿托伐他汀Sim 辛伐他汀200(5.2)PROVE-IT - PraPROVE-IT AtvTNT Atv10TNT Atv80他汀类药物的类效应IDEAL-SimIDEAL-AtvASCOT-PLMEGA-RxMEGA-PlLDL降低值事件率降低值第三十七张，PPT共九十一页，创作于2022年6月目前临床常见他汀阿托伐他汀10-80mg瑞舒伐他汀5-20mg辛伐他汀5-40mg洛伐他汀10-80mg-33%普伐他汀10-40mg氟伐他汀20-80mg-33%-45%-37%-48%-55%瑞舒伐他汀在

22、中国批准的最大使用剂量是20mg/日辛伐他汀80mg的肌肉安全性受到FDA和SFDA警告，临床很少使用M R Law, BMJ. 2003;326:1423第三十八张，PPT共九十一页，创作于2022年6月2011 ESC/EAS指南：不同临床情景家族性血脂异常儿童妇女老年人代谢综合征和糖尿病ACS或PCI心衰和瓣膜病自身免疫性疾病肾脏疾病器官移植周围动脉疾病卒中HIVEuropean Heart Journal 2011;32:17691818他汀仍然是血脂异常管理中最重要的药物第三十九张，PPT共九十一页，创作于2022年6月 糖尿病患者的治疗推荐European Heart Journa

23、l 2011;32:17691818推荐意见证据等级所有T1DM合并微量白蛋白尿和肾脏疾病的患者，无论基线水平如何，均推荐他汀降LDL-C (至少30%)作为一线治疗(直至药物联合治疗)/AT2DM合并CVD或CKD患者，或无CVD但年龄超过40岁存在一个或多个其他CVD危险因素或有靶器官损害证据的患者，推荐的LDL-C目标水平为1.8mmol/L(70mg/dL)；非HDL-C水平为2.6mmol/L(100mg/dL)，apoB80mg/dL作为次要目标/B所有T2DM患者均推荐将LDL-C2.5mmol/L(100mg/dL)作为首要目标。非HDL-C水平为3.3mmol/L(130mg

24、/dL)，apoB100mg/dL作为次要目标/B第四十张，PPT共九十一页，创作于2022年6月ARMYDA研究： PCI术前他汀预治疗显著降低围术期心梗和心肌损伤ARMYDAARMYDA-ACSARMYDA-RECAPTURENAPLES INAPLES II72%P=0.025围术期心梗74%P=0.001围术期心梗+心肌损伤46%P=0.025围术期心梗+心肌损伤49%P=0.012围术期心梗40%P=0.014围术期心梗Pasceri V, et al. Circulation. 2004;110:674-678. Patti G, et al. J Am Coll Cardiol

25、2007;49:12728. Sciascio GD, et al. J. Am. Coll. Cardiol. published online Jul 1, 2009. Briguori C, et al. European Heart Journal (2004) 25, 18221828. Briguori C, et al. J. Am. Coll. Cardiol. published online Aug 5, 2009第四十一张，PPT共九十一页，创作于2022年6月尽早启动他汀治疗还能带来什么？Am J Cardiol 2001;87:257261出院时有他汀治疗(N=65)

26、出院时无他汀治疗(N=278)3年随访时的他汀治疗率 (%)P300mg/d)的有益作用，对2-4期CKD患者应考虑使用他汀 a /B对中重度CKD患者，他汀单独使用或与其他药物联合治疗应使LDL-C1.8mmol/L (70mg/dL) a /C新指南将中重度CKD单列，提出积极的治疗建议，指出他汀同时具有心肾获益，这在既往指南中没有中重度CKD患者的治疗推荐(GFR 15-89mL/min/1.73m2)第四十三张，PPT共九十一页，创作于2022年6月European Heart Journal 2011;32:17691818推荐意见证据等级对高风险的患者推荐给予他汀治疗达到目标值/A

27、对于有其他CVD表现的患者推荐给予他汀治疗/A非心源性缺血性卒中或TIA患者均推荐给予他汀治疗/A 他汀在卒中一级预防中有确切获益，但其他降胆固醇治疗的作用尚不明确-这提示他汀的获益不仅与降胆固醇相关 他汀治疗不仅能预防卒中再发，还能预防冠心病事件； 对粥样硬化血栓来源的缺血性卒中，他汀治疗获益最大卒中患者(一级预防和二级预防)的治疗推荐第四十四张，PPT共九十一页，创作于2022年6月提要概述血脂异常的治疗原则血脂管理指南2011LDLc“正常”，进一步他汀降脂的获益与证据强化降脂的获益和安全性联合降脂治疗的策略第四十五张，PPT共九十一页，创作于2022年6月2013-05-16 LDLc

28、“正常”,无症状(非CHD)人群 是正常健康人? 答案:否 许多AMI或猝死为首发表现的CHD 病人事先无症状 一定数量的无症状所谓“健康”人早巳存在亚临床CAD第四十六张，PPT共九十一页，创作于2022年6月2013-05-16Ridker PM. Circulation 2003; 108: 22922297LipidsCRPTolerabilityLipidsCRPTolerabilityHbA1C 16 2430413Final34 y 6-monthlyVisit:Week:Randomisation LipidsCRPTolerabilityLead-in/eligibility

29、Placebo run-in可定 20 mg (n7500)Placebo (n7500)No history of CAD men 50 yrswomen 60 yrsLDL-C 130 mg/dLCRP 2.0 mg/LCAD=coronary artery disease; LDL-C=low-density lipoprotein cholesterol; CRP=C-reactive protein; HbA1c=glycated haemoglobinPrimary endpoint Time to the first occurrence of a majorcardiovasc

30、ular eventJUPITER 研究设计LDL-C“正常”,无症状所谓“健康”人第四十七张，PPT共九十一页，创作于2022年6月2013-05-16年龄 (岁)66 (60-71) 66 (60-71)男性 (%) 61.562.1种族 (%)白人71.471.1黑人12.412.6西班牙裔12.612.8其他3.63.5BMI (kg/m2)28.3 (25.3-32.0)28.4 (25.3-32.0)收缩压 (mmHg)134 (124-145)134 (124-145)舒张压 (mmHg)80 (75-87)80 (75-87)瑞舒伐他汀 安慰剂n=8901 n=8901JUPI

31、TER - 基线情况* 所有数值均为中位数 (四分位数间距) 或人数 (%).Ridker P et al. N Eng J Med 2008;359: 2195-2207第四十八张，PPT共九十一页，创作于2022年6月2013-05-16总胆固醇 (mg/dL)186 (168-200) 185 (169-199) LDL 胆固醇 (mg/dL)108 (94-119)108 (94-119)HDL 胆固醇 (mg/dL) 49 (40-60)49 (40-60)甘油三酯 (mg/dL)118 (85-169)118 (86-169)hsCRP (mg/L) 4.2 (2.8-7.1)4.

32、3 (2.8-7.2)葡萄糖 (mg/dL) 94 (87-102)94 (88-102)HbA1c(%)5.7 (5.4-5.9)5.7 (5.5-5.9)肾小球滤过率(ml/min/1.73m2) 73.3 (64.6-83.7)73.6 (64.6-84.1)瑞舒伐他汀 安慰剂n=8901 n=8901JUPITER - 实验室参数的基线值*hsCRP的数值是两次筛选和随访所获得数值的均数* 所有数值均为中位数（四分位数间距）或数目 (%).Ridker P et al. N Eng J Med 2008;359: 2195-2207第四十九张，PPT共九十一页，创作于2022年6月20

33、13-05-16目前仍为吸烟者 (%)15.716.0 CHD的家族史 (%) 11.211.8代谢综合征 (%)41.041.8服用阿司匹林(%)16.616.6病史 瑞舒伐他汀 安慰剂 n=8901 n=8901 JUPITER - 病史提早发生CHD的家族史定义为一级亲属中男性在55岁之前、女性在65岁之前就出现CHD； 代谢综合征根据AHA/NHLBI共识标准定义Ridker P et al. N Eng J Med 2008;359: 2195-2207按传统危险因素计算:JUPITER人群列为中危,目标LDLc2mg/dL是又一个决定使用他汀的危险Marker第五十张，PPT共九十

34、一页，创作于2022年6月2013-05-16JUPITER 治疗12个月后，对 LDL-C, HDL-C, TG 和 hsCRP 的影响;瑞舒伐他汀和安慰剂之间的变化百分比-60-50-40-30-20-10010LDL-CHDL-CTGhsCRP和基线相比，变化的百分比 (%)50%4%17%37%p0.001p0.001*p0.001p0.001* 研究结束时（48个月）的P值 = 0.34Ridker P et al. N Eng J Med 2008;359: 2195-2207高敏CRP下降37%LDLc下降50%第五十一张，PPT共九十一页，创作于2022年6月2013-05-1

35、6JUPITER 主要终点: 首次发生心血管死亡、非致死性卒中、非致死性心梗、不稳定性心绞痛 或动脉血管成形术的时间Ridker P et al. N Eng J Med 2008;359: 2195-2207*Extrapolated figure based on Altman and Andersen method安慰剂瑞舒伐他汀20 mg风险率 0.56 (95% 可信限 0.46-0.69)P0.00001012340.000.020.040.060.08累计发生率随访（年）2年的NNT = 955年*的NNT = 25存在风险的人数瑞舒伐他汀安慰剂8,9018,6318,4126,

36、5403,8931,9581,3539835441578,9018,6218,3536,5083,8721,9631,333955534174明显获益提前终止第五十二张，PPT共九十一页，创作于2022年6月2013-05-16JUPITER研究中,LDLc降至50mg/dL的病人CV事件降低和不良反应又是如何?JACC 2011;57: 1666第五十三张，PPT共九十一页，创作于2022年6月2013-05-16治疗前基线LDLc水平不管多低,使用瑞舒伐他汀钙一致获益JACC 2011;57: 1666第五十四张，PPT共九十一页，创作于2022年6月2013-05-16CV事件发生率:

37、LDLc降至50mg以下LDLc未降至50mg以下安慰剂组 JACC 2011;57: 1666 第五十五张，PPT共九十一页，创作于2022年6月2013-05-16 不良反应发生率降至50mg以下 vs未降至50mg以下:二组无差别 JACC 2011;57: 1666 第五十六张，PPT共九十一页，创作于2022年6月2013-05-16JUPITER试验给人的启示:1,传统认为LDLc“正常”值的概念受到极大挑战,为防治动脉粥样硬化, 所有人应把LDL-c控制在50mg/dl(70mg/dl)左右的理念进一步加深2,传统CVD危险分层显然有不足之处,加入新的危险因素有其必要性3, JU

38、PITER试验结果影响指南修订,进一步加深对动脉粥样硬化发生发展基本机制的了解第五十七张，PPT共九十一页，创作于2022年6月2013-05-16加拿大2009年血脂指南增加JUPITER人群一级预防LDLc目标值2.0mmol/L Can J Cardiol 2009;25:567或第五十八张，PPT共九十一页，创作于2022年6月2013-05-16Ross R. N Engl J Med. 1999;340:115-126.斑块不稳定和血栓形成氧化炎症内皮功能受损动脉粥样硬化： LDL-C和炎症反应是动脉粥样硬化发生发展二个密不可分的最重要因素(不仅仅是LDLc)其他促进因素：高血压、

39、糖尿病、吸烟、肥胖、不运动等斑块破裂氧化 LDL-CLDL-C第五十九张，PPT共九十一页，创作于2022年6月提要概述血脂异常的治疗原则血脂管理指南2012LDLc“正常”，进一步他汀降脂的获益与证据强化降脂的获益和安全性联合降脂治疗的策略第六十张，PPT共九十一页，创作于2022年6月2012最新CTT荟萃分析，为低危患者他汀治疗获益提供了证据入选27项随机对照研究，174149名受试者根据基线5年主要血管事件风险分为5组：5%，5%-10%，10-20%，20-30%，30%主要终点：LDL-C每降低1mmol/L主要血管事件的降低（定义为主要冠脉事件-非致死性MI或CHD死亡、卒中、冠

40、脉血运重建、癌症和特殊原因死亡）第六十一张，PPT共九十一页，创作于2022年6月无论在低危、中危、高危、极高危人群中，他汀治疗同样获益主要冠脉事件任何卒中冠脉血运重建主要心血管事件5年内主要心血管事件发生风险小于10%的患者，LDL-C每降低1mmol/L，5年内的主要心血管事件绝对风险下降11/1000人Lancet 2012; 380: 58190CTT Collaborators, et al. Lancet. 2012;380(9841):581-90.Marazzi G. 2012 ESC presented. /SessionDetails.aspx?id=402424CV-12

41、09-CR-0173 第六十二张，PPT共九十一页，创作于2022年6月2013-05-16新指南的推荐基于强化降脂比一般降脂治疗获益更多(CTT 2010,2012荟萃分析)Lancet 2010; 376(9753): 16701681 5项强化 vs. 常规他汀随机试验 (PROVE IT, A-to-Z, TNT, IDEAL, SEARCH) 强化 vs. 常规他汀治疗 (1年时LDL-C差值0.51mmol/L)： 冠脉死亡和非致死性心梗 13% (P0.0001) 冠脉血运重建 19% (P0.0001) 缺血性卒中 16% (P=0.005)第六十三张，PPT共九十一页，创作于

42、2022年6月2013-05-16Exp Opin Emerg Drugs 2004;9(2):269279, N Engl J Med 2005;352:14251435. JAMA 2005;294:2437; Lancet 2006;368:1155 LDL-C 值 mg/dL (mmol/L)WOSCOPS PlAFCAPS - PlAFCAPS - RxWOSCOPS - RxASCOT - Rx4S - RxHPS - PlLIPID - Rx4S - PlCARE - RxLIPID - PlCARE - PlHPS - Rx05101520253040(1.0)60(1.6)8

43、0(2.1)100(2.6)120(3.1)140(3.6)160(4.1)180(4.7)事件率 (%)6 二级预防 一级预防Rx 他汀治疗Pl 安慰剂Pra 普伐他汀Atv 阿托伐他汀Sim 辛伐他汀200(5.2)PROVE-IT - PraPROVE-IT AtvTNT Atv10TNT Atv80临床试验结果:LDLc尚没有探底IDEAL-SimIDEAL-AtvASCOT-PLMEGA-RxMEGA-Pl第六十四张，PPT共九十一页，创作于2022年6月2013-05-16-1.2-0.600.61.21.85060708090100110120MedianChangeIn Per

44、centAtheromaVolume(%)REVERSALpravastatinREVERSALatorvastatinCAMELOTplaceboA-PlusplaceboACTIVATEplaceboIVUS下动粥容量百分比变化与LDLc关系:LDLc降至70mg/dl以下,可望斑块缩小ASTEROIDrosuvastatinr2= 0.95p0.001On-Treatment LDL-C (mg/dL)JAMA 2006; 295:1556-1565Cleve Clin J Med 2006;73:937-944第六十五张，PPT共九十一页，创作于2022年6月2013-05-16纵观N

45、CEP ATP演变：CHD患者的LDL-C达标值lower and lowerNCEP ATPII, JAMA. 1993;269:3015-3023NCEP ATPIII, JAMA. 2001;285:2486-2497NCEP ATPIII, Circulation. 2004;110: 227-239ATP IIATP III更新ATP IATP III1993200119882004着眼于LDL-C水平，未区分CHD患者CHD患者，LDL-C 100mg/dLCHD患者，LDL-C100mg/dL,可选择LDL-C70mg/dL ATP IV？CHD患者，LDL-C 100mg/dL

46、ATPIV,预测目标值可能是弊, 大剂量他汀安全性在各他汀之间有区别第六十七张，PPT共九十一页，创作于2022年6月2013-05-16Lancet 2010;376:1670CTT协作荟萃安全性结论:肿瘤发生并不因强化降脂而增加,不增加非心血管事件强化降脂与一般降脂比:肌溶发生增加约4/10000,此增加只见于辛伐他汀80mg/d的二个研究,而不是阿托伐他汀或瑞舒伐他汀即使基线LDLc巳2mmolL,进一步强化降脂未产生更多不良反应第六十八张，PPT共九十一页，创作于2022年6月2013-05-16他汀安全性误区: 降脂作用越强的他汀越不安全 降脂作用越弱的他汀越安全第六十九张，PPT共

47、九十一页，创作于2022年6月2013-05-16“6原则”是所有他汀治疗“致命的弱点”Knopp RH. N Engl J Med. 1999;341(7):498-511. Stein E. Am J Cardiol. 2002;89(5A):50C-57C. 010305080他汀剂量 (mg)LDL-C降低 (%)他汀“6原则”20407060降低6%进一步降低18%的LDL-C8倍剂量！8倍剂量降低6%降低6%第七十张，PPT共九十一页，创作于2022年6月2013-05-16药物5 mg10 mg20 mg40 mg80 mg立普妥37%43%49%55%氟伐他汀15%21%27%

48、33%洛伐他汀21%29%37%45%普伐他汀20%24%29%33%瑞舒伐他汀38%43%48%辛伐他汀27%32%37%42%不同剂量级别他汀降LDL-C幅度比较FDA批准的瑞舒伐他汀最大使用剂量为40mg，中国最大剂量为20mg辛伐他汀80mg/d认为不安全BMJ 2003: 326;17第七十一张，PPT共九十一页，创作于2022年6月2013-05-16VOYAGER：再次验证他汀“6原则”注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中国注册*p0.001 瑞舒伐他汀10mg与阿托伐他汀10mg、20mg及辛伐他汀10mg、20mg、40mg相比p0.001 瑞舒伐他汀20mg与阿托伐他汀20mg、

49、40mg及辛伐他汀20mg、40mg、80mg相比 p0.001 瑞舒伐他汀40mg与阿托伐他汀40mg、80mg及辛伐他汀40mg、80mg相比#p0.05 阿托伐他汀20mg与瑞舒伐他汀5mg相比 #p10 ULN的发生率 (%)西立伐他汀 (0.2, 0.3, 0.4, 0.8 mg)瑞舒伐他汀 (5, 10, 20, 40 mg)普伐他汀 (20, 40 mg)阿托伐他汀 (10, 20, 40, 80 mg)辛伐他汀 (40, 80 mg)Brewer H Am J Cardiol 2003;92(Suppl):23K29KDavidson M Exp Opin Drug Saf 2

50、004;3 (6):547-557对肌肉的影响 - 效益:风险CK 10 x 正常上限:LDL-C 降低的程度阿托伐他汀和瑞舒伐他汀对肌肉影响与剂量关系不大其他他汀剂量倍增后明显增加第七十四张，PPT共九十一页，创作于2022年6月2013-05-16SEARCH研究：辛伐他汀80mg/d较20mg/d显著提高肌病发生率SEARCH Study Collaborative Group. Am Heart J. 2007;154(5):815-23,Rory E Collins. presented at the scientific sessions 2008 of the American

51、Heart Association.肌病：新发生的肌痛或肌无力+ CK10 x ULN2010年FDA风险报告:辛伐他汀与地尔硫卓合用不要超过40mg/d,与维拉帕米或胺碘酮合用不要超过20mg/d,不要与大环内酯类抗生素,红霉素,克拉霉素等合用,.第七十五张，PPT共九十一页，创作于2022年6月2013-05-16 他汀引起肌病机制确切机制不清主要与血浓度过高有关部分可能使用他汀后暴露了原先无症状肌病与SLCO1B1基因变异有关 Atherosclerosis 2010;210:337第七十六张，PPT共九十一页，创作于2022年6月2013-05-160.00.51.01.52.02.5

52、3.0203040506070LDL-C的降低幅度(%)氟伐他汀 (20, 40, 80 mg)瑞舒伐他汀 (5, 10, 20, 40 mg)洛伐他汀 (20, 40, 80 mg)阿托伐他汀 (10, 20, 40, 80 mg)辛伐他汀 (40, 80 mg)ALT 3ULN 的发生率(%)对肝脏的影响 - 效益:风险 ALT 正常上限的 3 倍: LDL-C 的降低程度ALT 持续升高：ALT 连续两次 3 倍正常上限Brewer H Am J Cardiol 2003;92(Suppl):23K29KDavidson M Exp Opin Drug Saf 2004;3 (6):547-557多数他汀剂量倍增后对ALT有明显影响第七十七张，PPT共九十一页，创作于2022年6月2013-05-16 强效他汀有何临床实际意义? 每个他汀(不管是弱或强)都可按4个量级使用： 瑞舒伐他汀: 5,10,20,40mg ； 辛