遵义医学院药理学讲义第39章 β-内酰胺类抗生素

1、PAGE PAGE 13第39章 -内酰胺类抗生素-内酰胺类抗生素是指化学结构中含有-内酰胺环的一类抗生素。包括青霉素、头孢菌素、非典型-内酰胺类和-内酰胺酶抑制剂等。该类抗生素抗菌活性强、抗菌谱广、毒性低，临床使用时疗效高、适应症广，且品种多，故颇受重视。分类、抗菌作用和耐药机制一、-内酰胺类抗生素分类（一）青霉素类按抗菌谱和耐药性分为5类窄谱青霉素类 以注射用青霉素G和口服用青霉素V为代表耐酶青霉素类 以注射用甲氧西林和科普副、注射用氯唑西林、氟氯西林为代表。广谱青霉素类 以注射、口服氨苄西林和口服用阿莫西林为代表。抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类 以注射用羧苄西林、哌拉西林为代表。革兰阴性菌青

2、霉素类 以注射用美西林和口服用匹美西林为代表。（二）头孢菌素类 按抗菌谱、耐药性和肾毒性分为一、二、三、四代。1第一代头孢菌素 以注射、口服用头孢拉定和口服用头孢氨苄为代表。2第二代头孢菌素 以注射用头孢呋辛和口服用头孢克洛为代表。3第三代头孢菌素 以注射用头孢哌酮、头孢噻肟和口服用头孢克肟为代表。4第四代头孢菌素 以注射用头孢匹罗为代表。（三）其他-内酰胺类 包括碳青霉烯类、头霉素类、氧头孢烯类、单环-内酰胺类。（四）-内酰胺酶抑制药 包括棒酸和舒巴坦类。（五）-内酰胺类抗生素的复方制剂。二、抗菌作用机制-内酰胺类抗生素的作用主要是作用于青霉素结合蛋白（PBPs），抑制细菌细胞壁的合成，菌体

3、失去渗透屏障而膨胀、裂解，同时借助细菌 的自溶酶溶解而产生抗菌作用。哺乳动物的细胞没有细胞壁，所以，-内酰胺类抗生素对人和动物的毒性很小。因-内酰胺类抗生素对已合成的细胞壁 无影响，故对繁殖期的细菌的作用比静止期强。三、耐药机制细菌对-内酰胺类抗生素产生的耐药机制有：产生水解酶与药物结合改变PBPs改变菌膜通透性增加药物外排在细菌的胞浆膜上存在主动外排系统，是一组跨膜蛋白，有三部分组成：转运子 负责将药物泵出外膜蛋白 药物泵出的通道附加蛋白 负责将药物由转运子传递至外膜通道。缺乏自溶酶 当-内酰胺类抗生素的杀菌作用下降或仅有抑菌作用时，原因之一是细菌缺少了自溶酶。如金黄色葡萄球菌的耐药。 青霉

4、素类一、窄谱青霉素类青霉素G来源及化学青霉素G （苄青霉素）的侧链为苄基，是青霉菌培养液中提取的5种青霉素（X，F，G，K，双H）之一，因 其化学性质相对稳定，抗菌作用强，产量高，毒性低，价格廉等，故常用。青霉素为一有机酸，常用其钠盐或钾盐。其干燥粉末在室温中保存数年仍有抗菌活性。但溶于水后极不稳定，易被酸、碱、醇、氧化剂、金属离子分解破坏，且不耐热，在室温中放置24小时大部分讲解失效，还可生成具有抗原性的降解产物，故应临用现配。本药剂量用国际单位U表示，理论效价为青霉素G钠1670U=1mg，青霉素G钾1598U=1mg。其他青霉素均以mg为剂量单位。 体内过程青霉素G口服易被胃酸及消化酶破

5、坏，吸收少且不规则，故不宜口服。通常作肌肉注射，吸收迅速且完全。注射后TPEAK约0.5-1.0小时。青霉素G钠盐或钾盐水溶液为短效制剂，为延长青霉素G的作用时间，可采用难溶混悬剂普鲁卡因青霉素苄星青霉素，肌肉注射后在注射部位缓慢溶解吸收。抗菌作用青霉素G的抗菌作用很强，在细菌繁殖期低浓度抑菌，较高浓度可杀菌。对下列细菌有高度抗菌活性：大多数G+球菌 如溶血性链球菌、肺炎球菌、草绿色链球菌、不耐药的金葡菌和表皮葡萄球菌等；G+杆菌 如白喉棒状杆菌、炭疽杆菌、产气荚膜杆菌、破伤风杆菌、乳酸杆菌等；G-球菌 如脑膜炎奈瑟菌、不耐药的淋病奈瑟菌等；少数G-杆菌 如流感杆菌、百日咳鲍特菌等；螺旋体、放

6、线杆菌， 如梅毒螺旋体、钩端螺旋体、回归热螺旋体、牛放线杆菌等。对大多数G-杆菌作用较弱，对肠球菌不敏感，对真菌、原虫、立克次体、病毒等无作用。金葡菌、淋球菌、肺炎球菌、脑膜炎奈瑟菌等对本药极易产生耐药性。临床应用本药肌内注射或静脉滴注为治疗敏感的G+球菌和杆菌、G-球菌及螺旋体所致感染的首选药。如1溶血性链球菌引起的蜂窝织炎、丹毒、猩红热、咽炎、扁桃体炎、心内膜炎等；2肺炎球菌引起大叶性肺炎、脓胸、支气管肺炎等；3草绿色链球菌引起的心内膜炎，需大剂量静滴才有效；4淋球菌引起的生殖道淋病；5敏感的金葡菌引起的疖、败血症等；6脑膜炎奈瑟菌引起的流行性脑脊髓膜炎；7也可用于放线杆菌病、钩端螺旋体病

7、、梅毒、回归热的治疗。还可用于白喉、破伤风、气性坏疽和流产后产气荚膜梭菌所致的败血症的治疗。不良反应变态反应主要的防止措施：仔细询问病史，对青霉素过敏者禁用；避免滥用和局部用药；避免在饥饿时注射青霉素；不在没有急救药物（如肾上腺素）和抢救设备的条件下使用；初次使用、间隔3天以上或换批号者必须做皮肤过敏实验，反应阳性者禁用；注射液需临用现配；病人每次用药后需观察30分钟，无反应者方可离区；一旦发生过敏性休克，应首先立即皮下或肌内注射肾上腺素0.5-1.0mg，严重者应稀释后缓慢静注或滴注，必要时加入糖皮质激素和抗组胺药。同时采用其他急救措施。赫氏反应其它不良反应药物相互作用丙磺舒、乙酰水杨酸、吲

8、哚美辛、保泰松、可竞争性抑制-内酰胺类抗生素从肾小管的分泌，使之排泄减慢，血药浓度增高，可增强-内酰胺类抗生素的作用，并延长作用时间。与氨基糖苷类抗生素合用有协同作用，抗菌谱扩大，抗菌机制不同而致抗菌活性加强。但不能混合静注，以防相互作用导致、药效降低。磺胺类、红霉素类、四环素类等抑菌药与-内酰胺类抗生素合用时可产生拮抗作用，因-内酰胺类抗生素是繁殖期杀菌药，抑菌药是细菌繁殖阻抑，-内酰胺类抗生素的杀菌作用明显受到抑制。-内酰胺类抗生素不能与重金属，尤其是铜、锌、汞配伍，以免影响其活性。-内酰胺类抗生素不可与头孢噻吩、林可霉素、四环素、万古霉素、红霉素、两性霉素B、去甲肾上腺素、间羟胺、苯妥英

9、钠、异丙嗪、维生素B族、维生素C等混合后静脉给药，否则易引起溶液浑浊。氨基酸营养液可增强-内酰胺类抗生素的抗原性，属配伍禁忌。青霉素V青霉素V（苯氧青霉素）为广泛事业的口服青霉素类药，抗菌谱和抗菌活性同青霉素G 。最大的特点为耐酸，口服吸收好。主要用于轻度敏感菌感染，恢复期的巩固治疗和防止感染复发的预防用药。其他口服的青霉素有：非奈西林（苯乙氧青霉素）海巴明青霉素丙匹西林（苯氧丙青霉素）等。二、耐酶青霉素类本类药物的抗菌谱同青霉素，但抗菌活性较低，不及青霉素。甲氧西林（青霉素）是第一个耐酶青霉素，对大多数-内酰胺酶具有高度亲和力。本品不耐酸，只能肌内或静脉注射给药。临床主要用于耐药菌株感染治疗

10、。供注射和口服的有：苯唑西林（新青霉素），萘呋西林（新青霉素），氯唑西林，双氯西林与氟氯西林等，它们共同的特点是耐酸、耐酶，但抗菌作用不及青霉素。主要用于耐青霉素G的金葡菌感染，其中以双氯西林和氟氯西林作用较强。主要以原形从肾脏排泄，排泄速度较青霉素G慢，有效血药浓度的维持时间较长。不良反应少，除与青霉素G有交叉过敏反应外，少数患者口服后可出现嗳气、恶心、腹胀、腹痛、口干等胃肠道反应。 三、广谱青霉素类本类药的共同特点是耐酸、可口服，对G+和G-都有杀菌作用，疗效与青霉素G 相当，但因不耐酸而对耐药金葡菌感染无效。对G-杆菌有较强的抗菌作用，如对伤寒沙门菌、副伤寒沙门菌、百日咳鲍特菌、大肠埃希

11、菌、痢疾志贺菌等均有较强的抗菌作用，对铜绿假单胞菌无效，对球菌、G+杆菌、螺旋体的抗菌作用不及青霉素G，但对粪链球菌作用优于青霉素G。临床用于治疗敏感菌所致的呼吸道感染、伤寒、副伤寒、尿路感染、胃肠道感染、软组织感染、脑膜炎、败血症、心内膜炎等，严重病例应于氨基糖苷类抗生素合用。本品可与青霉素G有交叉过敏反应。可引起胃肠道反应、二重感染等。四、抗铜绿假单胞菌广谱青霉类该类药物皆为广谱抗生素，特别是对铜绿假单胞菌有强大作用。羧苄西林不耐酸，进能注射给药。脑脊液浓度尚不足以治疗铜绿假单胞菌引起的脑膜炎。抗菌谱与氨苄西林相似，特点是对G-杆菌作用强，尤其是对铜绿假单胞菌有特效，且不受病灶脓液的影响。

12、对耐氨苄西林的大肠埃希菌仍有效。常用于治疗继发铜绿假单胞菌感染。对G+菌作用与氨苄西林相似，但抗菌活性稍弱。不耐酶，对产青霉素酶的金葡菌无效。也可用于治疗铜绿假单胞菌、大肠埃希菌、变形杆菌引起的尿路感染。常与庆大霉素联合应用，有协同作用。但不能将二者置于同一容器中，以防止相互作用导致药效降低。与青霉素G 有交叉过敏反应，大剂量注射时应注意防止电解质紊乱、神经系统毒性及出血。哌拉西林（氧哌嗪青霉素） 该药采用肌内注射和静脉给药，血浆蛋白结合率低（17%-22%）。脑中药物浓度高。半衰期为1小时。对G-杆菌，包括铜绿假单胞菌，有很强的抗菌作用，较氨苄西林和羧苄西林强。脆弱杆菌和多种厌氧菌对本品敏感

13、。对 菌的作用与氨苄西林相似，不耐酶，对产青霉素酶的 金葡菌无效。主要用于治疗铜绿假单胞菌、大肠埃希菌、变形杆菌、流感嗜血杆菌、伤寒沙门菌等所致的 呼吸道、泌尿道、胆道感染和败血症。该药可出现皮疹、皮肤瘙痒等反应，约3%的病人可发生以腹泻为主的胃肠道反应。本类药物供注射用的还有：磺苄西林、呋苄西林、替卡西林、阿洛西林、美洛西林、阿帕西林等。供口服的药物主要为羧苄西林的酯化物，在体内水解出羧苄西林而发挥作用，如卡茚西林和卡非西林。五、抗革兰阴性杆菌青霉素类 本类药供注射的包括美西林和替莫西林，供口服用的有匹美西林。本类药对G-杆菌作用强，但对铜绿假单胞菌无效，对菌作用弱。匹美西林在体内水解为美西

14、林 而发挥作用。美西林和匹美西林仅对部分肠道G-杆菌有效，替莫西林对大部分G-杆菌有效。抗菌靶位是PBP2，被药物结合后细菌变为圆形，代谢受到抑制，但细菌并不死亡。本类要为抑菌药，若与作用于其他PBPS的抗菌药合用可提高疗效。不良反应主要为胃肠道反应和一般过敏反应。头孢菌素类抗生素具有抗菌谱广、杀菌力强、对-内酰胺酶较稳定以及过敏反应少等特点。第一代头孢菌素 注射用有头孢噻肟（先锋霉素1）、头孢唑林（先锋霉素V）、头孢乙氰（先锋霉素）、头孢匹林（先锋霉素）、头孢硫咪（先锋霉素18）、头孢西酮等。 口服用有头孢氨苄、头孢羟氨苄等。 供注射和口服的有头孢拉啶（先锋霉素）。 第二代头孢菌素 供注射的

15、有头孢呋辛、头孢孟多、头孢替安、头孢尼西、头孢雷特等。 供口服用的有头孢呋辛酯和头孢克洛等。 第三代头孢菌素 供注释用的有头孢噻肟、头孢唑肟、头孢曲松、头孢地秦、头孢他定、头孢哌酮、头孢匹胺、头孢甲肟、头孢磺啶等。供口服的有头孢克肟、头孢特尼酯、头孢他美酯、头孢布烯、头孢地尼、头孢泊肟酯等。 第四代头孢菌素 供注射用的头孢匹罗、头孢吡肟、头孢利定等。体内过程凡能口服的头孢菌素类各药均能耐酸，胃肠吸收好，其他均需注射给药。药理作用及临床应用 头孢菌素为杀菌药，抗菌原理与青霉素相同，能与细菌 细胞壁上的PBPS结合，妨碍粘肽的形成，抑制细胞壁合成。细菌对头孢菌素可产生耐药性，并与青霉素有部分交叉耐

16、药。 第一代头孢菌素对G=菌抗菌作用较二、三代强，但对G-菌的作用差。可被细菌产生的-内酰胺酶所破坏。主要用于治疗敏感菌所致呼吸道和尿路感染、皮肤及软组织感染。 第二代头孢菌素 对G+菌的作用略逊于第一代，对G-菌有明显作用，对厌氧菌有一定作用，但对铜绿假单胞菌无效。对多种-内酰胺酶比较稳定。可用于治疗敏感军所致肺炎、胆道感染、菌血症、尿路感染和其他组织器官感染。 第三代头孢菌素 对G+菌的作用补给第一、二代，对G-菌包括肠杆菌、铜绿假单胞菌及厌氧菌有较强的作用。对-内酰胺酶有较高的稳定性。可用于危及生命的败血症、脑膜炎、肺炎、骨髓炎及尿路严重感染的治疗，能有效控制严重的铜绿假单胞菌感染。第四

17、代头孢菌素 对G+菌、G-菌均有高效，对-内酰胺酶高度稳定，可用于治疗第三代头孢菌素耐药的细菌感染。不良反应过敏反应，多为皮疹，荨麻疹等，过敏性休克罕见，但与青霉素类有交叉过敏现象。口服给药可发生胃肠道反应。静脉给药可发生静脉炎。药物相互作用头孢菌素类与其他有肾毒性的药物和约可加重肾损害，如氨基糖苷类、强效利尿药。与乙醇同时应用可产生“醉酒样”反应，故本类药物在治疗期间或停药3天内应忌酒。头孢菌素类药物总结：杀菌机制类似青霉素，抗峻谱类似广谱抗生素；对G+菌（包括耐药金葡峻）：第一代第二代第三代第四代;对各种-内酰胺酶稳定性: 第四代第三代第二代第一代;对G-菌: 第四代第三代第二代第一代;肾毒性: 第一代第二代第三代第四代;分布广泛,脑中还可达MHC以上;与青霉素有交叉过敏反应;价钱较青霉素昂贵.其他-内酰胺类抗生素 本类包