中药注射剂的安全性研究和合理用药

1、中药注射剂的安全性研究和合理用药一、概 述起 源第一个品种柴胡注射液 始创于1941年1954年，第一次实现工业化生产发 展60年代，20多个品种。2个品种进入63版药典，以西药记载。70年代，“大跃进”时期，700多个品种，23种进入77版药典。80年代，1400种左右90年代，中药注射剂指导原则。2000年，GAP、指纹图谱。目前，国家批准生产的中药注射剂约133（109）种， 4种载入2005版药典，68个品种收载于部颁标准，生产企业近400家。药品不良反应信息通报第110期通报12种中成药，中药注射剂占8种：清开灵、双黄连、参麦、鱼腥草、莲必治、莪术油、穿琥宁、葛根素。 鱼腥草刺五加茵

2、栀黄双黄连香丹近年不良事件2006年全国万份中药：1415中西药ADR构成比2005年全国万份ADR报表中药：占14（2422）中药注射剂：占75中药注射剂ADR构成比二、中药注射剂ADE特点1多发性和普遍性几乎所有的中药注射剂，肌内、静滴，均出现过不良反应。绝大多数由静脉给药引起。清热解毒和活血化瘀类多于扶正补益类，使用频率相关。注射剂发生ADE的例次比口服制剂、外用药多而且重。2 临床表现的特点多样性变态反应多见多为速发型对机体损伤较严重2.1 多样性涉及多系统、多器官报道较多：皮肤粘膜、消化系统、神经系统、血液系统、心血管系统和呼吸系统损害。 2.2 变态反应多见2/3以上为变态反应，表

3、现形式多样，可发生于任何系统和器官。多表现为典型的型变态反应，具有突发突止的特点。表现轻者为荨麻疹及药疹，患者皮肤出现大小不等的斑块，或密集的针尖样或粟粒样红色丘疹，瘙痒难忍;中度者则呼吸困难，患者心慌、胸闷、呼吸急促，同时伴有不同程度的皮肤过敏反应;重者表现为过敏性休克，患者气短、胸闷、呼吸困难，四肢厥冷，脉搏不清，心音弱，血压降低，甚至死亡。过敏性休克对人体危害大，有时能危及生命。发生ADE例数较高的注射剂葛根素 ADE 构成变化发生率（）构成比（）发热反应其他93-00年期刊6.3280.4变态反应13.400-03年北京ADR中心7.1药疹34.702.9-03.2 北京ADR监测网调

4、查3.346.8转氨酶升高、药疹、溶血性贫血2.3 多为速发型多发生在首次用药中双黄连310例 ：81%发生在首次用药中，其中50%发生于首次用药后5-30 min内。清开灵136例：78%患者第一次用药过程中发生，其中50%发生在用药的半小时以内。刺五加103例：首次用药发生率较高(83.50%)，有82例(79.6%) 在用药后60 min以内发生。清开灵双黄连2600例（19752001）：过敏性休克占，死亡，不包括其他器官系统的严重ADR。2.4 对机体损伤较重3 不可预知性过敏反应物质的不确定性过敏种类众多，无法通过预实验减少4 批与批之间不良反应的差异性药材质量工艺技术条件制剂质量

5、标准控制水平三、中药注射剂发生ADE的可能原因剂型改变 ，理化性质及毒性也可能随之改变口服无过敏，针剂出现过敏给药途径改变，有效成分成为致敏原 根本原因多种成分作为过敏原蛋白质、多肽、多糖等大分子物质小分子物质或其代谢产物鞣质丹参成分在配制或放置过程中发生变化黄芩苷 药材工艺质量控制2. 制剂质量 重要原因药材：成分及含量差异大在基源相同的条件下，产地不同（土壤、环境、气候）、采收季节等种植条件，产地加工、储存、炮制等因素。不同产地，丹参酮A含量相差最多达16倍，同地区野生品高于栽培品。临床实验阶段的样本，生产时用的药材 不一致报批的样本质量，生产时的产品质量 不一样贮存时间长，挥发油含量降低

6、鱼腥草：干草、鲜草产品指纹图谱存在差异GAP存在的问题生产工艺工艺：提取有效单体、提取有效部位、水煎醇沉法、醇提水沉法、水蒸气蒸馏法、综合法等。除去11个保密品种，余下98种中：单用及并用水煎醇沉法56种（），22中单用或并用蒸馏法；此2法占。水煎醇沉法：有效成分损失较大、多种杂质不易彻底除尽、产品稳定性较差、质量不易控制、 ADR较多、药液受热时间长、生产周期较长、能耗高等。蒸馏法：混合型挥发性成分，质量难保证。杂质复方丹参注射剂：生产批号，鞣质含量，植物蛋白穿琥宁：石家庄13例小儿血小板降低（同批号） 原料： 脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯单钾盐 精制前，含量为97.2%，使小鼠发生一级过敏反应

7、，并腹泻。 精制后，含量为99.0%，无过敏和腹泻反应。 杂质：蛋白质、多糖为主，微量小分子化合物（吡啶等）双黄连：质量与批号密切相关有过敏反应的批号，都含有同一来源于黄芩的组分。三药合提处理工艺，不含黄芩苷，未见过敏（药疹），疗效好（比只用黄芩苷单体工艺者）。葛根素发热反应构成比下降，认为与生产工艺改进，有效控制致热源有关。质量控制鉴别项目专一性不强含量测定指标成分未必能代表产品质量含测指标只规定含量低限，没有高限指纹图谱：只能反映一部分成分 不一定是药效成分不能反映有害成分 不能控制3. 微粒与输液配伍，微粒增加微粒类型：脂肪栓、玻璃屑、活性炭、橡皮屑、毛屑索条、药物微粒产生微粒的原因生产

8、，操作pH 改变，溶解度降低，成分析出 葡萄糖 生理盐水 清开灵注射液7.5 微粒数：氯化钠中 葡萄糖中不溶性微粒：引起肉芽肿和肺气肿，造成供氧不足，引起静脉炎、局部组织血栓和坏死，造成过敏反应、热源反应及肿瘤样反应，具有较大的危害性。药典规定100m1以上静脉滴注用注射液，每1 ml中：含10m以上微粒 20粒含25m以上微粒 2粒先稀释再混合，微粒数较少青霉素注射液 + 双黄连注射液 氯化钠注射液 微粒数多于分别加入法 数十 倍 加药方法不同对微粒的影响混合后复方丹参注射液川芎嗪注射液棕色沉淀5%葡萄糖注射液稳定+稀释后再混合4. 患者因素4.1 个体差异过敏体质更易发生过敏反应清开灵针剂

9、致ADR：有过敏史者占23%，其中中、重型ADR占47%。易出现较严重ADR，尤其过敏性休克。4. 患者因素4.2 与原发病有一定关联有的注射剂的ADR是在一定的病理条件下发生的清开灵：CNS原发病发生CNS不良反应（31%）非CNS原发病者（3%） 原因：患CNS疾病时血脑屏障通透性增强，进入CNS药液增多。蝮蛇抗栓酶（抗凝、溶栓）：治疗脑血栓、心肌梗死，致脑梗死、急性心肌梗死各2例。 原因：该制剂能溶解动脉硬化壁上的隐性血栓，使附壁血栓或动脉硬化斑块脱落而流至小动脉微血管网，从而引起基底节等部位的梗死。5.1 合并用药合并用药出现的ADR，多较严重中西药注射剂混用死亡的重要原因鱼腥草死亡病

10、例，无一例外都是中西药合用5. 使用中的影响因素 输液中联合用药易引起输液反应加入品种多的输液，内毒素含量增高，不溶性微粒增加。多种药物并用不良反应发生率为：2-5种占4，6-10种占10%，11-15种占28%。中药注射液合并用药多见病例/处方单用合用双黄连注射剂4382份1.0382.79合用抗菌药复方丹参注射液397张22.477.6与不同药物合用许多中药不能与抗生素联合使用清开灵合并用药27%（36例/136例） 12例为混合应用，其中6例与青霉素混合输注 分开输注均未见ADR复方丹参注射液低分子右旋糖酐中稀释后滴注，易引起过敏性休克低分子右旋糖酐抗原两药配伍后的变化不明，合用后致过敏

11、性休克机率增高。复方丹参注射液引起过敏性休克53例（19962005），死亡的4例中，3例与右旋糖酐40合用。 与西药针剂配伍 （配伍禁忌）中 药 注 射 液配 伍 药 物结 果复方丹参注射液维生素褐色沉淀VitC有效成分降低穿琥宁注射液环丙沙星、氧氟沙星、培福新、硫酸妥布霉素、白霉素等沉淀维生素白色絮状物葛根素注射液（普乐林）5碳酸氢钠颜色加深刺五加注射液VitC有效成分降低双嘧达莫、维拉帕米浑浊，沉淀茵桅黄注射液葡萄糖盐水或生理盐水有效成分含量降低清开灵注射液维生素、葡萄糖酸钙、丁胺卡那霉素沉淀双黄连粉针剂红霉素红霉素抗菌活性降低复方葡萄糖注射液双黄连有效成分含量减低VitC双黄连化学成分

12、发生改变,维生素含量降低妥布霉素或氯霉素白色沉淀复方大青叶注射液复方氨基比林注射液降温作用减弱，毒性增强。生脉、参附、鱼腥草注射液等氯霉素沉淀5.2 用药剂量过大，浓度过高例：清开灵注射液剂量与严重程度无关，与发生率有关浓度与ADR严重程度有关，与发生率无关。 浓度越高，ADR越严重。（1 10稀释）5.3 滴注速度滴速过快，短时间内输入的药量过大易引起ADR。 清开灵：儿童2040滴/ min；成人4060滴/ min 复方丹参针：心血管病人30滴/min 缓慢滴注6. 其它处方过于复杂药味多，基础研究工作薄弱，成分不清，质量难控。 109种中单味药59种（）50种多味药2 味药，16 种（

13、14.68） 3 味药，34 种（31.19）最多 12 味药59种单味药注射剂涉及51种原料，非法定品种37；有的复方注射剂6味原料中，非法定品种有4种。非法定品种，质量标准、化学成分、毒性大小等很少有参考资料和标准可依。难溶性的矿物质和富含异种蛋白的动物药以及树脂、树胶类药物也成为开发热点，如石膏、蟾蜍、鹿茸、羚羊角、乳香等。生产所用组方与原组方有差异，药效及安全性对比研究缺乏。辅料等研究基础薄弱，有些辅料无注射用标准添加剂、增溶剂、稳定剂、着色剂、赋形剂等化学合成中药物本身的氧化、还原、分解、聚合等杂质过敏原物质鱼腥草：聚山梨酯80（吐温80）轻度溶血穿琥宁：亚硫酸盐：过敏性哮喘琥珀酸酐

14、：小鼠死亡、上呼吸道炎症、胃损伤7. 未按中医理论辩证使用辩证用药与病症表现的关系（急性脑梗死）辩证组：兼热象29例予注射用丹参，无热象16例予川芎嗪注射液非辩证组：随机抽签分别给予注射用丹参或川芎嗪注射液（存在部分药证相符病例） 1例非热象患者，使用丹参注射液后出现口淡不渴、手足不温、周身沉重、倦怠嗜卧等不适。3例热象患者，经川芎嗪注射液治疗出现不同程度面赤、口干多饮、口中异味、烦躁易怒、失眠、小便短赤，大便秘结等不适，换用寒凉之品后好转。两组治疗后评分比较 P均美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)、简明精神状态量表(MMSE)、日常生活活动能力量表(MBI)组别例数用药前后中医证候NI

15、HSS评分MMSE、MBI评分辩证组45下降P0.01升高P0.01改善非辩证组40下降P0.01升高P0.01加重王平平,高利,李宁等.辨证与非辨证使用中药注射剂治疗急性期脑梗死的对比观察.中国中西医结合急救杂志,2008,15(2)证 型ADR发生率持续时间实证15.4%5hr缓解快虚实夹杂10%5hr虚寒证14.2%32hr缓解慢清开灵注射液ADR与证型关系清开灵注射液适用于实热证不适用于虚寒证及厥脱证药不对证的危害重则引致ADR，甚至致死轻则给患者带来种种不适，影响患者生活质量。（多见）药不对证与ADR症状的关系发热反应清热解毒类注射液对虽有体温升高但属中医风寒束表或风寒束肺的患者，使

16、用清热解毒类注射液治疗，可使患者卫阳闭束、表寒不解，反出现寒战、发热、体温上升的情况。慢性支气管炎 并感染阻塞性肺气肿静滴双黄连针呕吐呃逆脾胃气虚药性寒凉败胃损脾脾虚加重胃气上逆腰痛及胃肠反应清热解毒类注射液、丹参注射液对素体阳虚或脾胃虚寒的患者使用药性寒凉的注射液，可致寒凝经脉气血，阳气受损，脾胃气机升降失调而出现腰痛、腹痛、呕吐等症。+心悸、眩晕、血压升高等补益类注射液对无体虚的患者使用补益类注射液则会出现心悸、眩晕、血压升高等不良反应。例：患者因头昏、周身酸痛、血压升高就诊与临床上遣药未能准确进行辨证有关湿热内盛肝阳上亢实热证黄芪注射液（补气）头昏加重伴恶心、纳呆，血压持续升高湿热加重肝

17、阳更亢血压持续升高菖郁温胆汤葛根素注射液（化痰祛湿清热，活血化瘀）实证、阴虚阳盛忌用症状缓解四、中药注射剂临床使用 基本原则1选用中药注射剂应严格掌握适应症，合理选择给药途径。能口服给药的，不选用注射给药；能肌内注射给药的，不选用静脉注射或滴注给药。必须选用静脉注射或滴注给药的应加强监测。2. 辨证施药，严格掌握功能主治。临床使用应辨证用药，严格按照药品说明书规定的功能主治使用，禁止超功能主治用药。3. 严格掌握用法用量及疗程。按照药品说明书推荐剂量、调配要求、给药速度、疗程使用药品。不超剂量、过快滴注和长期连续用药。4. 严禁混合配伍，谨慎联合用药。中药注射剂应单独使用，禁忌与其他药品混合配伍使用。谨慎联合用药，如确需联合使用其他药品时，应谨慎考虑与中药注射剂的间隔时间以及药物相互作用等问题。5. 用药前应仔细询问过敏史，对过敏体质者应慎用。6. 对老人、儿童、肝肾功能异常患者等特殊人群和初次使用中药注射剂的患者应慎重使用，加强监测。对长期使用的在每疗程间要有一定的时间间隔。7. 加强用药监护。用药过程中，应密切观察用药反应，特别是开始30分钟。发现异常，立即停药，采用积极救治措施，救治患者。治疗作用不可替代SARS救治脓毒血症救治休克抢救中风救治深入开展基础研究工作化学组分、