三阴性乳腺癌

1、三阴性乳腺癌乳腺癌是女性最常见恶性肿瘤之一，其发病率有逐年上升且年轻化的趋势。据世界卫生组织 国际癌症研究中心最新统计数据显示，全世界每年约有120万乳腺癌患者，其中54万为新 发病例，每年约有50万人死于该病。我国肿瘤防治研究办公室的研究数据显示，2005年我 国女性乳腺癌发病率为24.5/10万，居各类癌症之首；2000年至2005年，我国乳腺癌发病 人数增加了 38.5%。专家预测，20年后乳腺癌将是我国发病率最高的恶性肿瘤1。乳腺癌是一种高度异质性的肿瘤，无论在分子生物学特征、组织形态、免疫表型还是对治疗 的反应上都存在着极大的差异，了解这些差异可使治疗更加个体化和有效2。目前根据免疫

2、 组合和基因表达产物的不同，将乳腺癌分为五种亚型，分别为激素受体阳性类luminalA型和 luminalB型，其肿瘤细胞的基因表达与来源于导管内层luminal上皮细胞相似；HER2过表达 型；正常乳腺基因表达型（normal-like），具有高表达基底上皮细胞基因同时表达luminal上 皮细胞基因的特征；基底细胞样型，与正常乳腺基底上皮细胞表达相似3。三阴性乳腺癌（TNBC）是最近几年才被提出来的，是指雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）以及人类表皮生长因子受体2亚型（HER2）都是阴性的乳腺癌，约占乳腺癌的12%- 40%，好发于40岁以下的女性，在非洲裔美国人中发病率较高，具有特殊

3、的生物学行为和临 床病理特征，临床表现为一种侵袭性病程，易发生局部复发和远处转移，预后较其他类型乳 腺癌差，内分泌治疗和抗HER2靶向治疗无效。TNBC与基底细胞样乳腺癌（BLBC）在组织 形态、免疫表型等方面有很多相似之处。BLBC大多也不表达ER、PR及HER2，二者有重叠性， 均表达细胞角蛋白（CKs）5/6和17,但尚有少部分BLBC表达HER2，故二者并非完全相同。 TNBC对内分泌治疗及抗HER2靶向治疗不敏感，化疗虽有效，但因其复发早、进展快、生存 期短而成为近年来关注的热点。本文就TNBC的研究进展作一综述。1分子特征Nielsen等通过对BLBC分子特征的进一步研究发现其激素

4、受体和HER2基因通常低表达，并 将三阴性作为BLBC的主要特征。研究表明，约有85%的TNBC为BLBC。由于目前临床上对 乳腺癌进行基因检测的技术（标准检测方法为微阵列基因谱分析）开展得较少，而免疫组化 检测技术则普遍开展，故有学者认为可将TNBC等同于BLBC。BLBC起源于导管外层即基底层，由肌上皮细胞组成，这些细胞同时表达上皮细胞和平滑肌 细胞特征，表达高分子量的基底细胞角蛋白（CKs）如CK5/6、CK14和CK17。BLBC中P53蛋 白表达可高达85%，并通常伴有P53基因突变。P53蛋白是一种细胞周期调节蛋白，其作用 是抑制细胞增殖，并可监视DNA损伤及诱导细胞分化和凋亡，当

5、P53突变后这些功能丧失导 致肿瘤发生。BLBC具有基因畸变率较高的特征，与其他类型乳腺癌相比，其更加频繁地发生 DNA复制数目的改变，提示BLBC可能具有更大程度的基因不稳定性。最近的研究提供了越来越多的证据表明BRCA1相关乳腺癌与TNBC和BLBC有较大的相关性， BRCA1相关乳腺癌是指由于BRCA1的突变导致基因的不稳定，从而导致的乳腺癌。BRCA1的 主要作用是通过同源重组修复突变的双链DNA，缺乏BRCA1将导致DNA修复过程中容易发 生错误，从而导致基因的不稳定性5。BRCA1基因突变与患乳腺癌风险增高有关，80%的遗 传性乳腺癌家族中发现了该基因的突变。BRCA1相关乳腺癌与

6、TNBC在免疫表型和临床特征 上具有很多相似之处，包括ER阴性、Ki-67、EGFR、CK5/6阳性、P53突变，细胞核高分级， 预后差等。上述研究表明BRCA1乳腺癌、TNBC及BLBC三者之间存在较为密切的联系。BRCA1突变相关乳腺癌的基因表型多位于基底细胞样亚群中，提示二者可能具有相同的发病 途径。2病理学特征TNBC具有多种组织学类型，包括浸润性导管癌、浸润性小叶癌、髓样癌、粘液癌、小管癌、 乳头状癌、内分泌癌等，其中以浸润性导管癌多见。TNBC组织学分级与其他类型乳腺癌相比 n-m更为常见，肿瘤原发灶的平均直径较大，淋巴结的阳性率较非三阴性乳腺癌略高，在非 三阴性乳腺癌患者中，淋巴

7、结阳性率随着肿瘤直径增大而增加，而在三阴性乳腺癌中，即使 肿瘤直径很小，淋巴结转移率也较高，在肿瘤1cm的患者中淋巴结阳性率为55%，而相对应 非三阴性乳腺癌中仅为19%。TNBC病例中大部分为BLBC，这些BLBC的形态学特征主要表现为：（1）推挤性的边缘，肿 瘤与周围组织分界较清楚；（2）肿瘤细胞呈合体细胞样，界限不清楚，不同程度的淋巴细 胞浸润，与髓样癌的组织像接近；（3）肿瘤细胞呈巢状、片状排列，缺乏腺管样结构，肿 瘤中心可见胶原化瘢痕，可见图样坏死；（4）组织学分级多为n级及m级，核分裂像多见， 核浆比增大；（5）可见梭形细胞及鳞状细胞上皮化生6。3临床特征及预后据统计，TNBC约占

8、全部乳腺癌患者的12%-40%，有研究发现，TNBC的发病年龄比其他类型 乳腺癌小（中位年龄分别为54岁和60岁），西班牙裔白人女性和非西班牙裔黑人女性发病 率较高，社会经济地位低的女性发病率较高。在亚洲国家，韩国和日本的女性发病率较低7。 TNBC患者一般肿块直径较大，淋巴结转移率高，肿块较小时就可出现较高的淋巴结转移率。 内脏转移和软组织复发率高，主要累及肺，其次是肝，而骨转移率较低8。TNBC的5年生存率较低，不同临床分期的患者，在I、n期的无复发生存时间和总生存时 间长于m期患者，符合肿瘤分期影响疾病预后这一结论。生存分析显示淋巴结状态、肿瘤直 径、雄激素受体阳性表达与无病生存率和总生

9、存率呈负相关，其中淋巴结状态、肿瘤直径是 TNBC的独立预后因素。4治疗4.1细胞毒药物多数TNBC患者存在BRCA1缺失或变异，导致BRCA1介导的DNA修复方面存 在不足。因此，治疗BRCA1相关肿瘤的药物也适用于治疗TNBC,例如烷化剂、丝裂霉素C、 铂类药物以及足叶乙甙、博来霉素等。4.2新辅助化疗研究认为基底细胞样和HER2（ +）/ER（-）乳腺癌对含蒽环类新辅助化疗有 效率较luminal乳腺癌要高。Rouzier等研究表明basal-like型乳腺癌及HER2高表达型乳腺癌 患者相对于luminal型患者及normal-like型乳腺癌对紫杉醇和蒽环类的新辅助化疗效果更好。 有

10、报道指出，TNBC患者相对于非三阴性乳腺癌患者有更高的病理完全缓解率，病理完全缓解 的TNBC患者可以获得与非三阴性乳腺癌患者相似的生存率，而在新辅助化疗后仍有残留肿 瘤患者中，TNBC的患者相对于非三阴性乳腺癌患者预后明显差。4.3转移性受体三阴性乳腺癌的化疗目前报道的对晚期TNBC的化疗方案选择有：含铂类如 TC方案（紫杉醇联合卡铂）；非铂类方案如单药紫杉醇或联合卡培他滨或蒽环类药物及最近 报道的FLN方案（氟尿嘧啶+甲酰四氢叶酸+长春碱滨），其有效率在46%-57%。FLN方案是 目前对于既往接受过蒽环类和或紫杉类的复发转移性TNBC较为有效的方案。4.4靶向治疗TNBC缺乏ER和HER

11、2信号传导通路异常对增殖、增生的驱使作用，促进此类 肿瘤细胞增生增殖的具体机制还不完全清楚。EGFR过度表达是TNBC的特征之一，可达到 54%。EGFR抑制剂对未经选择的乳腺癌的治疗效果欠佳，但考虑到约有54%的TNBC患者表 达EGFR，因此，如果以EGFR抑制剂联合化疗治疗TNBC可能会取得很好的疗效，目前已有 相关报道。PARP（PARP1，PARP2）是一种多功能酶，当DNA单链出现断裂时，PARP可以修 复这种损伤，而抑制PARP可使BRCA1/2基因突变的细胞选择性凋亡。因为大多数TNBC患者 存在BRCA1基因突变，PARP抑制剂可能成为TNBC新的治疗手段。达沙替尼是一种口服

12、小分 子多靶点激酶抑制剂，同时作用于src和ab1蛋白，部分临床前实验结果显示，达沙替尼对 TNBC细胞敏感，其在TNBC治疗中的作用正在研究中。抗血管生成抑制剂Avastin是一种重 组的人源化单克隆抗体，通过与VEGF (血管内皮生长因子)竞争性结合VEGF受体，阻断 VEGF介导的生物活性，从而抑制血管内皮细胞的有丝分裂，减少新生血管形成，达到抑制肿 瘤生长的作用。TNBC是一种高危乳腺癌，因其总体预后差，淋巴结转移率高，内脏转移及软组织复发率高， 近年来逐渐受到人们的重视。TNBC具有特殊的生物学行为和病理特征，并具有独特的临床病 程。现有的免疫组合检测方法有助于我们认识TNBC，并对其进行更加深入的研究，从而更好 地制定具体、有效的个体化综合治疗方案。参考文献刘尧，刘文超，陶玉荣.HeR2过表达与乳腺癌治疗的相关性研究进展J.现代肿瘤医 学,2010(1):182-184.刘桂超，邬蒙.三阴乳腺癌的研究进展J.实用癌症杂志,2010(1):97-99.罗忠兵，龙浩，马国伟，等.140例三阴乳腺癌病例分析J.赣南医学院学报,2009(3):332- 335.刘洪霞.三阴性乳腺癌的研究和治疗进展J.黑龙江医药科学,2009(1):66-67.蔡铭泉，陈强，施纯枚.受体三阴性乳腺癌的研究进展J.临床肿瘤学