医学专题药品注册注意事项(化药)

1、 化学药注册管理二O一一年二月2021/7/20 星期二1 新药分类新药的分类主要是依据药品研究开发的难度，不是从药物的市场价值等考虑。各类新药要按自身的特性开展相应的研究工作，以保证产品的安全有效。新药的分类，尽可能包含各种类型，以便于研究者按要求开展研究工作。2021/7/20 星期二2 化学药品注册分类 1、未在国内外上市销售的药品：（1）通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂； （2）天然物质中提取或者通过发酵提取的新的有效单体及其制剂； （3）用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂； （4）由已上市销售的多组份药物制备为较少组份的药物。 （5）新的复方制剂；

2、（6）已在国内上市的制剂增加国内外均未批准的新适应症2021/7/20 星期二31.1类新药合成/半合成的原料药及其制剂根据原料药的来源分为化学合成药和天然化学药两大类。 化学合成药：无机合成如氢氧化铝、三硅酸镁等；有机合成药主要是由基本有机化工原料，经一系列有机化学反应而制得的药物如阿司匹林、氯霉素等。 天然化学药按其来源，也可分为生物化学药与植物化学药两大类。抗生素一般系由微生物发酵制得，属于生物化学范畴。植物化学：盐酸小檗碱、苦参碱、2021/7/20 星期二41.1类新药半合成近年出现的多种半合成抗生素，是生物合成和化学合成相结合的产品。 例如：7-氨基头孢烷酸（7-ACA） 7ACA

3、是头孢菌素抗生素中间体。是通过生物发酵、化学提取头孢菌C，再由头孢菌C化学裂解或酶解成7ACA。头孢菌素类抗生素作用是抑制细菌细胞壁的合成，而人体细胞无细胞壁，故具优良的选择性，安全性大，杀菌力强，是目前临床上最好的一类抗生素。 2021/7/20 星期二51.1类新药原料药化学原料药，指用于生产各类制剂的原料药物，是制剂中的有效成份，由化学合成、植物提取或生物技术所制备的各种用来作为药用的粉末、结晶、浸膏等，但病人无法直接服用的物质。原料药只有加工成为药物制剂，才能成为可供临床应用的产品。2021/7/20 星期二61.1类新药原料药原料药中，有机合成药的品种、产量及产值所占比例最大，是化学

4、制药工业的主要支柱。原料药质量好坏决定制剂质量的好坏，因此其质量标准要求很严，世界各国对原料药都制订了严格的国家药典标准和质量控制方法。2021/7/20 星期二71.2类新药天然物质中提取或者通过发酵提取的新的有效单体及其制剂青蒿素红曲-他汀类2021/7/20 星期二81.3类新药用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂； 2021/7/20 星期二9 光学异构体光学异构又称旋光异构体是立体异构的一种。当分子中一个碳原子与四个不同的原子或原子团连接时，就可能有两种光学异构体或旋光异构体。使偏振光向左旋的称左旋体，向右旋的称右旋体。它们的空间结构是像实物和镜象或左手和右手的关

5、系，彼此互相是对映体或左右体。 2021/7/20 星期二101.3类新药光学异构体 萨立多胺（镇定剂）：萨立多胺是外消旋混合物，一种结构体对缓解孕吐有很好的效果，另一个异构体可导致胎儿畸形。但是，仅仅将其中一种良性异构体给怀孕病患使用并不十分有效，因为此为外消旋物质，两种异构体可以在人体内相互转化。所以，无论患者服用哪一种异构体，最终患者体内还是会出现两种异构体（D-体和L-体）。 乙胺丁醇（抗结核药）：一种异构体治疗肺结核，另一种可导致失明。 甲氧萘丙酸：一种治疗关节炎疼痛，另一种异构体引发肝中毒且无止疼效果。 2021/7/20 星期二111.3类新药含有两种光学异构体的药物应通过技术手

6、段提高其光学纯度（加工后只含有一种光学异构体），除去副作用很高的另一种异构体。2021/7/20 星期二121.3类新药光学异构体 混合了相同份量的一对光学异构体被称为外消旋混合物，外消旋混合物没有折光性。甚至当两种异构体被分开后，两部分还是没有折光性，因为外消旋体的光学异构体可以相互转化，最后两种异构体的量又达到平衡，这就是两种异构体难以被分开的原因。 2021/7/20 星期二131.4和1.5类新药1.4 由已上市销售的多组份药物制备为较少组份的药物。 纯化 1.5 新的复方制剂；降压零号 利血平：扩张细小动脉而使血压下降 二肼苯达嗪：中等强度的降压作用，舒张压下降较显著。 氢氯噻嗪：利

7、尿药，可减少水钠潴留，降低血容量，起到降压作用。 氯氮卓：镇静、抗焦虑、肌肉松驰、抗惊厥作用。用于治疗焦虑性和强迫性神经官能症、癔病、神经衰弱患者的失眠及情绪烦躁、高血压头痛等。 2021/7/20 星期二141.6类增新适应症 （6）已在国内上市的制剂增加国内外均未批准的新适应症 新适应症是指已在国内上市销售的制剂增加与原适应症的药物作用机理不同的适应症。 北大药业的叶酸片0.4mg/片:预防胎儿神经管畸形，无脑畸形、脊柱裂；预防胎儿唇腭裂；预防胎儿先心病、其他体表畸形等出生缺陷；预防孕妇、乳母及胎儿贫血。 (大剂量适应症：预防冠心病等） 不发新药证书、没有监测期，只有生产企业可以申报202

8、1/7/20 星期二15一类新药分类特点自然界不存在的物质：1.1类不单独存在的物质：1.2、1.3类由多成份变为少成份：1.4类纯化由少组份变成多组份：1.5类复方增加新适应症：1.6类有临床应用历史：1.3、1.4、1.5和1.6类未在国内外上市销售。2021/7/20 星期二16一类新药分类特点1、注册分类1、2 强调该药物系国内外均未上市销售。2、注册分类3 强调该类药物国外已上市， 国内未上市销售。3、注册分类4 主指原药物已在国内或国外上市销 售，改变后的药物药理作用未发生改变且国内外 均未上市。4、注册分类5 强调对国内已上市的药品改变剂型， 但不改变给药途径。2021/7/20

9、 星期二17一类新药研究特点全面的药学、药理毒理、临床研究7、药学研究资料综述。8、原料药生产工艺的研究资料及文献资料；制剂处方及工艺的研究资料及文献资料。9、确证化学结构或者组份的试验资料及文献资料。10、质量研究工作的试验资料及文献资料。11、药品标准草案及起草说明，并提供标准品或者对照品。12、样品的检验报告书。13、辅料的来源及质量标准。14、药物稳定性研究的试验资料及文献资料。15、直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及质量标准。2021/7/20 星期二18一类新药研究特点16、药理毒理研究资料综述17、主要药效学试验资料及文献资料。18、一般药理研究的试验资料及文献资料。19、

10、急性毒性试验资料及文献资料。20、长期毒性试验资料及文献资料。21、过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等主要与局部、全身给药相关的特殊安全性试验研究和文献资料。2021/7/20 星期二19一类新药研究特点22、复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学相互影响的试验资料及文献资料。23、致突变试验资料及文献资料。24、生殖毒性试验资料及文献资料。25、致癌试验资料及文献资料。26、依赖性试验资料及文献资料。27、动物药代动力学试验资料及文献资料。2021/7/20 星期二20一类新药研究特点（四）临床研究资料28、国内外相关的临床研究资料综述。29、

11、临床研究计划及研究方案。30、临床研究者手册（报临床时）。31、知情同意书样稿、伦理委员会批准件32、临床研究报告（IV期临床）。2021/7/20 星期二21 二类新药 改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂 。 原剂型已在国外或者已在国内上市，改变给药途径后的剂型尚未在国内外上市 活性成份有临床应用历史 注射改为口服或口服改为注射等 改生产工艺、改剂型2021/7/20 星期二22二类新药研究特点全面的药学和临床研究（IV期）药理毒理研究可免做多种成份相互影响试验及致癌、依赖性试验。致突变试验和生殖毒性试验可提供文献资料2021/7/20 星期二23三类新药已在国外上市销售但尚未在国内上

12、市销售的药品1、已在国外上市销售的制剂及原料药，和或改变该制剂的剂型，但不改变给药途径的制剂；2、在国外上市销售的复方制剂和或改变该制剂的剂型，但不改变给药途径的制剂；3、改变给药途径并已在国外上市销售的制剂 ；4、国内上市销售的制剂增加已在国外批准的新适应症（新增注册分类） 。 2021/7/20 星期二24三类新药增加已在国外批准的新适应症。按照新药申请的程序申报。 由具备条件的生产企业提出注册申请。 获得注册批准后不发给新药证书。不设监测期2021/7/20 星期二25三类新药研究特点全面的药学研究临床研究：人体药代和100对临床对照试验药理毒理研究多为提供文献资料2021/7/20 星

13、期二26四类新药改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基、（或者金属元素），但不改变其药理作用的原料药及其制剂。此种改变应不改变其药理作用，仅改变其理化性质（如溶解度、稳定性等），以适应储存、制剂制造或临床用药的需要。2021/7/20 星期二27四类新药 法规中将该类制剂定为四类并简化要求的目的是为了鼓励创新（改变其理化性质如溶解度、稳定性等，以适应储存、制剂制造或临床用药的需要），研制出国内市场上没有的好产品。这类新药开发成本相对很低，符合国情还可使国内患者得到物美价廉的药品。2021/7/20 星期二28四类新药一段时间国内出现了大量的改盐制剂申报品种，缺少技术含量，没有产品特色，增加了品种数

14、量，并引起药品市场的混乱。同时还引发了药品安全性问题，盐基的改变可能引起毒性的增加，疗效的下降。2021/7/20 星期二29四类新药 对该类问题的认识：不提倡、不排斥、严要求。 即不提倡该类品种的大量重复申报，也不排斥其中药学方面有技术创新和国内尚没有的好产品的改盐制剂的申报，对该类制剂技术上要从科学性的角度从严要求（药学、药理毒理和临床方面提高要求）。重在用技术引导和规范。 2021/7/20 星期二30四类新药研究特点全面的药学研究重点强调药理毒理学研究：提供与已上市销售药物比较的药代动力学、主要药效学、一般药理学和急性毒性试验资料，以反映改变前后的差异，必要时还应当提供重复给药毒性和其

15、他药理毒理研究资料。 如果改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素）而制成的药物已在国外上市销售，则按注册分类3的申报资料要求办理。2021/7/20 星期二31四类新药 应当进行人体药代动力学研究和至少100对随机对照临床试验。多个适应症的，每个主要适应症的病例数不少于60对。2021/7/20 星期二32五类新药 改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂。 对已上市药品改变剂型、改变给药途径、增加新适应症的药品注册按照新药申请的程序申报。 对已上市药品仅改变剂型应采用新技术提高药品的质量和安全性且具有明显的临床应用优势。 由具备条件的生产企业提出注册申请。 获得注册批准

16、后不发给新药证书。不设监测期2021/7/20 星期二33五类新药研究特点全面药学研究药理毒理资料无要求临床试验 口服固体制剂18-24例生物等效性试验 注射剂100-300例临床 其它 至少100例临床2021/7/20 星期二34六类新药 已有国家药品标准的原料药或者制剂。国家药品标准是指：国家为保证药品质量所制定的质量指标、检验方法及生产工艺等的技术要求。包括 中华人民共和国药典药品注册标准-国家药品监督管理局批准给申请人特定的标准和国家颁布的其它药品标准. 全面的药学研究 与被仿品种完全相同 临床试验：18-24例生物等效或至少100对临床2021/7/20 星期二35六类新药研究特点

17、申请注册已有国家标准的药品，应根据品种的工艺、处方进行全面的质量研究，按国家标准与已上市产品进行质量对比研究。无法按照国家标准与已上市产品进行质量对比研究的，应按照新药的要求进行质量研究，必要时进行增订和/或修订。 新要求体现以下3方面内容，对申报资料的要求更全面：（1）如何进行质量研究：工艺、处方；（2）需与已上市产品进行质量对比；（3）无法取得已上市产品时，按照新药的要求进行质量研究，必要时进行增订和/或修订。2021/7/20 星期二36 生化药品中国生化制药工业协会建议（1995）：生化药物：从生物体分离纯化而得的，用于预防、治疗和诊断疾病的生化基本物质，以及用化学合成或现代生物技术制

18、得的这类物质。如氨基酸、肽、蛋白质、酶及辅酶、多糖、核酸等。不包括抗生素、疫苗、植物提取的有机碱、有机酸。2021/7/20 星期二37 生化药品注射用肝水解肽猪、牛肝脏经水解后提取的具有生物活性的小分子多肽、氨基酸类和核酸类物质制成的无菌冻干制剂。临床上用于各种急慢性肝炎、肝硬化等的辅助治疗。2021/7/20 星期二38生化药品与普通化学药的不同大多为多组分，成份复杂：种类与各自的含量不完全明确， 活性成分不明确原材料来源、工艺等的细小变化均可能导致物质基础的变化，且难以通过终产品的质量标准加以控制 质量标准不够全面、细致（缺专属性的含测方法、活性指标、组分控制等）一般仅用于辅助治疗部分产品的疗效与安全性缺乏充分、规范的研究数据支持2021/7/20 星期二39 生化药品的管理变化2002年后，老品种仍按化药，新品种区分情况： 单组分：仍按化学药管理，未单独列