4第四讲-制剂处方工艺要求解读

1、第四讲 制剂处方工艺资料要求解读蒋煜国家食品药品监督管理局药品审评中心目录前言制剂处方工艺CTD格式资料撰写要求 组成及分析 撰写要求解读结语 前言 检验控制质量（强调对质量标准的审评） 生产控制质量（重视质量标准，同时也重视工艺） 设计控制质量（对产品和生产工艺有更全面的了解， 拓展监管的灵活程度） ICH Q6、Q8、Q9、Q10前言“CTD格式申报资料撰写要求”确立和巩固了系统的药品质量控制理念 药品质量控制体系原辅料控制包材控制生产过程控制终产品控制 工艺参数 环境控制 过程检测中间体控制模块1通用技术文件目录2.1通用技术文件引言2.2质量 非临床 临床报告综述 报告2.4 2.52

2、.3 非临床 临床综述 综述2.6 2.7模块3 模块4 模块5质量 非临床 临床 研究报告 研究报告ICH CTD(通用技术文档)的组织结构图示 地区管理资料1.1 （非通用文件）模块2 通用文件CTD格式申报资料（制剂）组成与分析 ICH 通用技术文件CTD格式模块1：行政管理和处方信息模块2：通用技术文件概述2.3模块3：质量研究报告模块4：非临床研究报告模块5：临床研究报告 药品注册管理办法附 件二申报资料项目 综述资料 药学研究资料8.制剂处方及工艺的研究资料集文献资料13.原料药、辅料的来源及质量标准、检验报告书15.直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及质量标准 药理毒理研究资

3、料 临床试验资料CTD格式申报资料（制剂）组成与分析3.2.P.1 剂型及产品组成3.2.P.2 产品开发 3.2.P.2.1 处方组成 3.2.P.2.1.1 原料药 3.2.P.2.1.2 辅料 3.2.P.2.2 制剂 3.2.P.2.2.1 处方开发过程 3.2.P.2.2.1 制剂相关特性 3.2.P.2.3 生产工艺的开发 3.2.P.2.4 包装材料/容器 3.2.P.2.5 相容性CTD格式申报资料（制剂）组成与分析3.2.P.3 生产 3.2.P.3.1 生产商 3.2.P.3.2 批处方 3.2.P.3.3 生产工艺和工艺控制 （1）工艺流程图 （2）工艺描述 （3）主要的

4、生产设备 （4）拟定的大生产规模 3.2.P.3.4 关键步骤和中间体的控制 3.2.P.3.5 工艺验证的评价3.2.P.4 原辅料的控制CTD格式申报资料（制剂）组成与分析与按附件二整理申报资料相比： 格式不同，技术要求一致 申报资料更体现研究逻辑性 研究脉络更清晰 CTD格式申报资料（制剂）组成与分析研究过程研究结果CTD体现研究过程不同研究阶段批次样品的质量对比附件二研究信息罗列容易忽视不同研究阶段样品的比较 更加强调质量控制体系 通过处方和生产工艺开发，对产品关键质量特性进行研究与确 认，对关键工艺环节进行研究，建立关键工艺参数控制 大生产条件下，工艺是否能够稳定、持续生产出质量符合

5、要求的 药品 通过药品研究质量控制体系 证明建立系统、有效的药品生产质量控制体系 CTD格式申报资料（制剂）组成与分析3.2.P.2 产品开发3.2.P.3 生产3.2.P.4 原辅料的控制3.2.P.1 剂型及产品组成3.2.P.2 产品开发 3.2.P.2.1 处方组成 3.2.P.2.1.1 原料药 3.2.P.2.1.2 辅料 3.2.P.2.2 制剂 3.2.P.2.2.1 处方开发过程 3.2.P.2.2.2 制剂相关特性 3.2.P.2.3 生产工艺的开发 3.2.P.2.4 包装材料/容器 3.2.P.2.5 相容性CTD格式制剂处方工艺资料撰写要求解读 说明具体剂型，以表格的

6、方式列出单位计量产品的处方组成（含处方中用到的但最终需去除的溶剂） 如有过量加入的情况需给予合理说明 附带专用溶剂处方参照以上表格方式列出。 说明产品所使用的包装材料及容器。3.2.P.1 剂型及产品组成成分用量过量加入作用执行标准工艺中使用并最终去除的溶剂 应包含为了确定剂型、处方、生产工艺、直接接触药品的包装容器而开展的研究工作。 应确定并描述可影响批次可重复性、产品性能和药品质量的处方和工艺特性（关键工艺、关键参数）。 特定研究或已发表文献的支持性数据和结果可列入此章节内或附于此章节。 其他支持性数据可参考申报材料相关非临床或临床章节。3.2.P.2 产品开发3.2.P.2.1 处方组成

7、3.2.P.2.2 制剂3.2.P.2.3 生产工艺的开发3.2.P.2.4 包装材料/容器3.2.P.2.5 相容性3.2.P.2.1.1 原料药 说明原料和辅料的相容性 -根据药物性质、拟考察的制备工艺，选择可靠的分析方法，有针对性进行研究。 相容性 仿制： 新药：原料药分别与每种辅料混合 物理不相容性：显微镜，热分析，光谱法 化学不相容性：pH值，HPLC，GC法 制剂性能相关性：-剂型、处方 -工艺可行性 对湿不稳定，干法制粒 -分析方法3.2.P.2 产品开发3.2.P.2.1 处方组成 3.2.P.2.1.1 原料药 分析与生产及制剂性能相关的关键理化特性 -晶型 -溶解性 不同p

8、H、溶剂；生物药剂学分类（BCS） -粒度分布 粒度与制剂工艺/溶出或释放行为/生物利用 度，进行批汇总分析 -吸湿性3.2.P.2 产品开发3.2.P.2.1 处方组成 3.2.P.2.1.2 辅料 说明辅料种类和用量选择的依据，分析辅料用量是否在常规用量范围内，是否适合所用给药途径 辅料选择： 符合药用要求，注射剂辅料应符合注射要求 主药与辅料、辅料间不发生不良相互作用 根据制剂需要选择必要的辅料 结合辅料在处方中的作用分析辅料的哪些性质会影响制剂特性3.2.P.2 产品开发3.2.P.2.2 制剂研究 3.2.P.2.2.1 处方开发过程 参照相关技术指导原则，提供处方研究开发过程和确定

9、依据： 文献信息（如对照药品的处方信息） 研究信息（包括处方设计，处方筛选和优化、处方确定等研究内容） 与对照品的质量特性对比研究结果 重点：小试-中试-放大阶段处方的主要变更、原因以及支持变化 的验证研究。3.2.P.2 产品开发3.2.P.2.2 制剂研究 3.2.P.2.2.1 处方开发过程 如果存在过量投料，应说明并分析必要性和合理性 原料和辅料 原则：慎重，尽量优化处方、工艺、设备、验证。 提供信息： 超过的量； 过量的理由（补偿生产损失）； 对超过量的合理解释。3.2.P.2 产品开发3.2.P.2.2 制剂研究 3.2.P.2.2.1 处方开发过程 关注处方设计思路及预期达到目标

10、 -处方筛选、优化及处方确定，与对照品进行质量对比研究 基于前期对药物/辅料参考有针对性设计，系统设计各种处方进行筛选研究 制剂基本性能评价/稳定性评价 -考察指标：影响质量和稳定性的关键项目，关注制 剂的个性化指标考察 确定的影响制剂质量的关键因素。3.2.P.2 产品开发3.2.P.2.2 制剂研究 3.2.P.2.2.1 处方开发过程 关注说明小试、中试放大/处方转移等研发阶段处方变化情况，重点讨论临床试验用处方和3.2.P.1中处方之间的差异，进行支持变化的验证研究。 关注 对于生产中存在过量投料的，需说明其合理性和必要性，并提供支持性资料。 一般需经过重复批次验证。3.2.P.2 产

11、品开发3.2.P.2.2 制剂研究 3.2.P.2.2.2 制剂相关特性 -与制剂性能相关的理化性质，如溶出度/释放度，有关物质、粒径分布、晶型等 -提供与对照品质量研究特性对比研究结果 有关物质 溶出行为 不同溶出条件下比较f2相似因子 样品 -临床试验样品 -稳定性试验中试样品3.2.P.2 产品开发3.2.P.2.3 生产工艺的开发 简述生产工艺的选择和优化过程 工艺研究的主要变更（包括批量、设备、工艺参数等得变化）及相关的支持性验证研究。 汇总研发过程中代表性批次（应包括但不限于临床研究批、中试放大批、生产现场检查批、工艺验证批等）的样品情况，包括：批号、生产时间及地点、批规模、用途、

12、分析结果 该部分研究工作应支持3.2.P.3生产3.2.P.2 产品开发3.2.P.2.3 生产工艺的开发 中试放大批 中试车间模拟工业化生产批量至少为工业化生产规模十分之一，可用于稳定性和临床研究 临床研究批 工艺验证批 考察工艺大生产重现性与可行性，在生产线上进行的工艺研究批次，可用于稳定性研究。 生产现场检查批 研发不同阶段批次的称呼3.2.P.2 产品开发3.2.P.2.3 生产工艺的开发 生产工艺的选择与优化 说明3.2.P.2.3中描述的生产过程的选择和优化，特别是生产过程的关键方面 结合剂型特点、药物及辅料的理化性质、拟达到的质量指标设计和选择工艺 遇湿、热不稳定，工艺应避免水分

13、、热的影响 制剂工艺设计和选择应充分考虑工业化放大生产的可行性 注意考察工艺各环节对产品质量的影响，确定制备工艺关键环节，建立相应质控参数3.2.P.2 产品开发3.2.P.2.3 生产工艺的开发 汇总研发过程中代表性批次3.2.P.2 产品开发批号生产日期生产地点规模收率样品用途样品质量含量杂质其他指标临床研究批3.2.P.2.4 包装材料/容器 包装类型、来源及相关证明文件，提供包材的检验报告（包材生产商） 【包材类型】复合膜袋包装，组成为：聚酯/铝/聚乙烯复合膜袋 【配件】所有使用的直接接触药品的包材配件。如：塑料输液容器用组合盖、塑料输液容器用接口等。3.2.P.2 产品开发项目包装容

14、器配件包材类型写明结构材料/规格包材生产商包材注册证号包材注册证有效期包材质量标准编号3.2.P.2.4 包装材料/容器 概述包材的选择依据 所选用包材进行的支持性研究 美国：联邦食品药品和化妆品法 欧盟：直接接触塑料包装材料的指导原则3.2.P.2 产品开发如果药品的包装容器全部或部分有可能导致内容物危害健康的有毒或有害物质构成，该药品将被视为掺假.3.2.P.2.4 包装材料/容器 3.2.P.2 产品开发对给药途径的关注包材系统与制剂发生相互作用的可能性高中低最高吸入气雾剂及溶液剂；注射剂及注射用混悬剂灭菌粉针剂及注射用粉针剂；吸入粉剂高眼用溶液及混悬液；透皮膏剂及贴剂型；鼻吸入气雾剂及

15、喷剂低局部用溶液及混悬剂；局部及舌下用气雾剂；口服溶液剂及混悬剂局部用粉针剂；口服粉剂口服片剂及口服胶囊人用药物和生物制剂的包装容器系统.FDA（1999）3.2.P.2.4 包装材料/容器 提取试验 可提取物 多种提取介质、提取条件从塑料或系统中提取的物质。多为苛刻条件。 材料特性/估计对产品的影响 相互作用试验 迁移实验 可浸出物 在预期应用过程中与塑料材料或系统的相互作用而存在于最终药物制剂中的物质。 产品特性/实际对产品的影响 吸附试验 滴眼液防腐剂 3.2.P.2 产品开发可提取物可浸出物3.2.P.2.4 包装材料/容器 安全性评估组成 化学评估 生物学评估 毒理学评估 安全性评估

16、复杂性取决于 给药途径 相互作用的“可能性” 相互作用的“强度” 预期剂量 目标患者群的敏感性3.2.P.2.5 相容性 制剂和附带溶剂或者给药装置相容性的研究资料 3.2.P.2 产品开发 3.2.P.3 生产 3.2.P.3.1 生产商 3.2.P.3.2 批处方 3.2.P.3.3 生产工艺和工艺控制 （1）工艺流程图 （2） 工艺描述 （3） 主要的生产设备 （4）拟定的大生产规模 3.2.P.3.4 关键步骤和中间体的控制3.2.P.4 原辅料的控制CTD格式制剂处方工艺资料撰写要求解读3.2.P.3.1 生产商 生产商的名称（全称）、地址、电话、传真以及生产场所的地址、电话、传真等

17、。3.2.P.3.2 批处方 列出生产规模产品的批处方组成3.2.P.3 生产成分用量过量加入作用执行标准工艺中使用到并最终去除的溶剂3.2.P.3.3 生产工艺和工艺控制 （1）工艺流程图 以单元操作为依据，提供完整、直观、简洁的工艺流程图，其中应涵盖工艺步骤，各物料的介入顺序，指出关键步骤以及进行中间体检测的环节。 （2）工艺描述 以注册批为代表，按单元操作过程描述工艺（包括包装步骤），以明确操作流程、工艺参数和范围。在描述个单元操作时，应结合不同剂型的特点关注个关键步骤与参数。3.2.P.3 生产 大容量注射液 -原辅料预处理，包装清洗、灭菌等； -原辅料投料量（投料比），配液方式、温度

18、/时间，各环节溶液的pH值范围； -活性炭处理、用量，吸附时浓度、温度、搅拌或混合方式、速度和时间； -滤材种类和孔径、过滤方式、滤液温度与流速； -灭菌温度、灭菌时间和目标F0值 -中间体质控检测项目及限度，药液允许放置时间3.2.P.3 生产3.2.P.3.3 生产工艺和工艺控制 （2）工艺描述原则 生产工艺表述的详略程度应能使本专业的技术人员根据申报的生产工艺可以完整地重复生产过程，并制得符合标准的产品。 生产过程应尽可能准确阐述，以使对终产品质量是否能够达到质量放行要求的评估成为可能。 -常规工艺参数最为GMP生产的一部分应被描述 -影响关键质量特性（如含量均匀度、溶出度、无菌性能）的

19、工艺参数，应比其他参数进行更详细描述。如：混合、过筛、乳化、制粒、干燥、灭菌工序。3.2.P.3 生产3.2.P.3.4 关键步骤和中间体的控制 列出所有关键步骤及其工艺参数控制范围 提供研究结果支持关键步骤确定的合理性以及工艺参数控制范围的合理性。 研发阶段应获得关键步骤/工艺参数的充分信息，如混合工艺步骤 列出中间体质量控制标准，包括项目、方法和限度、并提供必要的方法学验证资料。 例如：颗粒中间体 水分、含量均匀度等3.2.P.3 生产3.2.P.3.5 工艺验证与评价 无菌制剂及特殊工艺的制剂 提供工艺验证方案和验证报告，工艺 应在预定参数范围内进行。 其他制剂 可提交工艺验证方案和验证报告 也可仅提供工艺验证方案和批生产记录样稿，承诺上 市后对前三批商业生产批进行验证。 非标准制备工艺 -特殊剂型 肺定量吸入气雾剂、缓释制剂、低规格制剂（2%）等 -含特殊步骤 如特殊混合/包衣工序等 -非标准灭菌工艺或无菌生产工艺3.2.P.3 生产3.2.P.3.5 工艺