细胞死亡的新形式焦亡

1、细胞的新形式细胞焦亡本综述由解螺旋学员三番丝广负责整理（2017 年 12 月）细胞是生命和功能的基本特征，它存在于许多重要的生物活动过程之中，包括生长发育，维持稳态以及发病机理等。细胞分为程序性细胞和细胞坏死。程序性细胞死亡中，包括凋亡、自噬、胀亡、凋亡性坏死及焦亡 1。焦亡实际上最早在 1992 年时就被发现了，但是当时并未认知到它是一种新型的细胞死亡方式。直至 2012 年，国际细胞命名建议将 pyroptosis 定义为依赖于 caspase-1 的细胞形式 2。焦亡是一种程序性细胞的过程，但其特点又与其他程序性细胞有区别。包括：1、依赖于半胱酶-1，4/5/11（caspase-1，

2、4/5/11）的激活；2、形态特征：GSDMD-N 蛋细胞膜出现直径 1.1-2.4nm 的微孔；3、细胞外液流入，细胞肿裂，内容物（与凋亡形成凋亡小体不同），但其DNA 会裂解和细胞核固缩，但是没有单个核小体片段以及没有 caspase 作用底物的裂解例如 PARP 和 ICAD（与凋亡相同）3。但其作为程序性的过程，却具有诱发进一步炎性反应的特征。近期 GSDMD-N 蛋白功能的更新了焦亡的定义 4。焦亡的分子机制尚不甚，但其可以大体分为经典细胞焦亡途径和非经典细胞焦亡途径 5。经典细胞焦亡途径由各种病原微生物诱发，其携带病原体相关分子模式（pathogen-assoted molecul

3、ar patterns，Ps），能被炎性小体中的 Nod 样受体（NLRs）或者 AIM2样受体（ALRs）所识别 6。炎性小体是一个多蛋白复合物，包含多种蛋白结构域，包括上述的 NLRs 及 ALRs。此外，还包括 ASC（apoptosis assoted speck-like protein containinga CARD），以及末端的功能结构域 pro- caspase17。随后，caspase1 活化成熟入胞质内，其有直接裂解 GSDMD 的作用，同样将其裂解为 GSDMD-N 端及 GSDMD-C 端，并IL-1 和IL-185。其中 GSDMD-N 为功能执行的，它能转移至细胞

4、膜表面，形成直径 1.1-2.4nm 的对称孔道结构。随着细胞离子梯度破坏，水分内流，细胞肿胀，最终导致细胞破裂，内容物流出，以及大量炎性因子的，使得炎性反应不断扩大 8 。非经典细胞焦亡途径，革兰氏菌中的脂多糖（Lipopolysaccharide,LPS）可以直接激活 caspase4/5/11 而不经过炎性小体。其中 caspase4/5 来源于人种属，caspase11 来源与鼠种属 9。caspase4/5/11 经实验证实，同样能裂解 GSDMD 为 GSDMD-N 端及 GSDMD-C 端。GSDMD-N 执行相同的功能，形成细胞孔道 5。更有研究表明，caspase11 为 c

5、aspase1 的上游激活因子 9。因此，经典细胞焦亡途径和非经典细胞焦亡途径之间存在着交互关系，值得进一步深究。随着焦亡一步一步揭开神秘的面纱，许多疾病中均有焦亡现象的存在：自身免疫性疾病、免疫缺陷相关疾病、神经退行性疾病，缺血再灌注损伤疾病等等。例如，HIV后的免疫细胞 CD 4+ T 细胞具有抵抗细胞焦亡的作用 10；急性肝损伤、急性肺损伤中均涉及焦亡过程 11, 12；海默症的神经系统的重要机制与 NLRP1 炎症小体的经典细胞焦亡是相关 13，等等。焦亡与疾病的相互作用关系的探究意味着更加深入地了解疾病的治疗方向，因此对医学有着重要地意义与作用。目前对细胞焦亡的研究才刚刚起步，无论是

6、致病机制还是其在疾病发生发展进程中的作用与地位都有待进一步更细致的研究，相信对细胞焦亡机制的深入探索可以为疾病的治疗寻找到新的靶点。参考文献1. Wallach D, Kang TB, Kovalenko A. Concepts of tie injury and cell death ininflammation: a historical. Nature reviews Immunology 2014; 14(1):51-9.2. Galluzzi L, Vitale I, Abrams JM, et al. Molecular definitions of cell deathsubro

7、utines:mendations of the Nomenclature Committee on Cell Death 2012.Cell dend differentiation 2012; 19(1): 107-20.3. Shalini S, Dorstyn L, Dawar S, Kumar S. Old, new and emerging functions ofcaspases. Cell dend differentiation 2015; 22(4): 526-39.4. Shi J, Zhao Y, Wang K, et al. Cleavage of GSDMD by

8、inflammatory caspasesdetermines pyroptotic cell death. Nature 2015; 526(7575): 660-5.5. Man SM, Kanneganti TD. Gasdermin D: the long-awaited executioner ofpyroptosis. Cell research 2015; 25(11): 1183-4.6.von Moltke J, Ayres JS, Kofoed EM, Chavarria-Smith J, Vance RE. Recognitionbacteria by inflammas

9、omes. Annual review of immunology 2013; 31: 73-106.of7.Guo H, Callaway JB, Ting JP. Inflammasomes: mechanism of action, role inutics. Nature medicine 2015; 21(7): 677-87.disease, and ther8. Kovacs SB, Miao EA. Gasdermins: Effectors of Pyroptosis. Trends in cellbiology 2017;27(9): 673-84.9. Miao EA,R

10、ajan JV, Aderem A. Caspase-1-induced pyroptotic cell death.Immunologicalreviews 2011; 243(1): 206-14.10. Munoz-Arias I,tsh G,Z, Sowinski S, Ruelas D, Greene WC. Blood-Derived CD4 T Cells Naturally Resist Pyroptosis during Abortive HIV-1 Infection.Cell host & microbe 2015; 18(4): 463-70.11. Wu DD, Pan PH, Liu B, et al. Inhibition of Alveolar Macrophage PyroptosisReduLipopolysaccharide-induced Acuung Injury in Mice. Chmedicaljournal 2015; 128(19): 2638-45.12.Geng Y, Ma Q, Liu YN, et al. Heatstroke induliver injury via IL-1betaandHMGB1-induced pyroptosis. Journal of hepat