妇产科学HPV与宫颈病变课件

1、北京协和医院 HPV与宫颈病变一、宫颈癌及其病因学二、HPV及其检测三、HPV在临床的应用子宫颈癌及其病因学宫颈癌的流行特征及危害世界范围内统计（2000年）每年大约有50万左右的宫颈癌新发病例 其中80的病例发生在发展中国家50的病例发生在亚洲中国每年新发病例:15万。8万人死于子宫颈癌了解宫颈癌宫颈癌是妇女中的第二个最常见恶性肿瘤我国每年新患病例为13.15万，约占世界宫颈癌新发病总数的1/3。发病年龄：35岁以上，高峰年龄45-59岁，近年来年轻妇女宫颈癌的发病明显上升为什么会得宫颈癌？病因明确：人乳头状瘤病毒（HPV）宫颈癌是一种感染性疾病；监测和治疗癌前病变，避免和阻断浸润性宫颈癌的

2、发生诊断和治愈早期病变，避免和阻断中晚期宫颈癌的发生发现癌前病变，诊断早期浸润癌普 查HPV感染途径及危险因素感染途径：主要为性传播和直接皮肤接触特别案例：母亲分娩过程中传播至婴儿的口腔危险因素：1、年龄因素：30岁以后HPV感染率下降,但宫颈癌的发生率明显上升;2、性行为的影响：初次性交年龄越小，性伴侣数量越多，感染率越高；3、免疫抑制状态使HPV感染的危险性增加：如HIV感染后、肾移植等。从宫颈良性病变向浸润性宫颈癌进展示意图宫颈组织与宫颈组织病变 HPV感染、癌前病变及宫颈癌正常宫颈CIN-ICIN-IICIN-IIICISCACA前HPV感染率30%55%65%99.8%几乎所有的宫颈

3、癌的病理样本中均能找到HPV从而印证了HPV是宫颈癌的主要原因HPV持续感染8-24月HPV持续感染8-12年一、宫颈癌及其病因学二、HPV及其检测三、HPV在临床的应用HPV及其检测 HPV病毒三维结构图1995年，国际癌症研究机构 (IARC)专题讨论会通过HPV感染是宫颈 癌的主要原因，即HPV感染是宫颈癌发生的必要条件 人乳头瘤病毒 （ Human Papillomaviruses，HPV）双链DNA无包膜病毒环状DNA，约8Kb病毒颗粒直径为5055nm。依靠宿主细胞进行复制、转录和翻译 游离在细胞内，持续存在，不引起任何病变，或引起良性病变和低度病变，如尖锐湿疣或轻度不典型增生等。

4、而癌变则与病毒DNA整合入染色体密切相关。HPV感染是否发病取决于被感染的细胞是否进行成熟分化。HPV基因结构 按功能可分为早期区(E区)、晚期区(L区)和非编码区 （ LCR）三个区域。E区分为E1E7开放阅读框架，主要编码与病毒复制、转录、调控和细胞转化有关的蛋白（ HPV无E3）。L区分L1和L2，分别编码主要衣壳蛋白和次要衣壳蛋白。LCR是E区与L区间-6.41.0Kb的DNA片段，可负责转录和复制的调控HPV感染宿主细胞HPV的型别及特征目前已发现了超过200种以上的HPV基因型依据与肿瘤相关与否将HPV分为高危型HPV和低危型HPV 低危型:6,11,42,43,44,(40,54

5、,61,72,81) 高危型:16,18,31,33,35,39,45,51,52,53, 56,58,59,68,(26,66,82)低危型 常引起外生殖道湿疣等量性病变。 高危型 与子宫颈癌及子宫颈上皮内瘤变（CIN2/3）的发生相关低危HPV基因组不能整合进宿主细胞染色体 高危HPV基因组能整合进宿主细胞染色体 HPV感染率最常见的低危型（HPV6、11）最常见的高危型（HPV16、18、31、33、45、52、58 ）HPV16HPV18HPV45HPV31HPV33Other宫颈癌患者中高危型HPV感染率（国外文献报道）HPV检测方法比较 方法敏感性 特异性说明 细胞学（Cytolo

6、gy) 低 低 简易、较便宜、不敏感,特异性差 斑点印迹（Dot blot） 中 中 有放射性 滤膜 原位杂交 低 低 较少使用 （Filterin situ hybridization) 原位杂交 高 中 蜡块组织内检测HPV （Insitu hybridization） 核酸印迹原位杂交 高 高 标准、复杂、不宜大规模临床使用 （Southem blot hybridization） 杂交捕获（Hybrid Capture）高 高 无放射性、简易、比Dot blot 便宜 多聚合酶链反应（PCR） 很高 低 假阳性较高hC2(Hybrid Capture)FDA唯一认证，世界范围60,00

7、0妇女检测高度病变（HSIL）的敏感度88-100%直接检出13种HR-HPV DNA,测其全长（8.3Kb）阴性预测值高达99%高度重复性可报告病毒负荷（Virus Loading）实验室要求简单，大样本检测目前还比较昂贵300-350 RMB/例杂交捕获检测流程图HC-2报告单一、宫颈癌及其病因学二、HPV及其检测三、HPV检测在临床的应用HPV test可应用于：与细胞学一起,作为30岁以上妇女的宫颈癌筛查细胞学不明确的病例（如ASCUS）CIN1，CIN2发展、预后预测CIN或CC治疗后追随HPV检测在临床的应用宫颈癌的常规临床检测方法临床检查：如肉眼观察、阴道镜等 操作简便，但准确率

8、和特异性有待提高（50-70）细胞学检测：观察宫颈上皮细胞的变异，常见方法有：巴氏涂 片、LCT、 TCT等 1）长期宫颈糜烂可导致宫颈上皮细胞形态变异，但非HPV引起的细胞形态异常与宫颈癌病变没有直接联系。 2）在感染早期，细胞往往不会出现形态变化，但此时HPV对细胞内遗传物质的损伤可能已经产生。 病毒学检测：HPV DNA检测（PCR方法），常见方法有：基因芯 片分型检测、荧光PCR等 特异性强、灵敏度高，操作简便快捷 (98%) 基 因 检 测!（一）宫颈病变的筛查筛查对象：三年以上性行为或21岁以上有性行为的妇女。起始年龄：经济发达地区：2530岁， 经济欠发达地区：3540岁， 高危

9、人群起始年龄应相应提前。终止年龄：65岁以上危险性极低 。筛查间隔：每年一次，若连续两次HPV和细胞学筛查均为正常，可 延长筛查间隔时间至58年。中国癌症研究基金会（CCRF）宫颈癌筛查及早诊早治指南中国癌症研究基金会（CCRF）宫颈癌筛查及早诊早治指南筛查方案：基本方案：肉眼观察冰醋酸试验（碘液试验） 一般方案：pap smear+HPV检测 最佳方案：TCT+HPV检测随访对象：细胞学低度病变、CIN I以上者、“特殊职业”妇女人群、年龄 30 岁以上的高危HPV感染者，每年定期随访检查。注意事项： 1、月经来潮后1018天为最佳检查时间 2、检查前48h内不要做阴道冲洗，不用使用阴道内用

10、药物 3、检查前48h内不要行性生活（二）ASCUS和低度病变的分流 1、HPV检测通过排除可疑的或低度病变，从而提高诊断的可信度，降低漏诊的风险。 2、把具有潜在宫颈癌风险的妇女从低风险的妇女中区分出来，指导阴道镜的合理使用。 3、比起复查细胞学，HPV检测提供了更快捷的结果，从而很有信心地把HPV阴性的妇女重新放回常规筛查人群中。 2001年TBS（The Bethesda System）报告分类中常见的细胞学诊断宫颈癌前病变的几个术语解释未见上皮内病变鳞状上皮细胞异常腺上皮细胞异常ASCUS（Atypical Squamous Cells）：非典型鳞状上皮细胞ASC-US：意义不明确的非

11、典型鳞状上皮细胞ASC-H：意义不明确的非典型鳞状上皮细胞不除外高度鳞状上皮内病变L-SIL：低度鳞状上皮内病变HPV感染、CINIH-SIL：高度鳞状上皮内病变与CINII、CINIII或原位癌含义一致SCC：鳞状细胞癌AGC（Atypical Glandular Cells）：非典型腺上皮细胞AIS（Adenocarcinoma In Situ）：腺原位癌CS：腺癌组织学检查的分类:CIN(Cervical Intraepithelial Neoplasm)：宫颈上皮内瘤变CINI：轻度不典型增生CINII：中度不典型增生CINIII：重度不典型增生、原位癌ASC-US的分流HPV DNA

12、 (-)随 诊12个月后复查T CTHPV DNA检测液基细胞学为ASC-USHPV DNA (+)阴道镜检查宫颈活检ASC-US/HPV阴性随诊情况(PUMCH)45例 ASC-US/HPV阴性病例,55.6%在6个月内TCT转阴, 84.4% 在1年内转阴, 95.6%2年内转阴。Am J Obstet Gynecol 2009;201:569.e1-6. （三）CIN治疗后随诊 1、可预测病变恶化或术后复发的风险，有效指导术后追踪。 2、术后6个月、12个月检测HPV阴性，提示病灶切除干净，可最大限度减少病人的焦虑。 3、若术后HPV检测阳性，提示有残留病灶及有复发的可能。 CIN患者： 成功治疗率达9095，复发率10； 但比正常人发生浸润癌的几率仍高