细胞增殖分化异常与疾病

1、第10章 细胞增殖分化异常与疾病病理生理学教研室Disorders of Cell Proliferation and Differentitation2概述细胞增殖的调控异常与疾病细胞分化的调控异常与疾病细胞增殖分化异常与疾病3细胞增殖(cell proliferation) 细胞分裂和再生的过程，细胞将遗传信息传给子代，从而保持物种的延续性和细胞的数量，是细胞生命活动的基本特征之一。概述生命延续的保证生长发育的基础维持细胞数量稳态参与创伤的修复生物学意义:4概述细胞分化(cell differentiation) 在细胞增殖、个体发育中，子代细胞在形态、结构和功能上发生稳定性差异的过程，其

2、本质是细胞发生基因差别表达。5概述细胞增殖的调控异常与疾病细胞分化的调控异常与疾病细胞增殖分化异常与疾病6第一节 细胞增殖的调控异常与疾病一、细胞周期与调控细胞增殖是通过细胞周期来实现7细胞周期的特点:单向性阶段性检查点细胞微环境影响机体活细胞分类:连续分裂细胞 (周期性细胞)表皮 骨髓休眠细胞 (G0期细胞) 肝 肾不分裂细胞 (终端分化细胞) 心肌 神经增殖细胞从上一次分裂结束到下一次分裂结束，所经历的时间-顺序性变化过程大约占细胞周期的90%95%。细胞周期: 分为四个连续阶段：G1期（DNA合成前期）-S期（DNA合成期）-G2期（DNA合成后期）-M期（有丝分裂期）DNA倍增和染色体

3、复制细胞周期(cell cycle)82001年10月8日美国人LelandHartwell、英国人Paul Nurse、TimothyHunt因对细胞周期调控机理的研究而荣获诺贝尔生理医学奖利兰.哈特韦尔 提莫西.亨特 保罗.纳斯 9（二）细胞周期的调控细胞周期自身调控细胞外信号对细胞周期的调控10细胞周期自身调控CDK cyclinCDKI检查机制驱动机制周期素依赖性激酶(cyclin dependent kinase)“引擎”“油门”“刹车”细胞周期检查点周期素依赖性激酶抑制因子(cyclin dependent kinase inhibition ) 增殖细胞核抗原(prolifera

4、ting cell nuclear antigen，PCNA )11周期素依赖性激酶抑制因子 (cyclin dependent kinase inhibitor, CDKI)Ink4 Kip结构特点组成成员作用特点含一个重复结构域ankyrinP16 Ink4a P15 Ink4 b P18 Ink4 cP19 Ink4d特异性地与CDK4/6结合,抑制激酶活性N端含一个保守的80个氨基酸序列P21waflP27kip1P57kip2与cyclin/CDK复合物结合而抑制CDK12泛素依赖的蛋白溶解系统：抑癌基因产物p53和Rb蛋白：均作用于G1期，阻止G1S期转化。1.CDC34途径（水解

5、CDKI促进细胞从G1期转到S期）2.后期促进复合体途径（水解后期抑制因子和cyclin）13 纺锤体组装DNA复制DNA损伤DNA损伤 细胞周期检查点 G1/SS/G2G2/MM/G0保证DNA复制和染色体分配质量141.增殖信号，如多数肽类生长因子（GFs）等, 可促Go期细胞进入细胞周期; 2.抑制信号, 如TGF-能抑制正常和肿瘤细胞生长，并将细胞阻滞于G1期。胞外信号对细胞周期的调控 胞外环境，包括细胞因子、激素、基质、营养条件等均影响细胞周期进程。15（三）细胞周期的调控异常与疾病细胞周期调控异常细胞增殖过度恶性肿瘤、家族性红细胞增多症、前列腺肥大等再生障碍性贫血、遗传性B细胞免疫

6、缺陷病及白癜风等细胞增殖不足16驱动机制检查机制CDKI-checkpointCDK4,6 /cyclinDCDK2/cyclinECDK2/cyclinACDK1/cyclinBCyclin -CDK+细胞增殖驱动力增强检查机制失灵主要是cyclinD、E过量表达主要见于CDK4 和 CDK6过度表达Ink4失活:P16 Ink4a失活等Kip减少:P21cip减少等Li-Fraumeni癌症综合征（p53基因突变）细胞周期的调控与疾病治疗1合理利用增殖相关信号 2抑制cyclin或/和CDK表达和活性 3提高CDKI表达和活性 4修复或利用缺陷的细胞周期检查点 17概述细胞增殖的调控异常与

7、疾病细胞分化的调控异常与疾病细胞增殖分化异常与疾病18第二节 细胞分化的调控异常与疾病各种不同类型细胞(分化细胞)特定的生理功能特定的生化特征特定的形态结构同一来源的细胞1.细胞分化的概述19新分化细胞的产生方式：已分化细胞简单倍增未分化的干细胞增殖分化细胞分化特点:稳定性全能性选择性条件可逆性20去分化(dedifferentiation) 具有增殖能力的组织中已分化的细胞在一定条件下可逆转到胚胎状态干细胞全能干细胞多能干细胞单能(定向)干细胞干细胞(stem cell)是指增殖缓慢、但能自我更新的细胞，具有定向分化的潜能，存在于各种组织的特定部位上。212.细胞分化的机制细胞内基因差别表达

8、所致（1）细胞“决定”先于分化细胞“决定”(cell determination)：某些基因永久地关闭,而另一些基因顺序地表达，具备向某一特定方向分化的能力。（2）细胞质在决定细胞差别 中的作用细胞核遗传物质平均分配细胞质不均质分配细胞质决定子动物体细胞核移植克隆技术乳腺细胞核移植去核 卵细胞ABCD（3）细胞间相互作用位置效应细胞外物质的诱导作用223.细胞分化的调控基因水平调控(本质）转录和转录后水平调控翻译与翻译后水平调控细胞微环境的影响(关键)23管家基因(house keeping gene)组织专一基因又称奢侈基因 (luxury gene)分化基因管家基因特点: 所有细胞共有细胞

9、周期任何时期都表达细胞生存所必须的 对细胞分化只起协助作用 组织专一基因特点:在特定的分化细胞中表达只在特定的时间内表达对细胞的生存无直接影响对细胞的分化起决定性作用基因水平调控(本质）3.细胞分化的调控24转录和转录后水平调控翻译与翻译后水平调控细胞外因素调控(关键)转录水平:1.顺式作用元件 启动子 增强子(特异性)2.反式作用因子 即转录因子 (通用性及特异性)转录后水平: mRNA选择性加工剪接及降解等mRNA选择性翻译翻译产物的不同加工等基因水平调控(本质）3.细胞分化的调控涉及众多的细胞外信号物质、细胞外基质和营养因素等，本质是影响核转录因子活性的细胞信号转导 25细胞分化调控异常与疾病恶性肿瘤畸胎瘤遗传性血红蛋白病银屑病等26瘤细胞异常分化特点:1.低分化2.去分化或反分化3.趋异性分化（divergent differentiation) 指肿瘤组织中不同瘤细胞分化程度和分化方向存在差异性，可呈多向分化，甚至出现与起源组织无关的组织成分。细胞分化调控异常与疾病恶性肿瘤27瘤细胞异常分化的机制1.细胞的增殖和分化脱耦联2.基因表达时空上失调基因的活化转录翻译过程出现异常特异性基因表达