促红细胞生成素的临床应用0精选课件

1、促红细胞生成素的临床应用 Clinical Application of Erythropoietin广东省人民医院肾脏内科胡湘明第1页，共82页。慢性肾功能不全(CRI)的合并症与并发症合并症高血压糖尿病心血管疾病并发症营养不良钙磷代谢紊乱和肾性骨病代谢性酸中毒血脂异常贫血第2页，共82页。肾性贫血的认识1836年Richart Bright观察到肾病患者可出现面色苍白1922年有人提出肾衰贫血与骨髓功能减退有关1933年Parson 和Ekola-strolberg贫血与Scr与预后有关第3页，共82页。CRI与肾性贫血促红细胞生成素(EPO)生成减少红细胞寿命缩短铁剂及叶酸等缺乏骨髓造血

2、功能抑制或破坏胃肠道及血透时失血第4页，共82页。肾性贫血的指南慢性肾衰竭贫血治疗临床实践指南（2019年NKF/DOQI)慢性肾衰竭病人贫血治疗的欧洲临床指南 Nephrology Dialysis Transportation 2019年第14卷第5期增刊K/DOQI:CKD guideline 8国内：第5页，共82页。肾性贫血治疗的总目标尽可能不输血或输注红细胞消除贫血引起的症状，改善生活质量减少贫血对病人心血管系统、精神状态及内分泌功能的影响尽力减少贫血治疗的副作用第6页，共82页。EPO的临床应用第7页，共82页。EPO治疗CRI病人贫血益处已知的益处提高生活质量提高工作和携氧能力

3、提高认知功能提供性功能提高免疫功能改善尿毒症止血功能减少心血管并发症逆转左室肥厚假定或有希望得到的益处预防左室肥厚减少短期和长期并发症的发生率延缓GRF的下降延迟透析时间减少ESRD的住院率和死亡率第8页，共82页。EPO的其他作用EPO可改善一系列尿毒症的症状及体征瘙痒、性功能下降及碳水化合物及激素代谢的失衡提高生活质量、改善睡眠、降低血胆固醇及甘油三酯减轻糖尿病病人的黄斑区水肿，提高脑血流量它还可减轻心血管及血流动力学障碍，降低左室重量指数，改善心肌缺血第9页，共82页。贫血的检查第10页，共82页。何时开始贫血检查绝经前女性和青春期前患者的Hb11g/dl或HCT33%成年男性和绝经后女

4、性患者的Hb12g/dl或HCT37%第11页，共82页。贫血的评估在使用EPO之前检查Hb和HCTRBC、网织红细胞铁的参数 血清铁 总铁结合力 转铁蛋白饱和度 血清铁蛋白便潜血第12页，共82页。EPO缺乏血清肌酐2mg/dl未能发现慢性肾功能衰竭意外其他引起贫血的原因考虑EPO缺乏导致贫血第13页，共82页。Hb/HCT目标第14页，共82页。EPO治疗Hb/HCT的目标治疗的靶目标红细胞压积HCT3336%血红蛋白Hb1112g/L判断EPO的确切疗效需用药四周左右EPO促进骨髓内的原始红细胞向成熟红细胞转变的时间第15页，共82页。EPO治疗Hb/HCT的目标达到EPO治疗Hb/HC

5、T的目标提高生存率减少左心室肥大和心绞痛发生的可能提高生活质量提高运动能力降低住院率第16页，共82页。铁剂供给第17页，共82页。铁的重要性尿毒症的病人多不能维持足够的铁储备频繁的抽血化验从透析管道及透析器中失血，及胃肠道失血胃肠道不能有效地吸收铁使用EPO治疗后使铁需求增加在EPO使用时应常规使用铁剂，并保证铁充分状态第18页，共82页。铁储备的指标转铁蛋白饱和度TSAT反映可用于红细胞生成的铁量铁蛋白反映肝、脾、骨髓及网状内皮细胞储存的铁敏感性及特异性均不高受急慢性炎症的影响第19页，共82页。铁目标值慢性肾功能衰竭病人应有充足的铁以达到并维持Hb在1112g/dl，和HCT在33% 3

6、6%为达到并维持此Hb/HCT目标值，应给予足够的铁剂以维持TSAT20%及血清铁蛋白100ng/ml第20页，共82页。铁缺乏的评估正常人体内铁储备大约有8001200mgEPO治疗前3月 需补充铁1000mg400mg补充血液透析过程中丢失铁600mg支持造血过程达到EPO治疗靶目标后每3月需补充铁400500mg第21页，共82页。铁缺乏的评估ESRD病人铁缺乏的诊断TSAT 20%铁蛋白100ng/ml小细胞低色素性贫血低色素性红细胞百分比第22页，共82页。铁缺乏的治疗慢性肾衰病人须在补充缺乏的铁及保证足够的储备铁的基础上才能应用EPO即使实验室检查无铁缺乏也须补充铁透析患者在使用E

7、PO后铁的需求会增加补充铁后可减少EPO的剂量及节省费用第23页，共82页。口服铁剂成人每日用量为元素铁200mg儿童每日用量为元素铁23mg/kg口服铁剂每日分23次使用口服铁剂不与食物和其他药物服用餐前1小时或餐后2小时或睡前第24页，共82页。口服铁剂元素铁含量硫酸亚铁福乃得20.0%葡萄糖酸亚铁12.3%富马酸亚铁33.0%枸橼酸铁铵20.0%琥珀酸亚铁速力菲30.0%多糖铁复合物力蜚能 150mg第25页，共82页。口服铁剂口服铁剂不能使血液透析病人维持足够的铁贮备生物利用度较低口服铁剂的吸收量与体内铁贮备呈负相关EPO治疗中铁的吸收量增加顺应性差 服用不便 副作用较大第26页，共8

8、2页。静脉铁剂当TSAT20%和/或铁蛋白100ng/ml时，每次静脉用铁100125mg，共用810次一个疗程后疗效欠佳，可再重复治疗一疗程当TSAT20%，铁蛋白100ng/ml时，铁剂量25125mg/w，或12周内给250 1000mg第27页，共82页。静脉铁剂如果TSAT50%，血清铁蛋白浓度800ng/ml，停静脉补铁3个月，期间监测铁状态当TSAT下降至50%以下，血清铁蛋白浓度下降至800ng/ml以下后，铁的使用剂量为原来剂量的2/31/2达到理想的Hb/HCT目标和铁贮备后，铁维持剂量为25125mg/w，并监测铁状态第28页，共82页。静脉铁剂治疗的达靶目标Hb/HCT

9、1112g/L / 3336% 血转铁蛋白饱和度3040%50%血清铁蛋白浓度200500ng/ml 800ng/ml第29页，共82页。静脉铁剂右旋糖酐铁致死性过敏反应 过敏试验葡萄糖酸铁急性铁中毒蔗糖铁第30页，共82页。EPO的使用第31页，共82页。EPO的给药途径对于慢性肾功能衰竭病人即腹膜透析病人应采用皮下注射EPO对于血液透析病人，EPO最有效的给药途径是皮下注射皮下注射EPO时，每次给药应更换注射部位第32页，共82页。EPO的初始用法皮下注射成人剂量80120u/kg/w常用6000u/wk，每周分23次注射小于5岁的儿童剂量300u/kg/wk静脉注射成人剂量120180u

10、/kg/wk常用9000u/wk，每周分3次注射第33页，共82页。EPO的使用方法通常EPO的开始治疗剂量越大，Hb或HCT上升速度越快开始治疗剂量100u/kg有效率 90%开始治疗剂量 50u/kg有效率 70%开始使用较大的剂量以提高治疗效率第34页，共82页。EPO的使用方法皮下注射良好的药效动力学对于非透析病人和腹膜透析病人较为方便避免静脉穿刺改善Hb/HCT的反应性取得同样效果所使用剂量低于静脉注射(1550%)不适感明显第35页，共82页。EPO的使用方法每周分23次使用EPO符合生理学原则每周1次使用EPO剂量增加方便第36页，共82页。EPO的用量治疗效果开始治疗期间HCT

11、每周上升大约1%(0.5%1.5%)通过Hb/HCT缓慢稳定上升，在24月内达到Hb/HCT目标值与慢性肾功能衰竭病人红细胞寿命一致以能够维持Hb/HCT目标值的EPO用量最为理想第37页，共82页。EPO治疗的维持量病人达到靶目标后须用维持量的EPO由于不可能精确预见对各种剂量EPO充分反应患者的比率，因此必须检测每位患者的反应，以确定最适EPO剂量第38页，共82页。EPO疗效的判定HCT和Hb的检测开始治疗期间或调整EPO的剂量期间12周达到稳定的靶目标及EPO的剂量24周第39页，共82页。EPO的剂量调整治疗后24周 HCT上升幅度小于2%增加50%EPO的剂量治疗后24周 Hb上升

12、幅度大于3g/dl和HCT上升幅度大于8%减少25%EPO的剂量达到目标值后可停药12周第40页，共82页。EPO与肾移植肾移植术后有无继续使用EPO的必要目前仍无定论肾移植的病人由于830天后移植肾才能制造EPO，所以一般在移植23月后才能纠正贫血第41页，共82页。EPO的副作用高血压注射部位疼痛头痛流感样症状癫痫凝血倾向高钾血症第42页，共82页。高血压缺氧性血管扩张减少血液粘滞度增加血容量增加RAS系统激活内皮素系统激活血管内皮摄取Ca+增加血小板源性缩血管活性激活第43页，共82页。高血压HCT缓慢上升并稳定在3035%之间控制血容量降压药物严重高血压或治疗无效 高血压脑病减少EPO

13、的剂量或停用第44页，共82页。高血压ACEI可以使EPO的用量增加阻断内源性EPO的产生通过减少AII的生成而减弱其对造血干细胞的直接促进作用通过抑制IGF-1的产生而减弱其促进造血的功能通过提高Ac-SKDP的水平而使造血干细胞停止于G0期。第45页，共82页。局部疼痛b-EPO可减少注射部位疼痛a-EPO柠檬酸b-EPO酒精苯(局部麻醉剂)小号注射器，每周分次注射如1周剂量小于3000u，则可一次性注射更换注射部位上臂 大腿 腹壁自我注射自行调节注射速度以免引起疼痛第46页，共82页。凝血倾向对于使用内瘘或人造血管行血液透析的患者不增加血管通路血栓形成的危险无需调整肝素剂量第47页，共8

14、2页。EPO的低反应性铁储备充足EPO皮下注射剂量超过300u/kg/wEPO静脉注射剂量超过450u/kg/w治疗46月不能达到Hb/HCT目标值第48页，共82页。EPO低反应性的原因铁缺乏感染和炎症慢性失血纤维性骨炎铝中毒血红蛋白病地中海贫血镰状红细胞性贫血叶酸或维生素B12缺乏多发性骨髓瘤营养不良溶血ACEI、ARB的使用恶性肿瘤第49页，共82页。EPO与透析透析疗法可改善肾性贫血透析膜的生物相容性EPO的疗效与透析的充分性呈正相关透析可清除血中某些抑制EPO发挥作用因子以CAPD为佳第50页，共82页。EPO使用的注意事项EPO的疗效是剂量依赖性的不同病人的反应不同EPO的疗效与应

15、用途径及使用方法有关EPO的疗效与铁储备是否足够、有否存在炎症、骨髓纤维化等有关第51页，共82页。与促红素应用有关的纯红细胞再障第52页，共82页。PRCA的背景一种血液病，有以下几方面的特征正细胞正色素性贫血网织红细胞减少骨髓像:原幼红细胞几乎消失而其他两系正常一种少见病，与多种疾病有关。尚无发病率的确切数据Casadevall et al N Engl J Med 2019; 346: 469第53页，共82页。PRCA的背景2019年起有报道应用促红素的慢性肾衰病人发生纯红细胞再障(PRCA)，多与应用促红素 (Eprex) 有关与体内产生抗红细胞生成素中和抗体有关Casadevall

16、 et al N Engl J Med 2019; 346: 469Gershon et al N Engl J Med 2019; 346: 1584Casadevall and Mayeux N Engl J Med 2019; 346: 1585(correction N Engl J Med 2019; 347: 458第54页，共82页。PRCA的临床表现促红素治疗促红素治疗效果下降, 血红蛋白水平下降发生严重贫血，需依赖输血第55页，共82页。PRCA的诊断通过骨髓涂片和血细胞计数明确诊断需符合以下特征性表现：正细胞正色素性贫血网织红细胞计数10,000/mm3骨髓象中的原幼红细胞

17、几乎消失(94% 的病例牵涉到皮下给药Eprex 生产厂家目前推荐尽量静脉给药，如不适宜静脉给药，则需权衡皮下给药的利弊罗可曼 (促红素)既可静脉给药也可皮下给药，未见纯红细胞再障病例的骤升Johnson & Johnson 2019Eprex and NeoRecormon SmPCs第63页，共82页。皮下给药的作用基因重组技术生产的人类蛋白，如促红素，通常对人体没有免疫原性第64页，共82页。皮下给药的作用如果人类蛋白的结构发生改变（如变性或集聚），从而被机体认作异体蛋白，那么它就会产生免疫原性当一种结构改变的蛋白采用皮下注射的方式进入人体时，这种产生免疫原性的过程更容易被触发第65页，

18、共82页。加拿大肾脏病学会的观点虽然绝大多数PRCA 病例牵涉到促红素的皮下注射，但很多证据并不支持给药途径本身为主要因素：2019年前，即Eprex 主要采用皮下给药的时期，PRCA很少见使用其他EPO的人群中很少有PRCA，而这些药物同样广泛采用皮下注射途径 给药途径可能增强免疫原性，但不会产生免疫原性Levin et al. Canadian Society of Nephrology letter; 15 August 2019第66页，共82页。配方的重要性促红素是一种强有力的激素，给药浓度非常低如果没有充分稳定化，可能发生集聚或变性，使生物活性降低，免疫原性增强配方要求便于安全运输

19、和操作，同时没有发生集聚和变性的危险第67页，共82页。配方的重要性蛋白质具有三维结构，如果配方不稳定，蛋白质在溶液中就不能稳定存在蛋白质不稳定导致三维构象的变化，从而导致蛋白质聚合或分解，可能改变蛋白质的免疫原性和功效第68页，共82页。促红素生产中使用的主要药剂稳定剂促红素 (Eprex )甘氨酸促红素（罗可曼）甘氨酸其他5种氨基酸的复合物氯化钙尿素促红素(Epogen)人血清白蛋白*Epogen, Procrit, Eprex prior to 2019; *Eprex after 2019聚氧乙烯山梨醇脂 80聚氧乙烯山梨醇脂 20第69页，共82页。影响PRCA发生的原因2019年，

20、Eprex将原配方中稳定剂HSA改成聚山梨酯80和甘氨酸与此同时，开始出现Epo相关性PRCA的病例报道是否因为改变稳定剂导致稳定性下降，从而增加Eprex的免疫原性？罗可曼不使用HSA作为稳定剂，近10年来也从未更改过稳定剂。同时，也从未有相关性PRCA发病率上升的报道第70页，共82页。影响PRCA发生的原因是否欧洲市场制造工艺的改变增强了促红素的抗原性？Bunn N Engl J Med 2019; 346: 522第71页，共82页。促使Eprex 产生免疫原性的潜在因素PRCA 病例与不含人血清白蛋白的预注式注射器的引入存在时间上的相关性预注式注射器中含有的硅油小滴在一定条件下可能促

21、进蛋白的集聚，从而诱导抗促红素抗体的产生药品分发环节中操作不当以及缺乏温度控制Levin et al. Canadian Society of Nephrology letter; 15 August 2019 Health Sciences Authority, Singapore, Drug Safety Information No. 5; 27 August 2019第72页，共82页。决定EPO免疫原性的因素新加坡国立卫生院强调PRCA发病率的上升与Eprex不使用HSA作为稳定剂有关使用硅油作为稳定剂可能使促红素在某种情况下发生聚集，导致免疫原性增强生产过程中温度控制不严以及不合理

22、流程可能是导致其免疫原性增强的因素第73页，共82页。影响EPO免疫原性的因素皮下给药方式可能加重配方的免疫原性若稳定剂性能不稳定，改用静脉给药方式仍不能降低使用Eprex后发生PRCA的风险静脉使用Eprex也有PRCA发生率上升的报道第74页，共82页。贮藏和使用过程中注意事项的不同Eprex28 C条件下贮藏。不能冷冻或震动，避光保质期：18月（注射剂）或24月（瓶装）罗可曼28 C条件下贮藏。能从冰箱里移出至多3天（注射剂）或5天（瓶装和筒装）保质期：24月（注射剂和筒装）或36月（瓶装）Eprex and NeoRecormon SmPCs第75页，共82页。小 结促红素相关性PRCA发病率上升