齐鲁医学EBV感染诊治进展-2010

1、EB病毒感染诊治进展复旦大学附属儿科医院感染科2021/10/23 星期六1病例1-病史男，9岁10个月，浙江昆山人，2006.3.18-6.8住我院现病史：反复发热8个月伴皮疹入院，皮疹分布于面部和肢体，曾被描述为暗红色水疱疹，多次就诊外院拟诊“单纯疱疹病毒皮肤感染”，曾给与阿昔洛韦治疗但发热和皮疹反复既往史无特殊，按时预防接种体检：神智清，反应较淡漠，怠倦面容，眼睑浮肿，肢体远端和面部可见陈旧疤痕，枕部见1枚黄豆大小水疱疹，全身浅表淋巴结可及肿大，如蚕豆和花生米大小，心肺（-），腹软，肝肋下2cm，剑下2.5cm，质软，脾肋下2cm，关节无红肿，NS（-） 2021/10/23 星期六2病

2、例1-实验室检查血象3.185.14：WBC 3.1-5.9*109/L, L 42.8-79%, HB 81-123g/L, PLT 96-112*109/L 5.166.8: WBC 1.8-2.1*109/L L 42.8-79% HB 60-79g/L PLT 14-23*109/L 肝功能： ALT/AST 122-395/65-353 IU/L 血清： EBV-IgM（+），HSV-IgM（-），HSV-IgG（+）免疫学：IgG17.8 g/L,IgA、IgM正常，IgE 230 U/LCD19+56+ 73% ，CD4+ 13%， CD8+ 6%，ANA（+），SMA（+），L

3、KA（-）2021/10/23 星期六3病例1-病理检查皮损皮肤活检：淋巴组织和嗜酸性细胞浸润肝组织活检：小叶多处肝细胞凝固性坏死，肝细胞大泡、小泡脂肪变性，门管区中重度炎症，淋巴细胞浸润骨髓活检：4/20：骨髓增生6/5： 骨髓增生，红系为主，吞噬显著2021/10/23 星期六4病例1-治疗和结局入院诊断：慢性疱疹病毒感染，血管炎？治疗阿昔洛韦抗病毒、干扰素调节免疫功能、激素、对症支持病情进展仍反复发热，肝损持续，肝脾进行性肿大（肝肋下24cm，剑下2.56cm，脾肋下25cm），面部、肢体远端蚊子叮咬后出现局部水泡暗红色水泡坏死结痂，扁桃体渗出三系下降，消化道出血结局：放弃治疗，死亡出院

4、诊断：系统性血管炎、慢性HSV感染，渗出性扁桃体炎、中度贫血、消化道出血2021/10/23 星期六5病例2-第一次病史女，10岁10个月，浙江人，2006.8. 30-9.8第1次住我院现病史：反复发热3个月，皮疹5天入院，体温最高40体检：神智清，反应可，下肢见陈旧性皮疹疤痕，全身浅表淋巴结可及肿大，如花生米大小，心肺（-），腹软，肝肋下1cm，质软，脾肋下3cm实验室检查：血象：WBC 7.1*109/L,L 58%, 异淋 8%，HB 108g/L血清：EBV-VCA-IgM（-），EBV-VCA-IgA（+）免疫学：IgG17.5 g/L ,IgA、IgM正常 CD8+ 33% CD

5、4+ 44%，CD16+56+ 4% ，CD19+ 16%诊断：EBV感染2021/10/23 星期六6病例2-第二次病史女，11岁4个月，浙江人，2007.2. 26-4.16第2次住我院现病史：反复发热伴浅表淋巴结肿大8个月入院体检：神智清，怠倦面容，全身浅表淋巴结弥漫性肿大，颈部部分融合成块，心肺（-），腹软，肝肋下3.5cm，质韧，脾肋下4cm实验室检查：血象：WBC 9.7*109/L,L 19%，异淋 6%， HB 98g/L，PLT 305*109/L,血清：EBV-VCA-IgM（-），EBV-VCA-IgA（+），EBV-EA-D-IgG（+）免疫学：IgG18.6-24.1

6、 g/L ,IgA、IgM、IgE正常 CD4+ 71% CD8+ 18% CD16+56+ 6% ，CD19+ 16%2021/10/23 星期六7病例2-辅助检查淋巴结活检：07-2-27:淋巴滤泡增生，T淋巴组织增生，淋巴组织EBV-EBER（+）07-4-3: T淋巴细胞淋巴瘤骨髓活检：07-3-9：造血细胞增多，形态未见异常影像学07-3-28：CT见颈部、纵隔、腋下淋巴结肿大07-4-12：B超提示肝大，脾区和腹腔淋巴结肿大2021/10/23 星期六8病例2-治疗和结局入院诊断：慢性EBV感染，淋巴瘤？治疗阿昔洛韦抗病毒、间断性激素、对症支持病情进展仍反复发热，全身淋巴结进行性肿

7、大，发展至DIC结局：放弃治疗，死亡出院诊断：淋巴瘤、慢性EBV感染，DIC2021/10/23 星期六9纲要EBV感染的生物学EVB感染的实验室诊断临床常见和重要的EBV感染相关性疾病的诊治传染性单核细胞增多症（IM）慢性活动性EBV感染（CAEBV）EBV肝炎EBV相关的移植后淋巴细胞增生症（PTLD）2021/10/23 星期六10Epstein-Barr病毒（EBV）疱疹病毒科，疱疹病毒亚科，淋巴隐病毒属，人疱疹病毒4型双链DNA病毒EBV不易培养,主要感染B细胞和咽部上皮细胞，也可感染NK和T细胞、宫颈上皮细胞-HSHSV-1,2 VZV-HSCMV HHV-6,7-HSEBV HH

8、V-82021/10/23 星期六11HHV及所致疾病正式命名常用名亚科重要生物学性状所致疾病人类疱疹病毒1型（HHV-1）单纯疱疹病毒1型（HSV-1）繁殖快、杀细胞性感染感觉神经节中潜伏唇疱疹、龈口炎、角膜结膜炎、脑炎等人类疱疹病毒2型（HHV-2）单纯疱疹病毒2型（HSV-2）同上（骶神经节潜伏）生殖器疱疹、新生儿疱疹人类疱疹病毒3型（HHV-3）水痘-带状疱疹病毒（VZV）同上水痘、带状疱疹、脑炎人类疱疹病毒4型（HHV-4）Epstein-Barr病毒（EBV）淋巴细胞中繁殖与潜伏传染性单核细胞增多症、Burkitt淋巴瘤、鼻咽癌等人类疱疹病毒5型（HHV-5）人类巨细胞病毒常在淋巴

9、细胞、肾脏及分泌腺体及单核巨细胞系统中潜伏先天性巨细胞包涵体病、单核细胞增多症、间质性肺炎、先天性畸形、肝炎人类疱疹病毒6型（HHV-6）人类疱疹病毒6型同人巨细胞病毒婴儿急疹、间质性肺炎、骨髓抑制人类疱疹病毒7型（HHV-7）人类疱疹病毒7型同人巨细胞病毒未明确人类疱疹病毒8型（HHV-8）人类疱疹病毒8型同EB病毒Kaposi肉瘤2021/10/23 星期六12HHV的特殊性在宿主细胞内可增殖感染、潜伏感染、先天性感染，病毒DNA也可与宿主细胞DNA整合，引起细胞转化，与肿瘤密切相关。除水痘带状疱疹病毒外，原发感染多为隐性感染。2021/10/23 星期六13概述90%以上的人群感染EBV

10、EBV感染通过唾液直接接触传播1-6岁儿童、14-20岁青少年及年轻成年人高度易感，发展中国家EBV感染多发生在儿童早期EBV原发感染主要为亚临床型，有时引起传染性单核细胞增多症，潜伏期2-7周EBV潜伏感染与肿瘤和血液系统疾病有关2021/10/23 星期六14EBVgp350/220与其受体CD21结合D21(+)细胞:B细胞口咽上皮细胞CD21(-)上皮细胞：EBVgp85/gp25介导上皮细胞粘附EBV感染的生物学2021/10/23 星期六15EBV生物学特性EBV溶解性感染期，表达：早期抗原（EA）：EA/R和EA/D（具DNA多聚酶活性）； EA出现表明EBV活跃增殖，EA抗体出

11、现在感染早期；衣壳蛋白（VCA）晚期表达的结构蛋白VCA-IgM出现在急性感染早期，VCA-IgG出现在急性感染期并持续存在膜抗原（MA）：细胞表面包膜糖蛋白（MA gp350/220,gp85)，是EBV的中和性抗原抗MA-IgM可用于早期诊断2021/10/23 星期六16EBV生物学特性EBV潜伏感染期，选择性表达早期抗原以及： 核抗原（EBNA-1,-2,-LP,-3A,-3B,-3C）：为DNA结合蛋白，在感染的B细胞核内；EBNA-1与感染有关，EBNA-2与细胞转化和永生化有关；EBNA抗体出现在感染晚期。 潜伏膜蛋白（LMP-1,-2A,-2B）：在感染B细胞表面，与细胞恶化有

12、关， 未翻译的转录物BARF0和EBER EBNA-3、EBNA-2、LMP-1是EBV-CTL CD8+的主要目标2021/10/23 星期六17EBV感染的实验室诊断外周血分类淋巴细胞50% WBC不典型淋巴细胞10% WBC（系激活的CD8+ CTL）血清学检查嗜异性凝集实验（heterophile test/spot test）VCA-IgM、IgG，EA-IgG，EBNA-IgG病毒学标志在PBMC、血清、全血或感染组织检测EBV-DNA、EBER、EBNA、LMP2021/10/23 星期六18EBV感染的血清学诊断评价嗜异性抗体（heterophile antibody，HA）凝

13、集实验（“spot” test）嗜异性抗体（IgM）在发病后7天内出现，2-5周达高峰，可以持续6-12个月，偶有12个月后以低水平存在HA阳性提示原发急性感染，EBV再激活感染几乎阴性阳性率：青少年和成年人71%-90%， 2-5岁儿童50%假阴性：发病第1周内假阴性率25%，10%成人始终阴性假阳性：2-3%自身免疫性疾病、HIV感染、心内膜炎、HAV肝炎2021/10/23 星期六19EBV感染的血清学诊断评价抗VCA-IgM和IgG可以同时出现，通常IgG出现较IgM晚，但偶尔较IgM出现早12周，抗VCA-IgM几周后检测不到抗EA-IgG在发病后3-4周后升高，34月后检测不到抗E

14、BNA-1-IgG在发病后34周被检测到，持续终身，部分慢性EBV感染者检测不到抗VCA-IgG和抗EBNA-1-IgG终生持续阳性2021/10/23 星期六20EBV感染疾病的血清学诊断诊断VCA IgMVCA IgGEA IgGEBNA IgG既往无感染IM (急性期)IM（恢复期）/既往感染低/慢性活动性感染/高高/2021/10/23 星期六21疾病感染细胞感染方式检测病毒定量的最合适标本血浆/血清单核细胞全血传染性单核细胞增多症（IM）B细胞浆细胞溶解性感染潜伏理想不推荐不推荐移植后淋巴增殖性疾病（PTLD）B细胞潜伏理想最合适慢性活动性EBV感染（CAEBV）T细胞NK细胞潜伏评

15、价预后适合诊断EBV相关性疾病的病毒DNA定量检测血清游离的EBV-DNA提示原发感染或者再激活健康携带者血清EBV-DNA通常检测不到2021/10/23 星期六22Bauer CC. Serum Epstein-Barr virus DNA load in primary Epstein-Barr virus infection. J Med Virol. 2005,75:54-82021/10/23 星期六23EBV感染相关的疾病原发感染传染性单核细胞增多症EBV相关的嗜血细胞综合征Gianotti-Crosti综合征慢性感染/淋巴细胞增殖性 疾病慢性活动性EBV感染嗜血细胞淋巴组织细胞

16、增多症Duncan病（X-连锁隐性淋巴增殖性疾病）免疫抑制宿主淋巴增殖性疾病淋巴瘤/白血病Burkitts淋巴瘤Hodgkin淋巴瘤上皮细胞癌鼻咽癌胃腺癌唾液腺癌口腔毛发粘膜白斑病肉瘤平滑肌肉瘤2021/10/23 星期六24传染性单核细胞增多症(IM)infectious mononucleosis特指由EBV感染引起的发热、咽炎和淋巴结肿大的综合征1889年被首次描述为“glandular fever”1920年正式定义为IM1932年发现嗜异性凝集实验1968年实验室工作人员感染EBV，出现IM临床症状和嗜异性凝集抗体，明确EBV是IM的病原2021/10/23 星期六25IM临床表现2

17、5-30%的青少年和30岁的成年人原发感染EBV后表现IM儿童时期EBV感染多为亚临床型或不典型症状临床症状：发热、淋巴结肿大、扁桃体炎（灰白色渗出）、咽炎、肝脾肿大、眼睑水肿和皮疹、上腭粘膜出血点皮疹经常发生于使用氨苄西林、阿莫西林和一些内酰胺类抗生素1周后，发生率90%并发症：粒细胞减少、血小板减少、脾破裂、扁桃体肥大致气道阻塞、暴发性肝炎、溶血性贫血、再生障碍性贫血、中枢神经系统疾病2021/10/23 星期六262021/10/23 星期六27儿童IM的诊断标准临床症状：至少3项以上阳性 发热； 咽炎、扁桃体炎； 颈部淋巴结肿大； 肝脏肿大（4岁以下：2cm以上；4岁以上：可触及）；

18、脾脏肿大血象检查:白细胞分类淋巴细胞占50以上或淋巴细胞总数高于5.0109/L； 异形淋巴细胞达10以上或总数高于1.0109/L血清抗体检查:以下1项为阳性 VCA-IgM抗体初期为阳性，以后转阴 双份血清VCA-IgG抗体滴度4倍以上升高 EA抗体一过性升高 VCA-IgG抗体初期阳性，EBNA抗体后期阳转2021/10/23 星期六28病例1病史：男，1岁，发热4天，体温最高40，伴轻咳、流涕，就诊前一天体温高峰下降至38.2，就诊当天家长发现患儿面部、躯干部红色皮疹，患儿激惹查体：体温 37.9 ，一般情况可，颈部和枕部及黄豆大小淋巴结，咽部轻度充血，面部、颈部、躯干见红色芝麻或米粒

19、大小斑疹，压之褪色，疹间皮肤正常，结膜无充血，口腔粘膜光滑，心肺无异常，腹平软，肝肋下2cm，脾肋下未及，指端无肿胀血常规：WBC 15.6*109/L,Lymphocyte 78%, atypical Lymphocyte 8%，CRP102.5copies/g 原位杂交：检测出EBER-1阳性细胞Southern杂交：受累组织或外周血中检测出EBV DNA免疫荧光：检测到抗原（EBNA、LMP）感染的B、T、NK细胞、单核/巨噬/组织细胞检测到EBNA、EBER、EBV-DNA2021/10/23 星期六42Kimura H. Prognostic factors for chronic

20、active Epstein-Barr virus infection. J Infect Dis.2003 ;187:527-33.2021/10/23 星期六432021/10/23 星期六44EBV相关的噬血细胞性淋巴组织细胞增生症EBV-associated hemophagocytic lymphohistocytosis EBV-HLH 是一种与EBV感染有关的淋巴增殖伴随吞噬血细胞现象的一类疾病EBV感染所致CD8+T细胞的异常增殖及其激活巨噬细胞，导致炎症细胞因子大量释放产生高细胞因子血症（细胞因子风暴）是EBV-HLH的主要病例生理特征临床表现发热、肝脾肿大、黄疸、全血细胞减

21、少、DIC，骨髓和其他组织见嗜血细胞、LDH、铁蛋白、微球蛋白EBV-HLH常见于儿童和青少年2021/10/23 星期六45EBV-HLH诊断标准EBV-HLH的诊断包括HLH的诊断和EBV感染两个方面依据HLH-2004方案，以下8条中有5条符合即可诊断HLH 发热； 脾脏肿大； 外周血至少两系减少，Hb90g/L，PLT100109/L，中性粒细 胞1.0109/L； 高甘油三酯血症和/或低纤维蛋白原血症； 骨髓、脾脏或淋巴结中有噬血现象； NK细胞活力降低或缺乏； 血清铁蛋白500mg/L； 可溶性CD25（SIL-2R）2400U/mlEBV感染的证据 EBV感染的血清学证据 或 血

22、EBV DNA阳性2021/10/23 星期六46CAEBV的治疗抗病毒药物：阿昔洛韦、更昔洛韦、阿糖腺苷免疫调节剂：IL-2、 IFN-、 IFN-、免疫球蛋白免疫化疗：激素、环孢霉素A、依托泊苷 对改善预后和死亡无显著效果 缺乏肯定疗效输注EBV特异性CTL细胞自体或与患者HLA相配的异体有效改善CAEBV相关症状，降低EBV复制造血干细胞移植治疗重症患者取得疗效移植并发症 取得肯定疗效，治疗成功2021/10/23 星期六47EBV肝炎EBV感染发生IM时可伴有80-90%的无症状肝酶异常发热、咽痛、淋巴结肿大伴肝酶异常时，应评价是否与EBV感染有关临床表现肝酶轻度升高，通常正常上限2-

23、3倍），5%的患者肝酶升高正常上限5-10倍肝脾肿大50-60%腹痛、恶心2-15%胆红素轻度升高占45%，明显黄疸5%2021/10/23 星期六48EBV肝炎B超：肝脏、脾脏肿大，肝门淋巴结肿大，肝门周围水肿组织学：肝细胞轻度肿胀、空泡形成肝门周围淋巴细胞和单核细胞浸润，B细胞为主的浸润区见于致死性的IM，T细胞浸润多见于非致死性感染胆管轻度肿胀肝细胞有EBV基因表达，或者CD8 T细胞浸润导致间接损害重症肝炎可见肝细胞坏死2021/10/23 星期六49EBV肝炎发病机制主要机制可能是强烈的T细胞增殖和激活及细胞因子（IFN-，TNF-，Fas配体产物）释放致肝细胞损伤EBV感染的T细胞克隆扩增与重症肝炎有关病毒直接侵犯肝细胞并非主要机制2021/10/23 星期六50EBV肝炎诊断临床症状实验室确诊（血清抗体和EBV-DNA）鉴别诊断：CMV、HSV、VZV、HAV、HBV、HCV、HIV感染所致的肝炎自身免疫性疾病Wilsons病药物性肝炎2021/10/23 星期六51EBV肝炎预后肝酶异常常见于疾病第