牛肺表面活性剂

1、1959年，Avery和Mead证实了肺表面活性物质(pulmonary surfactant, PS)缺乏是新生儿死于 新生儿呼吸窘迫综合征(neonatal respiratory distress syndrome，NRDS)的主要原因。1980年日 本Fujiwara首次用从牛肺提取的表面活性剂治疗NRDS取得了成功。到1991年，应用PS 病例已达3万例以上，显著降低了 NRDS的病死率。1990年美国FDA正式批准使用PS治 疗NRDS。近10年来，PS的疗效已被大量临床实践证实，成为NRDS的主要治疗药物。一、表面活性物质的化学成分PS是肺泡II型细胞产生的磷脂蛋白复合物，在其形

2、成的不同阶段和部位，成分不完全 相同。半衰期约为1220小时。不同哺乳动物的PS组成大致相似，其90%为脂类，脂类 的80%90%为磷脂，磷脂中70%80%为卵磷脂(PC)，PC中60%含双饱和脂肪酸，主要 是二棕榈酰卵磷脂(DPPC)，是降低表面张力的主要成分。在肺泡表面，由于水分子间相互 吸引力大于一端亲水、一端疏水的DPPC，因此，在肺泡液DPPC被挤到表面，非极性部分 (饱和脂肪酸)，即有表面活性的一端向外，而极性的亲水端(胆醛)向内，这样的排列，使表 面水分子减少，因而液体间的吸引力也减少，从而降低表面张力，防止肺泡萎陷。PS中蛋白质占5%10%，与表面活性物质相关的，称表面活性物质

3、蛋白(surfactant protein， sp)，分A、B、C、D几种。其中疏水性蛋白SPB和SPC可促进磷脂在肺泡气一 液界面的吸附和扩展，并有助于单分子层的形成和稳定。SPB还通过改变磷脂膜的结构，增 强磷脂表面活性。亲水性蛋白SPA、SPD可促进肺泡巨噬细胞的活性，抵抗渗出到肺泡的 蛋白质等对PS的抑制作用，促进肺泡上皮细胞再吸收PS。二、表面活性物质的生理功能降低肺泡气-液面表面张力当肺泡扩张时，表面张力较未扩张时高(25mv/m左右)，PS限制了肺泡的过度扩张，肺 脏回缩时，肺泡体积(面积)减小，表面张力随之下降，由于PS的作用，肺泡在呼气末仍保 持一定的容积而不萎陷，且易于再扩

4、张，维持肺的功能，保持肺的顺应性。肺表面张力增大， 肺泡回缩的结果会使肺毛细血管周围产生负压从而使毛细血管内液体流向间质，肺泡内液体 积聚，PS降低表面张力的作用也是防止发生肺水肿的重要因素。参与肺的防御功能PS可增加巨噬细胞向炎症部位的趋化性，起到调理素的作用，使细菌和其他细胞易被 吞噬。对肺炎球菌等微生物有溶解作用。维持小气道稳定与肺泡连接的毛细支气管末端有来自肺泡的PS，它的作用同样可降低该处的表面张力， 防止小气道萎陷和气体滞留，保持小气道的稳定。PS还可增加支气管粘液纤毛系统的运输， 有助于分泌物的排除。三、肺表面活性剂80年代后逐渐有各种制剂投入市场。制备PS原料以哺乳动物(牛或猪

5、)肺最为常用。可 将全肺制成组织匀浆提取，也可自肺灌洗液制备。通过高速离心或柱层析将有效成分分离后 用有机溶剂萃取，制剂以冷冻干粉或混悬液形式供临床应用。化学合成制剂主要是DPPC， 并加其他辅助成分，但不含蛋白质，目前效果不如动物制剂。PS制剂成分与新生儿体内的 肺表面活性物质相似，但不完全相同。不同动物来源的肺表面活性剂中各种磷脂成分种类相 同，含量各有差异，蛋白总含量只占1%2%，明显低于自然的肺表面活性物质，且只有 SPB或SPC。衡量PS制剂的表面活性方法是测定其表面特性或表面张力，一个合格的制剂 在表面压缩40%后，表面张力应能很快降到10mv/m以下。目前，国内研制的PS已适用于

6、 临床，治疗NRDS取得了与国外制剂同样的效果，但尚未正式上市。常用的国外试剂主要 有以下几种：Surfactant-TA:最早应用于临床的制剂，全牛肺提取，东京田边制药株式会社生产， 商品名Surfactan。同样制剂在美国生产的商品名为Beractant (Survanta)。BLSE伽拿大生产)和CLSE(美国生产)：分别由6月龄及新生小牛肺灌洗液提取，制 备工艺基本一致。后者由美国Ony公司生产，商品名Infasurf。SFRII：由德国Thomae公司生产，商品名Alreofact，自牛肺灌洗液提取。Curosurf:意大利chiesi Farmaceutici公司生产，由全猪肺提取

7、。Exosurf:美国Burroughs Wellcome公司生产，由DPPC加16烷醇和四丁酚醇制成。四、肺表面活性剂治疗新生儿呼吸窘迫综合征NRDS是由于肺发育不成熟，PS不足所致，用其进行替代治疗是最合理的治疗方法。 已公认能降低病死率，减少气胸(PTX)及慢性肺疾病(CLD)的发生率。1 .给药时机一旦诊断NRDS后应尽早应用。目前多用于NRDSII期以上机械通气的患儿，当常规机 械通气时，动脉-肺泡氧分压比值(a/Apo2)0.22者。对高危新生儿进行预防性用药时间为生后2小时内。对预防性用药意见不一，目前有不 主张预防性用药的倾向，认为生后即向气道内注入大量液体不利于复苏，且约半数

8、早产儿并 不发生NRDS，故只在羊水测定L/S比值确已证实有肺不成熟者，有必要进行预防性用药。给药方法气管滴入法是常规给药方法。PS以混悬液形式，通过气管插管，经细导管滴入肺内。用前先吸清 气道分泌物，确认气管插管位置正确。PS分成4等分，将5F胃管插入气管插管内，从左、 右侧位并分别抬高或降低头位4种不同体位完成左上、下及右上、下肺部注药。每部位每次 注入时间510秒，每注完一部位后手控通气12分钟，并进行拍背，使PS均匀分布至 该肺，4部肺注药时间共计10分钟，注毕全量后再进行机械通气。注药后24小时不作气 管内吸引。也有人通过气管插管接头侧孔向气管内缓慢滴入给药，给药时间不改变体位，不

9、停用呼吸机，药物随吸气相进入双肺。近几年来，有报道经气管插管给予单剂PS后拔管经鼻CPAP，治疗体重1500g以上中 等病情的NRDS，可减少呼吸机的应用，因所需设备简单，为我国广大基层医院应用PS治 疗NRDS提供了可能。雾化法雾化法吸入给药肺内分布比较均匀，所需剂量比滴入法少(滴入给药剂量的1/10)。但较 多药物沉落在大气管，不能发挥作用，药物也难以进入肺顺应性差、吸气时未能开放的肺泡， 因此在呼吸气道沉落和从呼出气损失的量很大，试验治疗者实际用量远大于滴入给药法。如 果药品价格下降，雾化方式有所改进，或许该法有发展前景。给药剂量正常新生儿肺泡池PS含量为100mg/kg, NRDS患儿

10、仅为10mg/kg, PS替代治疗，应使 其能达到正常新生儿水平，临床应用剂量应在100mg/kg左右。根据其有效成分，不同制剂 应用剂量在60mg/kg200mg/kg，相应容积在1.3ml/kg5ml/kg。理想的PS制剂应能以较 小的剂量和体积，较低的浓度，达到较好的治疗效果。第一次给药812小时可重复给药， 最多可应用四次，一般给药12次即可。外源性PS用后48小时内约有1/2被清除，随着 内源性PS的产生，即可维持肺泡的稳定性，但NRDS患儿肺泡内常有可溶性蛋白及其他抑 制PS物质，有时单次给药难以维持疗效。治疗效果应用PS后510分钟内，由于萎陷的肺泡扩张，减少了肺内分流，改善了通

11、气血流比 例失调的状况，使换气功能改善，血氧分压迅速上升，a/APO2上升。肺顺应性改善，通气 功能改善，二氧化碳分压下降。肺片充气改善，机械通气参数也因肺部情况好转而下调。经 大量临床资料统计，应用PS后降低了 NRDS的病死率，使NRDS成活率由50%60%上升 为80%，缩短了机械通气时间。目前PS制剂较为昂贵，但由于缩短了重症监护及机械通气 时间，总住院费用是降低的。对NRDS并发症的影响及注意事项气压伤：在机械通气治疗NRDS时，气压伤是主要并发症之一。应用PS后肺顺应性 改善，机械通气所需压力降低，患儿PTX和CLD发生率都有明显下降。但如果滴入PS在 肺内分布不均匀，呼吸机压力在

12、肺部顺应性好转时不能及时调整，也有可能发生气压伤。故 在滴入PS前确保气管插管位置，在气管隆突上12cm，过深可能使PS仅进入右下肺，过 浅则易将注入药液涌出。每侧注药后手控通气并适当拍背，使药液进入该部位。当注药后换 气、通气功能改善后，及时下调呼吸机参数，防止过度通气及不适当用氧。动脉导管开放：用PS后是否会增加动脉导管开放的发生率，意见尚未统一。近年资 料表明，并非普遍现象。机械通气治疗NRDS的以往资料也曾报道，随着肺部病变的好转， 肺血管阻力下降，肺动脉压力也降低，有的病例出现动脉导管开放，甚至发生肺水肿、肺出 血。用PS后肺泡扩张，肺血管阻力下降，可能导致左向右分流增加和动脉导管开

13、放，可及 时应用前列腺素关闭导管。颅内出血：由于换气功能改善，组织氧合并发症如缺氧缺血性颅内出血等应明显降 低，但有的资料显示与未用PS组无明显差异。有人认为NRDS窒息时的治疗，使氧合血红 蛋白及脑血容量变化过大引起，在PS治疗过程中，应尽可能不增加心脏和呼吸的不稳定性。为确保PS的治疗效果，应在有经验的临床医师指导下应用。连续监测经皮氧分压或氧 饱和度、血压、心率等，并根据患儿的临床状况和血气分析及时调整呼吸机参数及其他综合 治疗措施。如心血管及脑等重要脏器的维护、合理的营养支持、免疫支持、对环境温湿度的 提供、代谢紊乱的纠正及抗感染等。肺表面活性物质治疗可能出现的不良反应肺表面活性物质属

14、于生化药物，不良反应一般比较少，但作为药物总会存在可能发生的不良 反应或合并症，应注意这些问题。1、免疫反应：天然型PS从牛、猪肺中制备，含有1-2%的异种蛋白，进入体内后会刺激机 体产生相应抗体，可能会产生免疫反应。但迄今还没有发现新生儿PS治疗后肺组织发生明 显的免疫损伤。2、PS对脑血流动力学的影响：曾有少数报道PS治疗NRDS后颅内出血（IVH）发生率增 加，这引起人们对PS治疗后脑血流变化的关注。多数研究采用Doppler超声或近红外线测 定PS治疗前后患儿脑血流动力学的变化，结果显示PS治疗后短时间内，脑血流动力学会 有变化，一般在给PS后10分钟内脑血流速度增快或血流量增加，在3

15、0分钟后恢复正常。3、PS对肺血流动力学的影响：:NRDS患儿发生肺动脉导管未闭（PDA）与肺成熟度、缺氧、 酸中毒、肺病变程度、肺功能改变、体液平衡等多种因素有关。PS治疗后肺病变及全身状 况改善，应该有利于PDA的关闭，但PS治疗后肺病变及肺顺应性的改善，使肺动脉压力 下降，PDA由原先的右向左分流，转为左向右分流，这是NRDS恢复过程中的暂时现象， 如果不用PS治疗而恢复者，亦有类似情况。4、随访结果及长期不良反应观察：为了解PS治疗后是否有长期不良反应，必须进行追踪 随访，在迄今报道中随访期多为1-2年，仅少数随访5年，Courtney 等10总结1540例患儿 随访结果，没有发现PS

16、长期不良反应。许多随访报告严密观察两组病例哮喘、皮肤过敏、食物过敏等过敏性疾病发生率，一些天然 PS治疗随访报告还定期做皮肤过敏实验，测血清抗PS免疫复合物、抗PS抗体、特异性 免疫球蛋白、IgE、补体等指标，随访6-24个月不等，结果显示两组差异无显著意义五、肺表面活性剂治疗其它疾病多种严重的呼吸道疾病的产生和发展都与PS分泌不足或功能不良有关，为PS治疗其 它呼吸道疾病提供了依据。急性呼吸窘迫综合症（ARDS）ARDS亦称成人型呼吸窘迫综合症。与NRDS不同，继发于肺损伤，PS发生了质和量 的变化，导致肺功能下降。由于肺II型细胞受损，PS合成及分泌减少；肺泡一毛细血管膜 的损伤，毛细血管

17、通透性改变及肺水肿的产生，渗到肺泡内的纤维蛋白降解产物、纤维蛋白 原、球蛋白、白蛋白、氧自由基及脂质过氧化物和磷脂酶等加速了 PS的裂解。外源性PS 的加入可减轻或抵消抑制的影响。临床报道应用剂量50mg/kg200mg/kg，最高达300mg/kg， 最多用药15次，最长时间38天，取得一定效果。因需要量大，用药次数多，时间长，目前 尚未广泛应用，无大量的临床资料。胎粪吸入综合症胎粪的化学刺激引起肺炎，直接损伤肺II型细胞，使PS生成减少；渗漏到肺泡的蛋白 抑制PS的活性；胎粪中的游离脂肪酸抑制PS也是重要原因。国外多中心对照结果证实， PS的早期应用可缩短机械通气时间和住院时间，减少气胸的

18、发生及膜肺的应用，国内多中 心对照亦已开始。婴儿肺炎患肺炎时缺氧及炎症对肺II型细胞造成损伤，从而影响了 PS的分泌；从肺毛细血管渗 出的蛋白质对PS有抑制作用。肺炎时出现的一系列病理生理改变与PS功能不足有关。PS 应用对重症肺炎肺顺应性改善可能有效。阻塞性肺疾病毛细支气管表面有PS覆盖，可在低压力时保持小气道的稳定，防止小气道萎陷和气体 滞留，帮助支气管分泌物的清除和液体平衡，不让液体阻塞气道，从而保持气道通畅。动物试验及个别病例报告，雾化吸入PS对哮喘和慢性支气管炎有治疗作用。其应用价值评定， 尚待进一步的临床研究。应用指南肺表面活性物质制剂根据PS蛋白不同分为三种。含有自然的PS蛋白S

19、P-B和SP-C，从牛或猪的肺灌洗液或全肺提取。含有人工合成蛋白，包括合成多肽SP-B与卵磷脂组成的Sufaxin(KL-4)和含有基因重组SP-C 及磷脂的 venticute不含蛋白的制剂，如Exosurf，由磷脂，十六烷醇和四丁酚醛组成。肺表面活性物质制剂肺表面活性物质制剂应用效果不同PS制剂治疗效果有差异，主要与含有PS蛋白和磷脂成分有关。含有自然PS蛋白制剂的治疗效果优于不含PS蛋白的制剂。含有自然PS蛋白制剂经过二十余年应用，未见报告关于蛋白的免疫原性问题和传染疾病问 题。含有人工合成蛋白制剂临床应用效果与自然PS蛋白制剂大致相同，但产量不受限制。欧洲2 0 0 1年PS应用指南目

20、前，有确切的实验和临床应用数据证明PS治疗新生儿RDS和与肺不成熟有关的疾病是 有效的。PS应用减少了呼吸支持需要，减少了发生间质性肺气肿和气胸的风险。其他早产的并发症例如坏死性小肠炎，颅内出血，支气管肺发育不良或慢性肺疾病和动脉导 管未闭在应用PS后没有受影响。欧洲2 0 0 1年PS应用指南对于急性呼吸窘迫综合征(ARDS):推荐用药。自然或改良的自然PS治疗是有效的。肺发育不全：允许给PS。胎粪吸入综合征：允许给PS，病情严重时推荐用药，可能需要大剂量和更多次数用药。肺炎：允许给PS，病情严重时推荐用药，给PS后效果不如新生儿RDS明显。欧洲2 0 0 1年PS应用指南关于子宫内给药需要

21、进一步研究。对于存在RDS风险早产儿出生后10 15分钟给予PS为预防用药。对于孕龄小于3 0周的早产儿预防给药比延迟给药效果好。但也存在10-40%不必给药的可 能。建议在产房中给予小于2 8周同时存在RDS风险的早产儿预防用药。欧洲2 0 0 1年PS应用指南小于28周的早产儿母亲产前未用或未全程应用激素男性围产期窒息出生时需要气管插管剖腹产双胞胎或多胞胎母亲糖尿病家族易感体质建议存在3个或3个以上高危因素可用PS预防欧洲2 0 0 1年PS应用指南晚期给药又称“抢救”给药：根据临床，实验室和呼吸支持指征，尽可能早期给PS。早期给 药比晚期给药效果好。在给予PS治疗同时应用呼吸机或持续正压

22、通气(CPAP)。欧洲2 0 0 1年PS应用指南推荐剂量：根据PS制剂和应用指征不同，给药剂量从50-300mg/kg。一般预防或早期给药推荐应用100 mg/kg，晚期抢救治疗应用200 mg/kg。欧洲2 0 0 1年PS应用指南对于NRDS以外的急性呼吸道疾病如胎粪吸入综合征，肺炎等因存在PS失活，需要较大剂 量和更多次数给药。对于胎粪吸入综合征，有人先应用稀释的PS液清洗胎粪等抑制物，然后给予PS。欧洲2 0 0 1年PS应用指南给药次数：首次给药后应根据给药后反应，NRDS病程，病情，特点和并发症情况决定是 否再次给药。不超过2-3次给药是需要的。更多次给药没有显示有更好效果。存在

23、并发症如PDA,气胸和间质性气肿应除外或治疗后再给药。欧洲2 0 0 1年PS应用指南没有科学依据证明最好的间隔给药时间，对于NRDS传统间隔12小时，如果真正需要，推 荐间隔4-6小时。强调在有必要设备和有资质和经过很好训练过的ICU医护人员的医院应用PS。加拿大新生儿PS应用建议(2005年)加拿大儿科协会提供资料来源 Cochrane Collaboration 和 Database of Abstracts of Reviews of Effectiveness(DARE).MEDLINE （1986-2003）加拿大新生儿PS应用建议证据水平1a随机控制临床实验（RCT）的系统回顾1

24、b单独随机控制临床实验2a Cohort研究的系统回顾2b单独Cohort研究（随访率小于80%）3a个例控制研究的系统回顾3b单独个例控制研究4个例-系列研究5没有明确标准评价的专家意见加拿大新生儿PS应用建议推荐级别A符合1级水平研究B符合2级或3级水平研究C4级水平研究D5级水平证据或不符合或没有结论的任何水平的研究加拿大新生儿PS应用建议根据指南，无论产后患儿是否能得到PS治疗，小于34周存在早产风险孕妇产前应给与激 素治疗。（A级）大的cohort研究提示PS和激素联合治疗比只用PS治疗更有效。RCTs证实产前激素治疗减少了患儿不良转归，减少了 RDS，增加了不需呼吸支持的存活率 和

25、明显减少了颅内出血。加拿大新生儿PS应用建议气管插管的RDS患儿应得到外源性PS治疗。（A级）无论预防还是抢救的自然PS治疗均减少了 RDS患儿缺氧，肺气漏（包括气胸和间质性肺 气肿）和应用呼吸机时间；增加了存活率（没有合并BPD或慢性肺疾病），缩短了住院时 间，节省了费用，没有增加神经系统发育方面疾病。（Ia）加拿大新生儿PS应用建议气管插管的MAS患儿应得到外源性PS治疗。（A级）外源性PS能对抗白蛋白，胎粪，血液等对PS活性的抑制，两次大的RCTs显示PS治疗效 果。一次是MAS患儿在吸入100%氧时氧合指数大于15,另一次是吸50%氧时动脉/肺泡氧 分压小于0.22给予PS，死亡率和气

26、胸治疗组和对照组无差别，但是治疗组明显减少了 ECMO治疗例数。加拿大新生儿PS应用建议重症肺炎新生儿当氧合指数大于15时应得到外源性PS治疗。（C级）对于重症肺炎新生儿应用PS治疗尚未进行充分的研究。Lotze的RCT显示了合并脓毒症 的急性呼吸衰竭新生儿应用PS治疗减少了 40%需要ECMO治疗例数。也有一些个例系列 研究显示PS治疗的益处。加拿大新生儿PS应用建议气管插管新生儿因肺出血导致病情恶化时应得到PS治疗，它是临床治疗的一部分。（C级） Raju的研究显示PS应用增加了肺出血的发生率。但是因为血红蛋白和纤维蛋白原等其它血 液成分对PS有抑制作用，PS已经用于肺出血以对抗这种抑制。

27、胎龄很小的早产儿肺出血 发生率高达28%。有一个回顾性的Cohort研究显示PS明显改善了肺出血患儿的氧合。加拿大新生儿PS应用建议自然的PS优于任何人工合成的PS（A级，指文章发表时）和人工合成的PS相比，自然PS减少了病死率，降低了用氧需求和呼吸机时间和气漏的发 生。（level 1a）以上人工合成PS不含有PS蛋白，新一代包括合成多肽SP-B与卵磷脂组成的Sufaxin（KL-4） 和含有基因重组SP-C及磷脂的Venticute等，已应用于临床，效果与自然PS相当，需要进 一步RCTs证实。加拿大新生儿PS应用建议存在明显RDS风险的患儿在气管插管后几分钟内，情况稳定下尽早给予自然PS预防治疗。（A级）目前还没有前瞻性的RCT来评价合成PS预防治疗的效果。加拿大新生儿PS应用建议所有的PS替代治疗都是从气管内滴入的。仅有一个小的临床试验比较了缓慢滴入和一下子 推入PS的作用，治疗效果没有差别。目前没有证据支持应用PS治疗时使患儿采取不同的体位。加拿大新生儿PS应用建议不同临床实验中，单次剂量从25-200mg磷脂/kg。固尔