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文档简介
1、第九章 甾体激素类药物分析甾体激素类药物的分类 肾上腺皮质激素 雄性激素 蛋白同化激素 性激素 孕激家 雌激素各种甾体激素结构上的差异主要在于其取代基的种类、位置和数目,双键的位置和数目以及C10上有无角甲基等。 一、药物结构与性质关系分析基本母核环戊烷骈多氢菲第九章 甾体激素类药物分析第九章 甾体激素类药物分析一、药物结构与性质关系分析二、鉴别试验三、杂质检查四、含量测定本 章 内容五、药物的疗效及用途 肾上腺皮质激素 第九章 甾体激素类药物分析本类药物的结构特点:(1)具有21个碳原子(2)A环具有4-3-酮基的,-不饱和羰基结构(3)C17具有-醇酮基并多数有-羟基(4)C10、C13具
2、有角甲基;C11具有羟基或酮基(5)其它:有些皮质激素具有1,6、9-卤素,16-羟基,6、12、16、16-甲基等。 一、药物结构与性质关系分析 肾上腺皮质激素 第九章 甾体激素类药物分析在结构上,肾上腺皮质激素可以认为是皮质酮的衍生物。一、药物结构与性质关系分析3皮质酮 肾上腺皮质激素 第九章 甾体激素类药物分析 例如,氢化可的松、醋酸地塞米松、曲按西龙、地塞米松磷酸钠等等。一、药物结构与性质关系分析氢化可的松 肾上腺皮质激素 第九章 甾体激素类药物分析一、药物结构与性质关系分析返 回 (一)与强酸呈色反应 (二)官能团的反应(三)氧化还原反应(四)沉淀反应(五)衍生物熔点第九章 甾体激素
3、类药物分析二、鉴别试验(六)水解反应(七)薄层色谱法(八)高效液相色谱法(九)紫外分光光度法(十)红外吸收光谱法返 回 (一)与强酸呈色反应 第九章 甾体激素类药物分析二、鉴别试验1.许多甾体激素能与硫酸、磷酸、高氯酸、盐酸等呈色,其中以与硫酸的呈色反应应用较广。 2.试剂:硫酸的呈色反应中最常用的试剂为甲醇和乙醇,而稀释反应体系的试剂常为稀硫酸或水。 3.应用实例:以氢化可的松的鉴别为例取本品约2mg ,加硫酸2ml 使溶解,放置5 分钟,显棕黄色至红色,并显绿色荧光;将此溶液倾入10ml水中,即变成黄色至橙黄色,并微带绿色荧光,同时生成少量絮状沉淀。 返 回 (二)官能团的反应 第九章 甾
4、体激素类药物分析二、鉴别试验1.酮基的呈色反应:甾体激素分子中,大多在C3和C20位上含有酮基,能与羰基试剂肼发生呈色反应,产生有色物质腙。原理:常用的试剂:2,4二硝基苯肼、异烟肼、硫酸苯肼。 H2NNHNO2NO2 H2NNHCON (二)官能团的反应 第九章 甾体激素类药物分析二、鉴别试验2. C17位醇酮基的呈色反应 :某些,C17位上具有-醇酮基(-CO-CH2OH)的甾体激素,具还原性,可与氧化剂四氮唑盐发生呈色反应,产物的颜色随所用试剂条件不同而定,多为红色或蓝色。 原理:-醇羟基可以被氧化为醛、或醇酮基发生断裂。而氧化剂四氮唑盐被还原而发生呈色反应, (二)官能团的反应 第九章
5、 甾体激素类药物分析二、鉴别试验3.甲酮基的呈色反应 :具有甲酮基或活泼亚甲基的甾体激素类药物亚硝基铁氰化纳芳香醛呈色黄体酮其他甾体亚硝基铁氰化纳蓝紫色(灵敏、专属)淡橙色或不显色 (二)官能团的反应第九章 甾体激素类药物分析二、鉴别试验4.有机氟的呈色反应 :含氟的甾体激素药物 氧瓶燃烧F茜素氟蓝硝酸亚铈显蓝紫色返 回 (三)氧化还原反应 第九章 甾体激素类药物分析二、鉴别试验1.碱性酒石酸铜的反应 :皮质激素的C17-醇酮基具有还原性碱性酒石酸铜Cu2O(橙红色) (三)氧化还原反应 第九章 甾体激素类药物分析二、鉴别试验2.与氨制硝酸银的反应 :皮质激素的C17-醇酮基具有还原性氨制硝酸
6、银Ag(黑色)返 回(四)沉淀反应 第九章 甾体激素类药物分析二、鉴别试验含炔基的甾体激素硝酸银银盐沉淀返 回(五)衍生物熔点 第九章 甾体激素类药物分析二、鉴别试验黄体酮盐酸羟胺 黄体双酮肟 m.p.235240m.p.200202KOH炔雌醇苯甲酰氯 苯甲酸酯 (六)水解反应 第九章 甾体激素类药物分析二、鉴别试验一些甾体激素类药物具有醋酸酯、戊酸酯及己酸酯的结构,可先行水解,根据水解产物来鉴别。 醋酸可的松 醇制KOHH2SO4醋酸乙酯 (香气)返 回(七)薄层色谱法 第九章 甾体激素类药物分析二、鉴别试验(八)高效液相色谱法通过比较供试品和对照品保留时间的一致性,进行鉴别 (九)紫外分
7、光光度法 本类药物的分子中存在共扼结构(和),具紫外吸收。如:-3-酮 max240nm;苯环:280nm苯环返 回(十)红外吸收光谱法 第九章 甾体激素类药物分析二、鉴别试验中国药典上收载的甾体激素类药物的红外光谱图要求与对照图谱一致 。 返 回三、杂质检查(一)有关物质(二)游离磷酸盐(三)甲醇和丙酮(四)硒 第九章 甾体激素类药物分析返 回 三、杂质检查来源:原料、中间体、异构体、降解产物。特点:结构相似、可能存在多个甾体杂质。方法(具一定的分离能力):薄层色谱法(多采用高、低浓度对比法)高效液相色谱法(多采用不加校正因子的主成分自身对照法)TLC判定方法:规定杂质斑点数目; 比较杂质斑
8、点颜色HPLC判定方法:大多规定杂质峰面积(一)有关物质 第九章 甾体激素类药物分析三、杂质检查薄层色谱法(多采用高、低浓度对比法) 醋酸氟轻松中“有关物质”的检查 取本品,加三氯甲烷-甲醇(91)溶解并制成每1ml中约含3mg的溶液,作为供试品溶液;精密量取1ml,置50ml量瓶中,加三氯甲烷-甲醇(91)稀释至刻度,摇匀,作为对照溶液。照薄层色谱法试验,吸取上述两种溶液各5l,分别点于同一硅胶G薄层板上,以三氯甲烷-甲醇(973)为展开剂,展开,晾干,在105干燥10分钟,放冷,喷以碱性四氮唑蓝试液,立即检视。供试品溶液如显杂质斑点,不得多于2个,其颜色与对照溶液的主斑点比较不得更深。 (
9、一)有关物质 第九章 甾体激素类药物分析三、杂质检查2.高效液相色谱法(多采用不加校正因子的主成分自身对照法) 炔诺酮中“有关物质”的检查 取本品,以甲醇溶解并稀释制成每1ml中含2mg的溶液,作为供试品溶液;精密量取3ml,置100ml量瓶中,加甲醇稀释至刻度,摇匀,作为对照溶液。用含量测定项下的色谱条件,取对照溶液10l注入液相色谱仪,调节检测灵敏度,使主成分色谱峰的峰高度约为满量程的10%,分别注入液相色谱仪,记录色谱图至主成分峰保留时间的2倍。供试品溶液色谱图中如有杂质峰面积的和不得大于对照溶液主蜂面积。 (一)有关物质第九章 甾体激素类药物分析返 回三、杂质检查 地塞米松磷酸钠为地塞
10、米松与磷酸形成的磷酸酯二钠盐,所以在其生产和贮存过程中可能引入磷酸盐,因此中国药典对地塞米松磷酸钠进行游离磷酸盐的检查。 原理: 方法:对照品法(二)游离磷酸盐 第九章 甾体激素类药物分析磷钼酸铵 740nm 三、杂质检查第九章 甾体激素类药物分析期律(二)游离磷酸盐地塞米松磷酸钠中游离磷酸盐的检查精密称取本品20mg,置25ml量瓶中,加水15ml溶解,精密加钼酸铵硫酸试液2.5ml与1-氨基-2-萘酚-4-磺酸溶液1ml,加水至刻度,摇匀,在20放置3050分钟,照分光光度法,在740nm处测定吸收度,与对照液4.0ml同法处理的吸收度比较,不得更大。返 回三、杂质检查第九章 甾体激素类药
11、物分析(三)甲醇和丙酮 甲醇和丙酮为地塞米松磷酸钠生产过程中所使用的溶剂,甲醇为二类限制使用的溶剂,丙酮为三类溶剂,中国药典均采用气相色谱法测其溶剂残留的。 返 回三、杂质检查第九章 甾体激素类药物分析(四)硒剧毒来源 合成中用二氧化硒(SeO2)脱氢原理与方法地塞米松磷酸钠 氧瓶燃烧Se6+盐酸羟胺Se4+pH2.02 2,3-二氨基萘试液 4,5-苯并苯硒二唑 环己烷 max378nm返 回四、含量测定高效液相色谱法紫外分光光度法比色法第九章 甾体激素类药物分析四、含量测定(一)高效液相色谱法特点:样品用量少、灵敏度高、分离效能好、快速固定相:为十八烷基硅烷键合硅胶流动相:大多是甲醇和水组
12、成的混合液 检测:可采用紫外检测器于240nm或280nm波长检测,(因为大多甾体激素都具有4-3-酮及苯环等共轭结构) 第九章 甾体激素类药物分析返 回四、含量测定(二) 紫外分光光度法 4-3-酮基和苯环的共扼系统,于紫外光区有特征吸收4-3-酮基 max:240nm波长附近 肾上腺皮质激素 第九章 甾体激素类药物分析返 回四、含量测定(三) 比色法 四氮唑比色法异烟肼比色法第九章 甾体激素类药物分析四、含量测定(三) 比色法 四氮唑比色法原理: 17位-醇酮基(具还原性)第九章 甾体激素类药物分析四氮唑盐 OH-有色的甲臢比色四、含量测定第九章 甾体激素类药物分析(三) 比色法 四氮唑比
13、色法倍他米松磷酸钠的含量测定精密称取倍他米松磷酸钠26.35mg,置50ml量瓶中,加甲醇溶解并稀释至刻度,摇匀,滤过,取续滤液作为供试品溶液;另取精密称取倍他米松磷酸钠对照品26.66mg,置50ml量瓶中,加甲醇溶解并稀释至刻度,摇匀,作为对照品溶液。精密量取供试品溶液与对照品溶液各1ml, 分别置25ml量瓶中,各精密加异烟肼溶液(异烟肼75mg,盐酸0.1ml,加甲醇溶解并稀释至100ml)20ml,摇匀,置60水浴中保温1小时,冷却,加甲醇稀释至刻度,摇匀,照紫外-可见分光光度法,在420nm的波长处测定供试品溶液与对照品溶液吸光度分别为0.654和0.663,计算倍他米松磷酸钠的百分含量。 四、含量测定第九章 甾体激素类药物分析(三) 比色法 2.异烟肼比色法原理:酮基H+异烟肼缩合黄色异烟腙,比色 药理作用一、抗炎作用:对各种原因引起的炎症都有抑制作用。 二、抗免疫作用 :对细胞和体液免疫均抑制,但对细胞免 疫抑制作用更强,后者在大剂量时才明显。 三、抗毒作用:机体对内毒素耐受力、损害,表现为解热,改善中毒症状,但不能中和内毒素,对外毒素损害亦无保护作用。 第九章
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