生长激素缺乏症的诊断治疗儿童期到成人期的过渡课件

1、生长激素缺乏症的诊断和治疗-从儿童过渡到成人正常生长曲线正常生长的百分位曲线正常生长的百分位曲线结构：191个氨基酸 组成的单链多肽分泌：垂体前叶细胞 合成和分泌分子量：22KD编码基因 GH1: 7q2224生长激素生长激素的分泌与调控IGF-1 ：7.5KD的单链多肽 基因位于12q2224.1 合成受GH调节，又可反馈调节GH分泌 自分泌或邻分泌方式IGF-2：作用尚未阐明胰岛素样生长因子（IGF）特点：脉冲式分泌频率：约每2h分泌一次高峰：入睡1h分泌达高峰，分泌量超过全天总量1/2调节：下丘脑分泌二个神经激素 生长激素释放激素 (GHRH) 生长激素释放抑制激素 (GHIH, SRI

2、H) CNS通过多巴胺、5-羟色胺和去甲肾上腺素等神经递质调控GHRH和SRIH的分泌生长激素分泌与调节 GH促进生长，调节骨代谢在骨骺闭合前，促进软骨细胞增殖分化，促进骨生长，使骨长度增加直接刺激成骨细胞骨代谢，对维持骨矿含量、骨密度起重要作用协同性激素及促钙化激素共同干预骨的重塑促进人体各种组织细胞增大和增殖，使器官生长与体重增加成比例GH的生理作用GH调节物质代谢作用-促合成代谢促进蛋白质合成，纠正负氮平衡加速脂肪分解和游离脂肪酸氧化生酮降低细胞对胰岛素的敏感性，减少外周组织葡萄糖利用，使血糖升高促使细胞内钾盐、磷酸盐滞留，促进肾小管钠回吸收，引起水、钠滞留 GH的生理作用 抗衰老，促进

3、脑功能 增强心功能 增进免疫功能 提高肌力 促进精子形成、排卵 GH的生理作用 由于垂体前叶合成和分泌生长激素部分或完全缺乏，或由于其结构异常、受体缺陷等所致的生长发育障碍性疾病生长激素缺乏症(Growth Hormone Deficiency, GHD) 特发性（原发性）下丘脑、垂体无明显病灶，但GH分泌功能不足其中因神经递质-神经激素功能途径的缺陷，导致GH分泌不足的称生长激素神经分泌功能障碍 (GHND)GHD病因 遗传性GHD 约5%左右 单纯性GHD (IGHD) 分为I型：常染色体隐性遗传，分Ia、Ib 两型 II型：常染色体显性遗传 III型：X连锁遗传 联合垂体激素缺乏症 (C

4、PHD) 垂体发育基因或转录因子缺陷，导致多种垂体激素缺乏 Laron综合征 (GH受体缺陷) 非洲Pygmy人 (IGF受体缺陷)GHD病因 器质性（获得性）继发于下丘脑、垂体或颅内病变 肿瘤 放射性损伤 感染 创伤、产伤 细胞浸润垂体发育异常 不发育 发育不良 空蝶鞍 视中隔发育不全等GHD病因 诊断是一个多方面的综合评估过程 全面的临床和发育评价 生长激素胰岛素样生长因子轴功能的检测 放射学和影像学检查 遗传学测定 儿童GHD的诊断GHD矮身材: 身高低于人群均值2个标准差， 除外其它导致生长落后的原因 病史和体格检查：新生儿时期：低血糖、黄疸延迟、小阴茎或产伤、眼震头颅X线照射头颅外伤

5、或中枢神经系统感染类似疾病家族史颅中线畸形临床和发育标准 需进行进一步检查的指征： 严重矮身材，身高低于均值3SD 身高低于双亲身高均值1.5SD 身高低于均值2SD，生长速率低于年龄均值 1SD超过 1年， 或大于2岁儿童的身高低于均值0.5SD超过1年 无矮身材，但生长速率低于均值2SD超过1年，或1.5SD 持续2年以上；见于GHD、幼年或器质性GHD 颅内损伤表现 MPHD表现和新生儿GHD早期症状和征象临床和发育标准身高低于正常同龄儿童2SD或第3百分位以下生长发育迟缓：年生长速率小于4cm呈匀称矮小娃娃脸、声调高，偏胖骨龄落后于年龄2岁以上智力正常CPHD伴有其他垂体激素缺乏的症状

6、和体征GHD临床特征提示遗传性因素的指征：自幼显著生长落后 阳性家族史或近亲婚配 身高低于均值3SD GH刺激试验反应极低 IGF-1和IGFBP-3水平极低遗传因素评估相关基因 疾 病POUIFI (Pit-1)多发性垂体激素缺乏PROP-1多发性垂体激素缺乏GHRH生长激素缺乏GHRH受体家族性单纯性生长激素缺乏GH-1家族性单纯性生长激素缺乏GH受体生长激素不敏感综合征 (Laron综合征)IGF-IIGF-I缺乏 (对GH不敏感)IGF-I受体对IGF-I不敏感SHOX (PHOG)Leri-Weill综合征, Turner综合征, ISS生长障碍相关基因突变常规：左手腕、掌、指骨X线

7、检查，由专人阅片评估骨龄。 1岁的婴幼儿骨龄可结合膝和踝关节X线评估MRI或CT检查：对已知或怀疑颅内肿瘤，视神经发育不全视中隔发育不全或其他结构或发育异常者应行头颅MRI或CT检查 放射学评估检测指标：GH、IGF-1、IGFBP-3GH的标准品应为22kDa重组人GH尚无可接受的重组IGF-1标准品(WHO)建立相应参考值范围应明确注明在诊断检测中所采用的方法相关内分泌检查：T3/T4/TSH, ACTH,T, E2等染色体核型分析内分泌生化检查标准试验方案：禁食一夜后用数种刺激物进行试验刺激物包括精氨酸、可乐定、胰高糖素、胰岛素和左旋多巴幼儿使用胰岛素或胰高血糖素时应特别注意监护 诊断儿

8、童GHD的标准：GH峰值浓度低于10mg/L正常儿童和GHD的患儿GH峰值范围有交叉GH激发试验IGF-1/IGFBP-3测定建立按年龄和性别标化的IGF-1和IGFBP-3参考范围青春期前常可能出现对GH刺激试验反应低下IGF-1和IGFBP-3显著低下者(2SD) 通常有GH轴异常GHD患者IGF-1和IGFBP-3水平可能在正常范围尚无“金标准”，需综合考虑诊断原则：诊断一经明确，尽快使用rhGH治疗目标：使患儿在儿童期身高正常化并使其成年 期身高达到正常，维持正常代谢和身体 构成，促进青春发育 儿童GHD的治疗以mg/kg/d计算剂量每晚临睡前皮下注射，肥胖患者应按mg/m/d计算剂量

9、，常规剂量是25-50g/kg/d每日给药优于每周分2-3次，连续治疗优于间歇治疗治疗头2年生长速率有剂量-效应关系生长反应的预测模式对个体化治疗有一定意义 GH的治疗剂量不同类型矮身材GH治疗第一年反应性28Keni & Cohen Horm Res 2009;71:7074常规随访应由儿科内分泌医生每36月进行生长反应是监测GH治疗最重要的单一指标，身高和生长速率的增加为临床评估指标，身高的增长应用SD年表示血清IGF-1和IGFBP-3测定有一定意义瘦素和骨骼指标监测疗效证据不足常规检测GH抗体没有价值无需常规监测脂代谢和空腹胰岛素水平GH治疗的监测GH治疗可能会暴露潜在的甲状腺功能减低

10、症明显的副作用十分罕见，不良反应包括良性颅内高压、青春期前男性乳房发育、关节痛和水肿没有证据表明长期接受GH治疗者存在白血病、颅内肿瘤复发、股骨头脱位或糖尿病的危险性增加肿瘤患者GH治疗应与肿瘤专家和神经外科医生共同进行随访，无证据表明在疾病期间应中断治疗GH治疗的副作用重组hGH已被逾20万儿童使用，明显的药物副作用十分少见 恶性肿瘤 GH治疗不会增加已治疗缓解的原发肿瘤复发率或新发肿瘤/白血病的危险性 良性颅内高压 发生率为11000糖代谢 对具有糖尿病倾向的患者（如Tuner综合征、Prader-Willi综合征和宫内发育迟缓）需严密监测骨骼紊乱 股骨头脱位、脊柱侧凸和无血管性坏疽可能与

11、GH治疗导致的潜在紊乱有关。没有证据显示这些情况是由GH治疗引起的，但生长加速可能会导致脊柱侧凸恶化。与其他激素的相互作用 没有证据表明GH治疗对青春期发育和性腺功能有副作用 儿童GH治疗的安全性与单纯GHD管理相似对其它激素缺乏进行正确诊断、治疗和监测如甲状腺素、皮质醇、性激素和抗利尿激素对于最初诊断为单纯GHD而存在垂体后叶异位或其它发育畸形的患者，应警惕MPHDMPHD的管理少年向青年过渡时期GHD的诊断治疗再次评估病因和疾病特异的治疗方法再次评估GH治疗方法获得完全的成人身体发育包括身体构成和骨密度性发育完全降低代谢疾病和心血管疾病风险获得成熟的成人心理发育教育使其理解自身疾病并独立作

12、出有益健康的决定成人GHD 成年期存在GH不足，可能不严重，但常与脂质谱紊乱和心脏疾病相关 注意区分引起GH分泌减少的生理原因（如年龄等）儿童期发病成人期发病具有下丘脑-垂体疾病的症状和体征（内分泌，身体构成，和/或基因因素）接受过头颅放疗和肿瘤其他治疗患外伤性脑损伤 (TBI) 或蛛网膜下出血 (SAH)儿童期发病患者成人GHD高风险人群Pediatric Endocrinology, 2007, Fifth Edition , V2,P107IGF-1水平激发试验在停止GH治疗一个月后重新评估对严重持续的MPHD、有遗传缺陷和严重器质性GHD患者无需重复GH测定曾经GH治疗而不具有GHD指

13、征的其他儿科疾病如(Turner综合征，SGA) ，无需重新评估GH水平成人GHD的生化诊断对于40岁以下，BMI25kg/m2的成人GHD患者IGF-1是一个较好的筛查试验IGF-1水平正常不能排除各个年龄GHD的诊断IGF-1水平受多种因素如营养状况的影响IGF-1IGF-1Thomas JD, et al. Eur J Endocrinol. 2009 161:S97-S106Maghnie M, et al. Eur J Endocrinol. 2005 152:589-596胰岛素耐量试验(Insulin Tolerance Test, ITT)GHRH联合精氨酸试验GHRH联合生长

14、激素释放肽（GHRP）试验胰高血糖素试验激发试验评估下丘脑-垂体轴功能在伴缺血性心脏病、癫痫和年长患者中受限在头颅放疗后的前5年ITT具有较好的特异性和敏感性胰岛素耐量试验Maghnie M, et al. Eur J Endocrinol. 2005 152:589-596(Insulin Tolerance Test，ITT)胰高血糖素试验：适用于ITT, GHRP试验受限者联合试验可评估下丘脑垂体轴最大刺激分泌功能联合试验可同时刺激下丘脑、垂体，因此对于下丘脑疾病导致的成人GHD患者的诊断并不可靠其他经典激发试验可乐定、左旋多巴试验不适用于成年人精氨酸试验可用于过渡期年龄，但与BMI密切

15、相关，一般限用于非肥胖人群3种以上垂体激素缺乏伴IGF-I降低无需进行激发试验伴炎症及肿瘤浸润的患者需根据临床指征进行长期监测大多数激发试验缺乏与年龄、性别、BMI相关的正常参考值，需在有经验的内分泌实验室进行成人GHD药物激发试验BMI(kg/m2)临界值（ GH峰值）ITT3g/l胰高血糖素试验GHRH+精氨酸试验2525-303011g/l8g/l4g/l成人GHD激发试验临界值超重或肥胖患者存在GH分泌受损GH对经典激发试验的界值并非根据BMI水平适当界值可避免在肥胖者中出现假阳性，但可能在瘦体重者中出现假阴性肥胖患者GHD的诊断GH和IGF-1水平的重新评估一般流程Clayton P

16、E, et al.Eur J Endocrinol.2005 152:165-170成人GHD的治疗达到成人身高后的GH治疗 在达终身高停止GH治疗后1-3月用标准刺激试验检测GH-IGF轴，按成人标准判断，应同时评估身体构成、骨密度和空腹脂质和胰岛素，儿科和成人内分泌专家应密切合作成人期发病GHD 优化身体构成，减少骨质流失，降低心血管发病危险，达到生理与心理功能的最佳水平年龄较大的GHD患者 由于生理GH分泌减少，敏感性增加，已确诊为成人GHD年长患者需调整尽量控制在相对较低水平FDA批准生长激素适应症1985 儿童生长激素缺乏症（GHD）1993 慢性肾功能不全肾移植前生长不足 1996

17、 HIV感染相关性衰竭综合征 1996 Turner综合征身材矮小1997 成人GHD 替代治疗2000 Prader-Willi综合征（PWS）生长不足 2001 小于胎龄儿（SGA）持续矮小2003 特发性矮身材（ISS）2003 短肠综合征（SBS） 2006 SHOX基因缺失但不伴GHD的患儿成人GHD的治疗建议方案推荐剂量 起始剂量：年轻人 0.2-0.3mg/d 年长者 0.1mg/d 每晚临睡前皮下注射因为对GH吸收及敏感性等影响，在成人GHD患者根据体重计算剂量不被推荐 根据临床症状及生化检测评估进行个体化治疗激素之间的交互作用性激素 口服雌激素替代疗法可减弱GH的作用，最好采

18、用 非口服方式，雌激素剂量调整后需对GH重新评估 雄激素不受影响糖皮质激素 GH治疗可能会通过减弱11-HSD1的活性加重 或暴露潜在的肾上腺功能减低症，需密切监测体重、 食欲、情绪等指征调整糖皮质激素的剂量 甲状腺激素 GH治疗可能会暴露潜在的甲状腺功能减低症腰围 每年至少测量一次可简单评估身体构成双能X线吸收谱（DEXA） 每两年检测一次评估骨密度及身体构成血清IGF-1水平 剂量调整后不超过6周检测一次，应保持在同年龄同性别的正常值上限以下心血管疾病相关指标 舒张压、肥胖度、低密度脂蛋白每年检测一次，控制在同年龄同性别的正常范围生活质量(Quality of life, QOL)GH治疗

19、后监测指标GH治疗1年后糖脂代谢等的改变Eur J Endocrinol. 2008 158:483-490GH治疗10年期间各指标的改变Gotherstrom G et al. J Clin Endocrinol Metab.2007 92(4):1442-1445Hogler W, et al. Clinical Endocrinology.2010 72:281-289GH治疗1-6年身体构成的改变GH治疗24月骨密度的改变Conway GS, et al. Eur J Endocrinol. 2009 160:899-907GH治疗后血胆固醇浓度变化Verhelst J, et al. E