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文档简介

1、难治性肾病综合征概述和治疗进展内容概述什么是难治性肾病综合征造成“难治”的原因难治性肾病综合征治疗进展肾病综合征的分类和常见病因分类儿童青少年中老年原发性MCDMsPGNMPGNFSGSMNMCD继发性过敏性紫癜肾炎乙肝病毒相关肾炎先天性肾病综合征SLE肾炎过敏性紫癜肾炎乙肝病毒相关肾炎糖尿病肾病肾淀粉样变性骨髓瘤性肾病淋巴瘤或实体肿瘤性肾病MCD和MsPGN对激素的治疗反应激素敏感型激素依赖型激素抵抗型激素敏感型单次发病-迅速缓解如6周仍效果差,应肾活检复发不常复发头6个月内1次,1年内3次经常复发6个月内2次,1年内3次激素依赖Steroid dependent激素有效减量中复发停用激素2

2、周内复发激素抵抗型激素治疗无效儿童:8周成人:12周FSGS:16周?根据病理类型决定进一步治疗原发性肾病综合征(临床诊断)儿童及青少年中、老年单纯性肾病综合征肾病综合征伴肾炎综合征(P)规范化治疗有效812周后按规范撤药激素无效抵抗激素依赖稳定除外可逆因素肾活检定期复查UP, BP, RF肾活检、临床-病理确诊MCD轻系摸MNFSGSMPGN激素和免疫抑制剂“难治”的可逆性诱因有合并症感染血栓栓塞合并症蛋白质代谢紊乱?急性肾衰竭治疗方案糖皮质激素应用中的问题感染痤疮局部治疗为主:碘酒和酒精隐性感染口腔、肛周脓肿等:切开引流特发性腹膜炎压痛(-),反跳痛(+),腹水WBC去除感染合并症及其治疗

3、1肾病综合征血栓栓塞疾病分类例数RVT% 膜性肾病261246.2 系膜增生性肾炎221045.5 IgA肾病10440 微小病变肾病14750 膜增殖性肾炎30 肾局灶硬化21 肾增生硬化或局灶增生硬化22 其他原发肾小球病41 狼疮肾炎11654.5 肾淀粉样变32 过敏性紫癜31合计1004646程蕙芳等。中华医学杂志 1992;72(7):416-419合并症及其治疗2肾静脉血栓形成的分布疾病分类RVT的分布1个II度分支2个II度分支2个以上分支或主干膜性肾病606系膜增生性肾炎442IgA肾病211微小病变肾病331肾增生硬化或局灶硬化310过敏性紫癜100肾淀粉样变101狼疮肾炎

4、123合计211114程蕙芳等。中华医学杂志 1992;72(7):416-419肾静脉血栓形成的分布二级以下分支血栓形成不影响激素的疗效蛋白质营养不良机体抵抗力差蛋白结合物质的丢失:如激素类甲状腺激素:影响对激素的敏感性生长激素:长期缺乏可影响生长合并症及其治疗3急性肾衰竭肾病综合征合并特发性ARF肾前性氮质血症严重水肿血容量相对不足实际GFR小于50ml/min应用利尿剂应用ACEI和/或NSAID合并症及其治疗4利尿剂噻嗪类利尿剂,如氢氯噻嗪可降低肾小球滤过率(GFR)袢利尿剂不影响肾小球滤过率进一步降低有效血容量有效扩容前提下使用渗透性利尿剂一过性提高血浆胶体渗透压,回吸组织中水分肾小

5、管内液高渗,减少水、钠重吸收常用不含钠的低分子右旋糖酐和706代血浆分子量为万Da250ml 静点,一般不超过每周2次随后加用袢利尿剂可增强利尿效果少尿患者慎用可与肾小管TH蛋白形成管型,阻塞肾小管,诱发“渗透性肾病”,导致急性肾衰竭使用血浆制品注意事项输入的蛋白多于24 48小时内由尿中排出肾小球高滤过肾小管高代谢肾病综合征应慎用有心脏病者慎用 心力衰竭传染疾病影响激素疗效损害肾功能只用于顽固性水肿,其它利尿措施无效时使用减少尿蛋白的药物持续大量蛋白尿影响肾功能肾小球高滤过加重肾小管-间质损伤促进肾小球硬化肾病综合征不推荐首选ACEI降低肾小球内压可降低肾小球滤过率(特别是血容量不足、应用利

6、尿剂和NSAID时)NSAID收缩入球小动脉,降低肾小球内压肾小球包曼氏囊入球小动脉出球小动脉“难治”的可逆性诱因有合并症感染血栓栓塞合并症蛋白质代谢紊乱?急性肾衰竭治疗方案糖皮质激素应用中的问题糖皮质激素应用的注意事项有效后撤药过快疗程不足足疗程后撤药过快严重水肿糖皮质激素片剂不能有效吸收静脉制剂:MP-40mg/d肝功能差强的松龙临床常用各种糖皮质激素的特点剂型半效期*抗炎能力水钠潴留等效剂量考的松8-12h0.81.025mg氢可的考8-12h1.01.020mg泼尼松12-36h3.50.85mg泼尼松龙12-36h40.85mg甲泼尼龙12-36h54mg阿塞松12-36h54mg地

7、塞米松36-54h300.75mg*半衰期可因同时应用其它药物而发生变化联合用药对糖皮质激素药物代谢的影响GC增加清除%减少清除%MP卡马西平苯巴比妥苯妥英利福平(哮喘者激素失效)208341478酮康唑三乙酰竹桃霉素红霉素克拉霉素口服避孕药6050-7050-7050-7050强的松 龙利福平抗酸药(减少生物利用度)卡马西平苯巴比妥苯妥英417976酮康唑口服避孕药2750其他经常使用的药物?!糖皮质激素药物代谢异常的处理高清除、对激素无效、无明显副作用停用干扰药物而不是激素加量,不然达不到治疗浓度联合应用癫痫药物,MP强的松(龙)分次服药长效制剂肾病综合征,大量蛋白尿状态下,联合应用ACE

8、I、利尿剂和/或NSAID可引起肾前性氮质血症,对激素不敏感去除诱因继续肾病综合征的免疫抑制治疗有效难治难治性肾病综合征的治疗(MCD和MsPGN)糖皮质激素细胞毒药物环磷酰胺环孢素AFK506吗替麦考酚酯来氟咪特原发性肾病综合征(临床诊断)儿童及青少年中、老年单纯性肾病综合征肾病综合征伴肾炎综合征(P)规范化治疗有效812周后按规范撤药激素无效抵抗激素依赖稳定除外可逆因素肾活检定期复查UP, BP, RF肾活检、临床-病理确诊MCD轻系摸MNFSGSMPGN激素和免疫抑制剂应用强的松治疗的方案起始足量1mg/kgd口服812周,一般40 60mg/d慢减足量治疗后每2周左右减10%。20mg

9、/d后更慢长期以最小有效剂量(10mg/d)维持半年左右细胞毒及免疫抑制剂作用机理 烷化剂 B淋巴细胞 T淋巴细胞 MMF环孢素AFK506DNA和RNA从头合成LEF体细胞calcineurin环磷酰胺(CTX)原理肾脏排泄(95%)用法:用于原发和继发性肾脏病1-2mg/kg/d,Bid2BSA, iv Ccr30ml/min,0. 5g/m2BSA肝脏羟化酶CTX丙烯醛结合DNA磷酸酰胺氮芥膀胱毒性转录和翻译瘤可宁(苯丁酸氮芥)原理国外治疗难治性肾病综合征有效本科用于治疗MN效果差可维持用药剂量:瘤可宁苯乙酸氮芥结合DNA转录和翻译CTX和瘤可宁临床应用的注意事项胃肠道症状较常见性腺抑制

10、与累计剂量和年龄相关骨髓抑植,血液系统恶性肿瘤发生率监测血常规肝损害监测肝功能CTX:出血性膀胱炎/膀胱肿瘤充分水化2-巯基乙烷硫酸盐(MESNA): 中和丙烯醛,剂量为CTX的20%终生监测尿常规Immunophilin (亲免素) 结合剂Immunophilin可结合一系列免疫抑制剂环孢素A(CsA)普乐可复( FK506, tacrolimus)雷帕霉素(rapamycin, sirolimus) ImmunophilinsCyclophilins:结合CsAFK506 结合蛋白(FKBPs)结合FK506和雷帕霉素ParvulinsCalcineurin(钙调磷酸酶)CsA/cyclo

11、philin和FK506/FKBPs的靶点CsA和FK506属于Calcineurin抑制剂CalcineurinCsA/CyPFK506/KFBPs-TCRSrc, Syk, AdaptorsPLCCa 2+NFATMEF2NFBT-cell activationCytokine gene transcriptionCsA和FK506的特点比较CyclosporineCyclic undecapeptideBinds cyclophilinsDoes not bind FKBPsInhibitor of calcineurin phosphatase activityInhibitor of

12、 cyclophilin rotamase activityRegulate gene transcriptionTacrolimusMacrolide antibioticBinds FKBPsDoes not bind cyclophilinsInhibitor of calcineurin phosphatase activityInhibitor of FKBP rotamase activityRegulate gene transcription环孢素二线药物用于难治性肾病综合征用法5mg/kgd,分2次口服血浓度谷值100-200ng/ml2-3个月后缓慢减量共服半年左右副作用肾

13、毒性肝毒性高血压高尿酸多毛牙龈增生价格昂贵CyA的肾毒性血管损伤(内皮细胞损伤)血管收缩(肾素产生、释放增多) 系统性高血压肾内血管收缩肾脏低灌注、低滤过慢性CsA肾病PTC间质成纤维细胞CyA+TGFTubulotoxicity间质纤维化Collagen SynthesisMMP ActivityACEI- IGF-I-FK506已经应用于器官移植系统性红斑狼疮和狼疮肾炎国内多家临床观察难治性肾病综合征北大医院已经启动膜性肾病的临床观察FK506治疗狼疮肾炎的初步观察5例弥漫增殖性狼疮肾炎FK506开始剂量3mg/d,治疗量2-6mg/d 维持药物全血浓度(2-15ng/ml)强的松初始剂量

14、,4-6周减量,6个月减至10mg/d-15mg/d观察6个月 刘玉春等。中国实用内科 2004疗效及安全性2例完全缓解,3例部分缓解SLEDAI:下降为血清白蛋白全部恢复正常:早尿蛋白均下降50%以上,4例血尿转阴。肾功能恢复或保持正常4例重复肾活检,AI由显著下降为副作用:3例ALT升高、2例出现胃肠道症状、2例血糖升高、1例肺部感染,均为一过性。 刘玉春等。中国实用内科 2004治疗前后肾脏病理的变化(6月)治疗前治疗前治疗后吗替麦考酚酯(MMF)免疫抑制剂,二线用药选择性抑制T、B淋巴细胞近期短期治疗肾病综合征的初步经验对于激素依赖型、激素抵抗型有效可使激素顺利撤下副作用可耐受价格昂贵

15、吗替麦考酚酯(MMF)高效、选择性、非竞争性、可逆性的次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶(IMPDH)抑制剂抑制鸟嘌呤核苷酸的经典合成途径作用机理MMFMPAIMPDHDe novo purine synthesis-MMF联合激素治疗轻微病变MCD轻系膜中系膜共计完全缓解29112部分缓解3227无效0000共计511319赵明辉等 中华医学杂志 2001;81(9):528-531Zhao et al. Nephrology 2003;8(3)105-10918例轻微病变患者的起效时间赵明辉等 中华医学杂志 2001;81(9):528-531Zhao et al. Nephrology 2003;8

16、(3)105-109MMF联合激素治疗膜性肾病MN-IMN-IIMN-III合计完全缓解1113部分缓解37010无效3115合计79218赵明辉等 中华医学杂志 2001;81(9):528-53112/18例膜性肾病患者的起效时间赵明辉等 中华医学杂志 2001;81(9):528-531 MMF联合激素治疗FSGS和MPGNFSGSMPGN合计完全缓解101部分缓解000无效213合计314赵明辉等 中华医学杂志 2001;81(9):528-531 不能耐受的副作用血红蛋白下降1人在第四周退出观察Hb由降至 停用MMF后Hb在1 周内恢复至 结 论 MMF是一种治疗原发性肾病综合征较为

17、安全、有效的免疫抑制剂(半年的经验)非首选,二线用药46例活检证实原发性肾小球病接受MMF作为附加治疗或主要治疗3月对治疗开始及结束时中位数UP/C及Scr进行比较 UP/C从4.7(range0.1,20.3) 1.1(0.1,14.3;P0.001) Scr 1.3 1.2mg/dl(NS) Salb 3.4 4.1g/L(P0.001) Schol 270 220mg/dl(P0.001) Choimc and Briggs WA. Kidney Int 2002MCD 5/6激素依赖患者激素被撤除 MN 17例中位数UP/C从(,) (,) Scr无明显改变结论:经验性MMF治疗在大多数原发性肾小球病耐受良好并达到撤除激素,改善NS和稳定肾功能的目的。 Choimc and Briggs WA. Kidney Int 2002来氟米特(LEF)作用机理抑制嘧啶的从头合成途径抑制酪酸激酶的活性抑制NFkB的激活LEFA77 1726二氢乳清酸脱氢酶DHODHDe novo pyrimidine synthesis-来氟米特的临床应用长期应用于类风湿性关节炎已经应用于器官移植已经用于原发性肾小

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