肿瘤免疫医学课件

1、肿瘤免疫医学课件什么是肿瘤？ 肿瘤是正常组织异常增生所形成的赘生物。按其所引起的后果不同可分为恶性和良性两种。为什么会发生肿瘤？实践表明，内在的遗传因素、免疫状态和外部的诱变因子，是构成肿瘤发生发展的基础和条件。 其中，机体的免疫状态，尤其是细胞免疫功能的强弱，已被视为是否发生肿瘤的重要内在因素。肿瘤发病率和死亡率WHO：每年肿瘤死亡人数为630万，至2020年， 全世界肿瘤患者将达1500万。我国：恶性肿瘤死亡率为万，占死亡 人数17.94%，居死亡原因第二位。肿瘤的早期发现和早期治疗可明显提高患者生 存率。最普遍的恶性肿瘤死亡原因临床：病史、体症物理检查：X光、CT、磁共振、B超、红外、

2、核医学术前：穿刺、刮片、拉网术后：组织切片免疫：肿瘤抗原和代谢物测定分子生物：肿瘤相关基因分析及表达产物检测肿瘤诊断辅助病理正常 间变 恶性 可见前期 不可见前期物质分析影像诊断肿瘤的发展及诊断期第一节 肿瘤的免疫逃避机制肿瘤细胞缺乏有效的抗原性表位，难以触发足够的抗肿瘤免疫效应。肿瘤细胞的MHC分子表达发生改变，异常表达的MHC分子，有碍机体免疫细胞对肿瘤细胞的识别，影响抗原递呈作用。不能正常表达B7等活化免疫细胞的共刺激分子和黏附分子。患者血清中存在着封闭因子。肿瘤细胞产生的某些细胞因子对T细胞的产生有抑制作用。肿瘤细胞表达FasL，和活化CTL的Fas结合，介导CTL凋亡。 体液免疫效应

3、激活补体的溶细胞作用介导杀伤细胞的细胞毒作用调理吞噬作用干扰肿瘤细胞的生物学行为其他作用第二节 机体的抗肿瘤免疫效应机制细胞免疫效应T细胞 生物学效应包括T细胞的直接杀伤和对免疫系统其它成分的活化。（1）CD4阳性的辅助T细胞（2）CD8阳性的细胞毒T细胞CD4阳性的辅助T细胞在胸腺中分为Th1和Th2，其中和肿瘤免疫关系密切的是Th1细胞。激活：肿瘤细胞抗原+抗原递呈细胞（树突状细胞）+MHC II类分子形成复合物，被CD4阳性的T细胞的TCR识别并使自身活化。效应：通过释放细胞因子（TNF，IFN-）发挥抗肿瘤作用。 Th表面的CD154分子和APC表面的CD40分子结合，释放IL-12。

4、促进CTL分化和增殖。 Th和APC释放共刺激信号分子，协助CTL的分化和增殖。 可增强B细胞活化引起的抗体应答及CD8阳性CTL的细胞毒 其亚群可分泌因子促进体液免疫应答。 CD8阳性的细胞毒T细胞 是肿瘤免疫的主要途径。 通过释放毒性物质或促发靶细胞上的死亡受体，而直接溶解靶细胞，或通过分泌IFN- 间接杀伤肿瘤细胞，在机体发挥免疫监视的作用。细胞免疫效应NK细胞 NK细胞是宿主固有免疫或一线防御机制的一部分，非MHC限制性，她们不需要对宿主或其免疫功能进行调整适应。对肿瘤细胞和病毒感染细胞比对大多数正常细胞更具有毒性作用。其作用机制类似于CTL，还可分泌大量的细胞因子以调节机体免疫反应。

5、 新发现的NKT细胞在胸腺外发育，其发育依赖于TCR与类MHC I类分子CD1的相互作用，经TCR触发，主要介导NK类细胞毒活性。细胞免疫效应巨噬细胞 活化的巨噬细胞与肿瘤细胞的结合可触发细胞毒活性，细胞毒性介质有细胞溶解蛋白酶、TNF-及其相关的因子、IFN- 和IFN-、IL-1，氧化反应的中介物如过氧化氢，氮化反应的中介物如NO、精氨酸酶等也可能属于此列。 它是参与抗肿瘤、抗感染的主要效应细胞。细胞免疫效应树突状细胞 是一类专职抗原递呈细胞，辅佐T、B细胞参与特异性杀伤肿瘤的过程。 可利用制备肿瘤特异性树突状细胞以进行肿瘤的生物疗法。 肿瘤抗原是细胞癌变过程中所表达的新生物或过量表达产物

6、，它的产生与下列因素有关： 细胞发生转化而产生新的蛋白 点突变或基因重组致细胞内癌基因活化，促使表型 改变 随机病变而产生新的蛋白 胚胎抗原的过度表达或分化抗原的异常表达。第三节 肿瘤抗原的分类 肿瘤特异性抗原 为肿瘤细胞所特有，只表达于肿瘤细胞，而不存在于任何处于不同发育阶段的正常细胞。 1.化学物质诱发 其抗原的显著特征是高度个体化，即高度的个体特异性。不同肿瘤，甚至同一化学致癌物诱导的肿瘤，所表达的肿瘤抗原可有不同，而不同化学物质引起的肿瘤，其抗原的差异性更大。第三节 肿瘤抗原的分类 肿瘤特异性抗原 2.病毒诱发 无严格的特异性，通常由同一种病毒诱发的所有肿瘤，都具有相同的TSA。血清学

7、试验和肿瘤特异性CTL的检测，均有助于抗原的检定。其可诱导机体的免疫应答，故又被称为肿瘤特异性移植抗原。其成分多系病毒基因的表达成分。第三节 肿瘤抗原的分类 肿瘤特异性抗原 3.自发 自发肿瘤系无明显诱因的肿瘤，很难检测到特异性的抗原标志物，其原因可能有： 早期肿瘤细胞及近亲本子代细胞一定时间内可以表达，但后代细胞因为染色体的随机突变而失去表达。 可能存在，但单独使用抗原抗体方法难以得到确定答案。第三节 肿瘤抗原的分类 肿瘤相关抗原 指非肿瘤细胞所特有的抗原成分，也少量存在于正常细胞，但在肿瘤发生的机体可异常表达，可分为胚胎性抗原和分化抗原两种类型。 胚胎抗原 分化抗原第三节 肿瘤抗原的分类随

8、着分子生物学技术的发展，从分子水平发现基因结构或功能的改变以及具有一定生物学功能的基因产物的非正常表达均与肿瘤的发生、发展密切相关，所以测定癌基因、抑癌基因及其产物也属TM之列。由于肿瘤发生发展的原因至今不明，因此，TM的定义还有待于进一步的完善。 免疫测量现状提醒临床多数情况下，免疫分析的测量值为临床诊断提供依据！大约有1530%的检测结果与临床预期不一致！免疫性与生物表达量不相一致！而且免疫个体差异大！激素、药物、定量分析等临床解释要慎重不同实验室测量结果差异大,对比研究会出现很多问题待测样品中的干扰因素仍然过于复杂.血清肿瘤标志物的生物学分类注意:按临床肿瘤分类可能导致临床结论草率和医疗

9、矛盾糖类抗原 胚胎性抗原 细胞角蛋白 肿瘤相关酶激素类标志物 其他蛋白质类 糖类抗原的一般临床应用指征（细胞膜成分异常糖基化而形成的抗原） CA19-9 胰腺癌；胃肠道和肝胆道肿瘤CA15-3 乳腺癌；肺腺癌、卵巢、肝等CA125 卵巢癌,子宫内膜癌、胰腺癌、肝癌、肺癌CA50 胰腺癌、乳腺癌、肺癌、胃肠道和肝胆肿瘤CA242 结直肠癌、胰腺癌、卵巢癌等 CA72-4 胃癌；卵巢、胰腺、乳腺 血清肿瘤标志物糖类抗原 胚胎性抗原 细胞角蛋白 肿瘤相关酶激素类标志物 其他蛋白质类不同年龄需要不同的Cut-off神经元特异性烯醇化酶-NSE临床意义：小细胞肺癌的鉴别诊断、监测疗效和肿瘤的复发神经母细

10、胞瘤的鉴别诊断、监测病情变化、疗效、复发等，NSE对儿童型神经母细胞瘤阳性率为90神经内分泌肿瘤 NSE升高，如嗜铬细胞瘤、甲状腺髓样癌、黑色素瘤、胰岛细胞瘤等精原细胞瘤的诊断，与疾病的临床分期相关血清肿瘤标志物糖类抗原 胚胎性抗原 细胞角蛋白 肿瘤相关酶激素类标志物 其他蛋白质类激素类标志物 降钙素 CalciTonin, CT：甲状腺髓样癌另见于乳腺癌、胃肠道癌、嗜铬细胞瘤等 。人绒毛膜促性腺激素 Human Chorionic Gonadotropin, hCG：恶性葡萄胎、绒癌睾丸癌,另见于乳腺癌、卵巢癌等。 筛查诊断和鉴别诊断 监测和预后评估三、肿瘤标记物的临床应用肿瘤标记物的临床应

11、用常见恶性肿瘤筛查积极和谨慎使用高危险人群:老年人;比较长期住院病人;相关的慢性病人;有恶性肿瘤家族病史;高度怀疑自己患有恶性肿瘤需要检测和其他检查排除;项目选择:AFP, CEA, PSA, CA125CA19-9, 其他肿瘤标记物的临床应用_筛查阴性:告诉受检者乐观,患相关恶性肿瘤的概率很低;指导有肿瘤家族史的患者定期复查,并结合其他检查;阳性:首先告诉受检者:检测可能有假阳性或患良性疾病;优先考虑马上或短期内复检,复检仍然阳性者进行基本检查;12个月内进行复检,如果升高要提醒病人患恶性肿瘤的概率比较高!注意病史记录!筛查诊断和鉴别诊断 监测和预后评估肿瘤标记物的临床应用临床意义初步诊断中

12、的应用 恶性肿瘤的初步诊断：多数由临床检查、影像检查、内镜检查以及手术探查作出的；部分通过肿瘤标志物检测到。有几种肿瘤的瘤体大小与术前肿瘤标志物的水平显著相关，如：CEA和结肠直肠癌。CA125和卵巢癌。CYFRA 21-1和肺癌各种肿瘤的肿瘤标志物表达和分泌特性明显不同，而且受多种变量影响。肿瘤标记物的临床应用诊断和鉴别诊断积极使用有恶性肿瘤史患者均应该定期检测相关指标;时间13个月一次项目选择:首选针对性要强注意适当联合使用 (尤其中晚期病人）肿瘤 首选标志物 补充标志物 肺癌 肝癌 乳腺癌 胃癌 前列腺癌直结肠癌 胰腺癌 卵巢癌睾丸肿瘤CYFRA21-1、CEA、NSE AFPCA15-

13、3、CEA CA72-4 PSA、f-PSA CEA CA19-9 CA125AFP 、 hCGCA125、CA19-9、CT等CA125、CA19-9，铁蛋白等hCG、CT、铁蛋白等CEA、CA19-9、CA125等CA19-9、CA125、CA724等CEA、 CA125、CA724等CA72-4、CEA、hCG等CA125 、 CEA等筛查诊断和鉴别诊断 监测和预后评估肿瘤标记物的临床应用继续治疗期间的肿瘤标志物的行为月初始浓度高.治疗响应，减少缓解，低浓度复发，浓度逐渐增加.化学治疗浓度.经治疗缓解的病人治疗监测：应根据不同肿瘤标志物的生物半衰期间隔时间太短，可能误解为肿瘤未完全切除！

14、间隔太长，无法区分是肿瘤复发还是初次治疗疗效不佳。还要考虑手术是否破坏了肿瘤组织？临床意义预后应用治疗后的水平与治疗前的基础水平存在关系： 基础水平高可能处于癌症晚期，通常预后较差 基础水平正常或仅轻微升高不表达或者表达受到抑制存活期延长。存活曲线Tumour Markers TM 水平高生存期（月） 2 10 20 存活率 (%)10080604020TM 水平低肿瘤标志物临床应用的其他几个问题“正常参考值”问题检测技术上存在多种影响因素灵敏度和特异性是一对矛盾肿瘤标志物的正常参考范围 目前通常以正常人群的95%的可信区间为正常参考范围，对于肿瘤标志物，由于双侧通常是无意义的，因此一般取右单

15、侧 95%为正常参考范围。即有5%的正常人在检测时其值会超过正常参考范围，引起临床的假阳性结果。正常参考范围的建立 正常人群的平均值2SD肿瘤标志物的正常参考范围 研究表明，正常参考范围对于肿瘤标志物来讲是毫无意义的，我们希望通过检测值来了解：（1）阳性结果提示该病人罹患肿瘤的概率（2）阴性结果提示该病人不罹患肿瘤的概率 最后通过概率的大小来指导临床应该进行的检查和处理措施，因此应用ROC曲线（receiver operator characteristic curve)来确定最佳界定值（cutoff value）。临 界 值 的 确定根据金标准确定病人和对照两组例数相似的人群，并测出各组的实验数据。用该实验数据的不同域值区分阳性和阴性的不同分界点，分别计算灵敏度和特异性。绘制ROC曲线，最接近左上角的点即为最佳临界值，其灵敏度最高，特异性最强。临界值应根据需要确定选择临界值不能同时提高灵敏度和特异性。将临界值提高，特异性