合理使用TNF拮抗剂-考

1、合理使用TNF拮抗剂1内容药物结构用药方法临床疗效和安全性获得性耐药2内容药物结构用药方法临床疗效和安全性获得性耐药3TNF-a拮抗剂产品益赛普 类克Humira EtanerceptInfliximabAdalimumab结构全人受体-抗体融合蛋白人-鼠嵌合单克隆抗体人源化单克隆抗体FDA批准适应症类风湿关节炎 类风湿关节炎 类风湿关节炎 强直性脊柱炎强直性脊柱炎 银屑病关节炎银屑病克罗恩病银屑病关节炎 银屑病关节炎 幼年型类风关 难治性溃疡性结肠炎蓝色字体为在中国批准的适应症4药物结构依那西普（益赛普）英夫利西5药物结构药物结构含鼠源蛋白抗抗体产生 抗抗体影响疗效依那西普（益赛普)全人受体

2、-抗体融合蛋白不含5-10%，中和抗体小于1%否英夫利西人-鼠嵌合单克隆体30%15-50%，多为中和抗体是1. Stamatis-Nick C, et al.J Allergy Clin Immunol 2005;116:721-96中和/非中和抗体表示：抗抗体产生部位人鼠嵌合型单抗可变区（功能区）人源单抗决定簇（功能区）全人融合蛋白铰链区（非功能区）7内容药物结构用药方法临床疗效和安全性获得性耐药8用药方法依那西普（益赛普)英夫利西半衰期3-5天8-9.5天剂量 50mg/周，1-2次/周每次3-10mg/kg，0，2，6周，后每4-8周一次给药途径皮下注射静脉滴注，每次2-3小时 治疗场

3、所适于社区用药或家庭用药需在有急救设备的输液中心观察9药代动力学Data on File, Abbott; St. Clair et al., 2002; Zhou et al., 2004英夫利西依那西普10与MTX联用 英夫利西治疗RA须联用MTX，目的是减少中和抗体产生，同时也带来MTX的副作用 英夫利西单独使用治疗除RA的其他适应症，但需增加60%的剂量 依那西普（益赛普)与MTX有协同作用，也可单独使用11内容药物结构用药方法临床疗效和安全性获得性耐药12全球专家共识 三种TNF拮抗剂治疗类风湿关节炎、强直性脊柱炎 疗效相近 一种TNF拮抗剂无效时，另一种TNF拮抗剂仍可能 有效；T

4、NF拮抗剂相互转换无差异 TNF拮抗剂起效迅速，有效缓解症状，可抑制RA 病人的影像学进展 总体安全性明显优于传统DMARD关于生物制剂治疗风湿性疾病的专家共识(2007更新版)13临床疗效ASPIRE试验：英夫利昔治疗早期RA的研究PREMIER试验: 比较阿达木MTX及二者联用治疗早期RA达2年的前瞻性多中心随机双盲对照研究。TEMPO试验：依那西普联合MTX治疗的放射学结果三种TNF抑制剂均可有效控制症状Ann Rheum Dis 2007;66;2-2214临床疗效ASPIRE试验：英夫利昔治疗早期RA的研究PREMIER试验: 比较阿达木MTX及二者联用治疗早期RA达2年的研究。TE

5、MPO试验：依那西普联合MTX治疗RA的放射学结果三种TNF抑制剂均可有效抑制放射学进展Smolen JS, et al. Lancet.2007.370:1861-74.15安全性依那西普（益赛普）英夫利西（类克）常见不良反应注射局部红斑静脉输液反应严重不良反应继发感染继发感染结核过敏性休克16中国是结核大国结核病人数居全球第二活动性肺结核患病率为367/10万大部分是结核隐性感染 2000年全国结核病流行病学抽样调查报告 171. Wallis RS, et al. Clin Infect Dis 2004;39:1254-55.美国FDA不良事件报告系统（ 1998.1-2003.3 ）

6、 结 核18来自美国FDA不良事件报告系统(AERS)数据（ 1998.1-2003.3 ） 来自美国FDA不良事件报告系统(AERS)数据（ 1998.1-2003.3 ） 结 核美国FDA不良事件报告系统（ 1998.1-2003.3 ） 英夫利西相关结核隐性感染再激活大多出现于治疗的前90天内依那西普相关结核累计发生率的线性特征提示是新感染ARTHRITIS & RHEUMATISM, 2008;58(4):947-952 Wallis RS, et al. Clin Infect Dis 2004;39:1254-5519结 核法国前瞻性研究（2004-2006年） 法国490个临床科

7、室参与为期3年的前瞻性研究 依那西普的结核发生率与自然人群相似 英夫利西的结核发生率是依那西普的约12倍 发生结核例数/10万病人年 Ann Rheum Dis 2008;67(Suppl II):52.20TNF单抗发生结核的风险增加 TNF单抗发生结核病的风险远高于可溶性受体-抗体融合蛋白，其原因可能与下列因素相关：TNF正常的生理浓度，有利于维持机体的抗感染作用TNF是维持肉芽肿形成关键因子TNF单抗能杀伤TNF阳性细胞，如巨噬细胞、激活T细胞等 ，具有更强烈的细胞免疫抑制作用过度抑制TNF可能是造成感染（包括结核）多发的原因21TNF是维持肉芽肿形成关键因子 Furst DE, et

8、al. Semin Arthritis Rheum 2006;36:159-67.TNFT细胞巨噬细胞22内容药物结构用药方法临床疗效和安全性获得性耐药23获得性耐药获得性耐药是抗菌药物研究常用的概念在风湿病领域中，许多研究者将 “使用剂量增加”或“缩短给药间隔”定义为获得性耐药24获得性耐药 美国大型医保研究表明，依那西普很少发生增加剂量 Ann Rheum Dis 2007;66(Suppl II):26025获得性耐药Rheumatology 2007;46:529-32.一项系统性评价研究，共涉及16个临床试验，8510个病人。26获得性耐药随疗程延长，依那西普的剂量增幅呈负增长趋势1. Finckh A, et al.Ann Rheum Dis. 2006;65:746-52.瑞士生物制剂数据库27总 结依那西普（益赛普）是全人的TNF拮