儿童髓母细胞瘤的诊治新进展课件

1、儿童髓母细胞瘤的诊治新进展概 况 髓母细胞瘤(medulloblastoma, MB) 是一种常见的儿童颅内肿瘤，占儿童颅内肿瘤第二位(18-20%)，偶见于成年患者。2007版世界卫生组织中枢神经系统肿瘤分类标准将其定义为WHO IV级，是一种常见、高度恶性、呈浸润性生长的儿童颅内肿瘤，好发于后颅窝中线部位，75%以上的患者起源于小脑蚓部，并容易通过脑脊液循环通路播散。2007版WHO肿瘤分类标准年发病率为0.5/100 000，好发于15岁以下的儿童，尤其以7-9岁为高发年龄段。目前病因不明确，文献报道与遗传因素和病毒感染等有关。临床表现主要有共济失调，以及肿瘤生长在小脑蚓部造成脑脊液循环

2、通路受阻而出现的颅内压增高症状。目前主要以显微手术切除辅助放疗和化疗等治疗措施。30-50%左右的患儿治疗效果极差。 1、 生物学特点和病理学分型生物学特点：高度恶性并呈浸润性生长，容易通过脑脊液循环通路播散。2007年世界卫生组织中枢神经系统肿瘤分类标准将髓母细胞瘤分为以下类型：经典型（classic)、促纤维增生/结节型(desmoplastic / nodular)、广泛结节型（medulloblastoma with extensive nodularity)、大细胞型（large cell)、间变型 (anaplastic)以及其它类型（包括肌源性分化和黑色素样分化） 。由于大细胞型

3、和间变型在组织学上存在一定程度的重叠现象，合并为大细胞/间变型(large cell/anaplastic, LC/A) 。经典型是髓母细胞瘤的最常见类型，约占60-80%，促纤维增生/结节型占7-15%，大细胞/间变型占10-22%，广泛结节型约为3%，其它类型少于3%。组织病理学上，经典型多见于小脑蚓部，镜下可见：小细胞恶性肿瘤，细胞密集，胞浆少、核深染、核分裂多见，多数瘤组织可见Homer-Wright假菊形团结构，部分瘤细胞向神经元或胶质细胞分化，血管和间质成份少见。 经典型髓母细胞瘤H&E染色：原始放大倍数X2002、分子病理学 (依据是信号通路的异常情况) 包括四型: WNT (W

4、ingless)型、SHH(Sonic Hedgehog)型和第3（G3）型、第4型（G4），其中WNT型预后最好(占MB的10%)，G3型预后最差(占MB的30%)，SHH型婴儿患者预后较好(25%左右)，SHH型其它年龄组和G4型患者预后中等。 与病理分型有部分交叉，WNT型主要见于病理亚型的经典型，几乎无LCA型，罕见转移，预后较好，而G3型主要是LCA型和部分经典型，蛛网膜下腔播散/转移常见，预后极差。病理分型 经典型（Classic）促纤维增生型或结节型（Desmoplastic / nodular，DN）广泛结节型（Medulloblastoma with extensive no

5、dularity，MBEN） 大细胞型或间变型（Large cell/anaplastic，LC/A）未另行命名的分型（Not otherwise specified，NOS）分子分型 WNT通路激活型（WNT-activated） SHH通路激活型（SHH-activated）：SHH通路激活合并TP53基因野生型 (SHH-activated，TP53-wildtype)SHH通路激活合并TP53基因突变型 (SHH-activated，TP53-mutant) 非WNT或SHH通路激活型（Non-WNT/non-SHH）：3型（Group 3） 和 4型（Group 4）2016年WHO

6、髓母细胞瘤病理分型和分子分型WNT：wnt / wingless，SHH：Sonic Hedgehog2016修订版WHO肿瘤分类标准多层玫瑰花环样-伴有C19MC染色体改变的胚胎来源肿瘤(Embryonal tumor with multilayered rosettes, C19MC-altered, ETMR) 在病理形态学上与髓母细胞瘤类似，常见于幕上，儿童或青少年高发，既往称之为：原始神经上皮来源肿瘤(primitive neuroectodermal tumor, PNET)，主要由未分化和低分化的神经上皮肿瘤构成，可有未分化成熟的神经元、星形细胞和室管膜细胞成分，或者相互混杂；主

7、要表现为颅内压增高和肿瘤局部压迫产生的局灶性症状，WHO IV级。2016年WHO中枢神经系统肿瘤分类标准（修订版）中已取消该类肿瘤的命名，修订为现名。其病理亚型有：髓上皮瘤(medulloepithelioma)、中枢神经系统神经母细胞瘤(CNS neuroblastoma)、中枢神经系统节细胞神经母细胞瘤(CNS ganglioneuroblastoma)、未另行命名的中枢神经系统胚胎源性肿瘤(CNS embryonal tumor, NOS)以及非典型畸胎瘤/横纹肌样瘤(atypical teratoid/rhabdoid tumor, AT/RT)。其分子病理学特点主要是染色体19q1

8、3.42位点的改变，表现为扩增或融合。3、分子遗传学研究（1）染色体拷贝数异常：比较基因组杂交（CGH）和荧光原位杂交（FISH）研究发现：在髓母细胞瘤患者中，最常见的遗传学异常是17号染色体拷贝数异常(copy number abnormalities)，包括17p缺失（loss of 17p）、17q增益(gain of 17q)，以及17号等臂染色体(isochromosome 17)出现，上述现象可在30-70%的髓母细胞瘤患者检测到，另外还有1p和8q等染色体区带异常。（2）MYC基因扩增与过表达：MYCC和MYCN基因均是myc转录因子家族的重要成员，参与细胞周期调节、细胞增殖与分

9、化过程，也参与细胞恶性转化过程。MYCC基因扩增和/过表达与髓母细胞瘤的病理类型和预后有密切关系，文献报道MYCC基因扩增可见于5%-10%的髓母细胞瘤患者，而MYCC基因过表达则为30%-50%。Roussel MF, Robinson GW. Role of MYC in Medulloblastoma. Cold Spring Harb Perspect Med 2013; 3.（3）信号通路异常：SHH 通路与中枢神经系统的发育和肿瘤形成有密切关系，特别是小脑半球的发育，是小脑蒲肯野细胞释放的有丝分裂源，SHH通路的重要肿瘤抑制基因PTCH1经常发生突变(大约30%)，导致小脑颗粒细胞

10、恶性转化。另外两个信号通路是WNT和NOTCH通路也参与该肿瘤的发生发展过程。SHH、WNT和NOTCH信号通路异常可在50%以上的患者中检测到，与髓母细胞瘤的发病机理有密切关系。The regulation mechanisms of MBSC key properties in relate to MB relapse, leptomeningeal dissemination and the relative pathways.4、临床表现：梗阻性脑积水和小脑共济失调，清晨发作性头痛、呕吐以及视神经乳头水肿，其它还包括颈部僵直、头围增大等症状与体征（落日征）。婴幼儿脑积水时的特殊征象，眼

11、球下旋，在眼睑下方，巩膜露出，形似落日，称为“落日征”。5、 影像学诊断影像学诊断主要依据头颅CT和MRI检查，CT平扫可见后颅窝中线部位等密度肿块影，边界较清，约20%有钙化，增强扫描可见肿瘤均匀强化，伴幕上脑室系统梗阻性脑积水。MRI检查发现：小脑蚓部占位病变，充填第四脑室，病变为等信号，T1增强后显示高信号病变，有桥脑、延髓受压表现。DSA对了解肿瘤血液供应有帮助。 典型髓母细胞瘤MRI表现髓母细胞瘤MRI表现术 中 图 片髓母细胞瘤中脑导水管术后复查头颅CT6、手术治疗全切除肿瘤，解除脑脊液循环障碍；降低肿瘤细胞负荷，为辅助放化疗创造有利条件；明确组织病理学诊断；降低颅内压；缓解神经功

12、能障碍降低肿瘤播散转移风险 髓母细胞瘤是一种对化疗相对敏感的肿瘤，尤其是对于3岁以下的、放疗被列为禁忌的患儿。目前肿瘤细胞对烷化类药物比较敏感，如环磷酰胺。在单药物化疗中，高剂量环磷酰胺疗效优于顺铂（具有耳毒性），对于以前使用顺铂化疗的患者，其对于卡铂化疗的敏感性较低；联合化疗方案有：洛莫司汀+长春新碱+顺铂，或异环磷酰胺+卡铂+依托泊苷。7、 化学治疗替莫唑胺在髓母细胞瘤化疗中的进展替莫唑胺与TPI287（紫杉烷家族抗微管形成类药物）联合治疗难治性、复发性神经母细胞瘤/髓母细胞瘤的I期临床研究，有一定疗效；意大利多中心II期临床研究证实：替莫唑胺治疗复发性髓母细胞瘤/原始神经上皮来源肿瘤，也

13、有较好的疗效；美国艾默里大学医学院儿童中心等多中心临床经验表明：替莫唑胺联合贝伐珠单抗+伊尼替康治疗复发性髓母细胞瘤有效，毒副作用轻微。替莫唑胺在髓母细胞瘤化疗中的临床应用8、 放疗 （全中枢放疗）髓母细胞瘤术后放疗对生存有益（适宜于3岁以上患者）3D-CRT或IMRT可保护正常脑组织，但其提高放疗剂量的效果在临床尚未肯定总剂量：通常大于3岁患儿全脊髓剂量为3600cGy，后颅窝接受5400-5960cGy剂量照射残存病灶可行伽玛刀治疗 9、 预 后髓母细胞瘤患儿可分为：普通风险人群和高风险人群，那些年龄小于3岁，术后肿瘤残存大于1.5cm2，以及影像学可见转移病灶者为高风险人群，而年龄大于3

14、岁，术后无肿瘤残存或残存病灶小于1.5cm2，以及影像学未见转移病灶者为普通风险人群；两者预后明显不同，普通风险人群预后较后者明显好。 德国和英国儿童脑肿瘤研究组的结果显示：促纤维增生/结节型患儿的预后良好，其5年生存率为95%，明显好于经典型的41%，LC/A型患者的预后明显较其它类型差。分子分型G3型预后最差；MYCC基因扩增和过表达也是预后不良的分子遗传标志物，beta-catenin免疫组化染色阳性与神经营养因子TrkC mRNA的高表达也是髓母细胞瘤预后良好的重要分子标志。另：髓母细胞瘤干细胞理论为MB临床诊治提出新依据。Guo-Hao Huang, Qing-Fu Xu, You-Hong Cui, Ningning Li, Xiu-Wu Bian, Shen