现代合成技术应用在农药研发中运用

1、现代合成技术应用在农药研发中运用国情：人口对农业的压力我国农药发展现状：产量世界第一，用量世界第二 农药大国 创制投入远低于跨国公司 不是农药强国 创制具有自主知识产权的农药新品种 理论结构设计 天然产物 代谢产物 化合物库 先导化合物合成 结构改造和衍生筛选高通量先导化合物的开发 分子多样性的获得取决于现有经典合成反应效率的大幅度提高 （1）加快化学反应本身的速度（2）简化合成反应操作（3）“规模效应” 商业化产品结构优化制剂研究农药研发的“共性技术” 绿色高效的合成化学：微波平行合成二氨基均三嗪合成：反应时间从2-4小时缩短到10-15 min 产率：70-87%微波平行合成仪微波反应特点

2、：（1）微波加热直接作用于分子（2）能量利用率高（3）无升温滞后（4）选择性加热印度德里大学Kidwai用微波合成一系列具有杀菌活性的先导化合物 绿色高效的合成化学：声化学超声“化学开关” 超声与微波优势的有机结合： 超声对传质的强化和微波对传热的强化 作用：强化质量和动量的传递特效：非均相反应；金属参与的有机化学反应（格氏反应）绿色高效的合成化学：微波-超声复合场技术微波-超声复合场装置吡喃并吡唑合成：常规条件下几乎不进行，微波-超声复合场下仅需1分钟表面不溶于水的钝化层 冲击波Ramp !绿色高效的合成化学：组合化学的兴起快速地搜索尽可能大的化学多样性空间 （1）先导化合物的筛选（2）结构

3、优化（3）对构效关系的探讨 应用 Merrifield教授固相合成原理 绿色高效的合成化学：固相合成 加入过量的试剂和单体原料来促使反应进行完全 经过过滤分离技术来纯化中间体和产物“茶叶袋”方法 Tea-Bag IdeaTraceless linker策略合成新烟碱农药类似物Tetrahedron Lett., 1997, 38, 7291. 丹麦Novo Nordisk公司 环合切割策略合成合成乙内酰脲Tetrahedron Lett., 1996, 37, 937. 美国Lilly公司 相标签策略“应运而生”聚合物载体的问题绿色高效的合成化学：相标签策略氟碳标签技术Tetrahedron,

4、 2003, 59, 4475. 不饱和内酯Baylis-Hillman反应J. Comb. Chem., 2006, 8, 643. 多项技术的综合：氟碳标签，微波合成，环合切割Ugi四组分缩合，喹唑啉酮Tetrahedron Lett., 2004, 45, 6757. 全氟试剂存在的问题：制备难度大、成本高、易挥发、环境蓄积（在空气中寿命长达千年）等缺点。 绿色高效的合成化学：功能化离子液体负载平行合成特点：以功能化离子液体代替常规固相合成中使用的树脂珠，效率高，上载量大，用量少离子液体和功能化离子液体“可设计的”溶剂分相特性挥发性绿色高效的合成化学：固相清除剂scavenger 液相合

5、成 vs 固相合成 固相合成经典液相合成PASP过量试剂的使用操作简便易纯化反应跟踪反应设计构建大化合物库放大固相清除剂原理Scavenger: 快速清除和分离树脂珠scavenger: 简单过滤，但本质仍是非均相过程，有限的时间内反应不完全，过量使用。液体scavenger: 相分离，反应快由固相合成的优势得到启发，处理后简单过滤即可绿色高效的合成化学：超声促进平行纯化 绿色高效的合成化学：功能化离子液体纯化组合库优点：（1）清除速度快。（2）简单的液-液分相，操作简便。（3）回收的离子液体可水解再生。清除和再生10-20 h 25 min快速纯化水解再生多次循环套用用量：8-10倍 1-1

6、.5倍高通量筛选的特殊方法例：荧光法CatalysisProcess IntensificationSeparationProcessesEnergy EfficiencySolvent Replacement Safer Reactions& ReagentsUse of RenewableFeedstocksWasteMinimisationGreenChemistry绿色化学工程：基本理念原子经济性E-因子：生产每千克产品所产生的废弃物的量 化工行业产品规模(kg)废弃物/产品石油精炼109-10110.1大宗化学品107-1091-5(个别小于1)精细化学品105-1075-50(个别

7、大于50)医药品104-10625-100两类高AE（atom economy）反应 溶剂的“绿化”苯（致癌物质 ）（1）常规替代溶剂如：乳酸乙酯，双丙酮醇 甲苯，环己烷己二烯二酸 ！水是地球上自然丰度最高的“溶剂”，无毒降低成本，操作简化，工艺安全，仿生（2）非常规替代溶剂如：水，离子液体，氟碳溶剂，超临界流体 无溶剂有机合成：自身溶剂和固态反应高能球磨反应：Barbier反应气-固相反应： 重氮盐合成催化位点 试剂在沸石孔道中倾向于进攻甲基的对位. 主产物 对位 CH3试剂择形催化绿色能源：太阳能有机合成反应装置示意图光Fridel-Crafts反应设计和使用更安全的化学品水解破坏表面活性剂 酯型缩酮型光破坏表面