缺血性心脏病代谢诊疗

1、缺血性心脏病代谢诊疗目 录缺血性心脏病治疗的现状及不足代谢治疗是优化缺血性心脏病治疗的重要途径联合力素全面优化缺血性心脏病治疗力素的研究还在继续心肌缺血事件链有心肌缺血的客观证据（动态心电图、核素显像等）但无心绞痛表现由动脉粥样硬化斑块阻塞冠脉所致，以心绞痛为典型表现的疾病不稳定心绞痛非ST段抬高心肌梗死ST段抬高心肌梗死由任何结构性或功能性的心脏异常引起的、影响心室灌注或泵血能力的临床综合征心绞痛发生率居高不下6574岁 女性欧洲：心绞痛年发病率2040/1000男性美国：每年新发心绞痛400 000例6574岁 男性女性女性男性6574岁 75-84岁 European Heart Jou

2、rnal 2006 27(11):1341-1381Heart and stroke statistical updates.AHA 20111015%1020%28.3%14.1%36.3%20.0%20%10%020%发病率%发病率%30%心绞痛/心肌缺血危害平均每5例确诊心绞痛患者中每年有1例发生心血管事件*确诊心绞痛患者心脑血管事件（死亡、非致死性心梗、心衰、不稳定心绞痛、脑血管意外）年发生率为21.9%Euro Heart SurveyBMJ. 2009 Aug 6;339:b3058*严重（n=661）中等（n=1721）轻度（n=1239）最小（n=856）心绞痛症状越严重死亡风

3、险越高121086420121086420严重（n=240）中等（n=539）轻度（n=1268）最小（n=2437）1年死亡率（%）活动受限SAQ 心绞痛频率SAQ6个医疗中心，N=5558例，心绞痛死亡率调查，应用西雅图心绞痛量表（SAQ）测评，随访1年。Circulation. 2002;106:43-91年死亡率（%）中国近1/4心绞痛患者为重度(%)Fam Pract,2005;22:43-50n =7074，稳定性心绞痛传统抗心肌缺血药物治疗主要集中于血流动力学途径扩张冠状动脉，增加冠脉循环血量扩张周围血管，减低心脏前后负荷和心肌需氧减慢心率，降低血压，减低心肌收缩力和耗氧量减低运

4、动时血流动力学反应促进血液通过侧枝循环流入缺血区抑制心肌收缩，减少心肌氧耗扩张冠状动脉，改善心肌供血扩张周围血管，减轻心脏负荷降低血粘度，改善心肌微循环扩张冠状动脉或周围血管，减轻心脏前后负荷减慢心率，降低血压，减低心肌收缩力和耗氧量Can J Cardiol. 2005 Oct;21(12):1031-4.单纯血液动力学药物联合使用对心绞痛症状控制不理想J Am Coll Cardiol. 1996;27:311316Am J Cardiol.1998;81:133136Coron Artery Dis . 2002;13:427-436美托洛尔硝苯地平联合治疗氨氯地平+阿替洛尔地尔硫卓+阿

5、替洛尔受体阻滞剂钙拮抗剂联合治疗研究自称联合用药获益，但仅是针对初始单药治疗症状未改善、联用另一种新药后才获益的患者联用第二种血流动力学药物时，运动试验各指标并未改善运动平板试验指标(仅在药物峰浓度时测定)轻度改善, 6小时后无显著意义IMAGECESARMeta-analysis血流动力学药物存在局限N Engl J Med 2005;352:2524-33均以增加冠状动脉血流及降低心肌耗氧量为主要机制,但是冠脉血流的增加和氧耗的降低是有限度的具有类似的、易叠加的副作用联合代谢类药物全面治疗缺血性心脏病缺血性心脏病血流动力学药物代谢类药物改善心肌代谢、提高心肌氧利用率，进而提高心肌对缺血耐受

6、力。缺血性心脏病治疗的现状及不足代谢治疗是优化缺血性心脏病治疗的重要途径联合力素全面优化缺血性心脏病治疗力素的研究还在继续目录心脏不仅仅是个泵.N Engl J. Med. 2007;356:1140-51心脏不仅仅是一个泵，而是一个需要通过代谢获得能量的器官葡萄糖游离脂肪酸能量(ATP)丙酮酸正常的心肌能量代谢乳酸有氧氧化有氧氧化产能途径无氧糖酵解葡萄糖有氧氧化脂肪酸有氧氧化(以软脂酸为例)产能比例1-3%30-40%60-70%ATP/O2-6.35.6糖酵解缺血性心脏病是一种代谢病灌注不足代谢障碍ATP减少氧供氧耗失衡心肌缺血从缺血到代谢异常缺血性心脏病的全面认识 Opie. L, et

7、 al. Lancet, 1999, 353:768-769缺血心肌的代谢改变游离脂肪酸有氧氧化加强葡萄糖氧化被抑制心肌细胞膜结构损伤心肌细胞受损ATP合成减少收缩功能受损有氧氧化和糖酵解失偶联酸中毒和钙过载代谢异常不同代谢治疗药物的作用机制类别/代表药物作用机制能量代谢中间体或酶制剂D-核糖、1,6-二磷酸果糖、磷酸肌酸、氨基酸增加心肌能量代谢过程的相关底物或中间体，促进心肌能量生成辅酶Q10参与线粒体呼吸过程，促进心肌能量代谢，抗脂质过氧化作用左卡尼汀（促进脂类代谢）使堆积的脂酰-CoA进入线粒体内，减少其对腺嘌呤核苷酸转位酶的抑制，使氧化磷酸化得以顺利进行，进而促进心肌能量生成调节心肌能

8、量代谢模式极化液（胰岛素、葡萄糖、钾溶液）降低心肌脂肪酸供应，促进心肌细胞摄取和利用葡萄糖，最终促进缺血心肌供能；刺激心肌细胞Na-K-ATP酶，促进心肌细胞摄取K，稳定细胞膜极化状态，减少心律失常发生直接促进糖代谢（dichloroacetate）增加激活形式的丙酮酸脱氢酶的数量，促进糖代谢抑制脂肪酸摄取（哌克昔林、乙莫克舍）通过抑制CPT（肉碱棕榈酰转移酶）抑制线粒体对脂肪酸的摄取，将能量代谢的底物由脂肪酸转移为葡萄糖，促进葡萄糖和乳酸代谢抑制脂肪酸氧化（曲美他嗪、雷诺嗪）抑制脂肪酸氧化的关键酶LC 3-KAT（长链3-酮基酰基辅酶A硫激酶），显著刺激葡萄糖氧化，抑制脂肪酸氧化，保护心肌代

9、谢Eur Heart J Supplements ,1999 , (1) :29; Heart J ,1999 , ( suppl 1) :22; Eur Heart J ,1999 ,1 (suppl 0) :1 ; Current Pharmaceutical Design, 2009, 15, 841-849环磷腺苷及衍生物激活心肌代谢过程关键酶，直接增加心肌能量代谢供能目 录缺血性心脏病治疗的现状及不足代谢治疗是优化缺血性心脏病治疗的重要途径联合力素全面优化缺血性心脏病治疗力素的研究还在继续作用特点二丁酰环磷腺苷钙在体内通过转化为环磷腺苷起作用环磷腺苷是细胞重要的第二信使，同时是重要的

10、能量代谢药物第二信使第一信使：细胞外的信号分子。第二信使：细胞内的信号分子。种类：cAMP（环磷腺苷）cGMP（环磷鸟苷）DAG（1,2-二酰甘油）IP3（1,4,5-三磷酸肌醇）Ca2+作用： 能转递多种细胞外的不同信息，将获得的信息增强，分化，整合并传递给效应器，调节大量不同的生理生化过程。激活PKA （蛋白激酶A ）激活PKG （蛋白激酶G）激活 Ca2+通道依赖Ca2+激活蛋白激酶C（PKC）直接与相应蛋白结合；通过结合钙调蛋白(CaM)，间接激活Ca2+/CaM依赖性蛋白激酶cAMP作用简图cAMPPKA(有活性)底物(无活性)PKA(无活性)底物(有活性)ATP细胞膜细胞核AC细胞

11、功能改变受体激素PKA：蛋白激酶AAC：腺苷酸环化酶G蛋白环磷腺苷对（心肌）细胞及血管的影响心肌细胞cAMP水平升高可激活多种蛋白激酶，使肌浆网上的L型钙通道磷酸化，钙内流增加，使心肌收缩力量加大；当胞内钙离子升高到一定水平后PDE被激活，促使cAMP的降解增加，心肌纤维舒张。血管中，通过依赖cAMP的蛋白激酶使轻链激酶磷酸化，从而降低结合钙离子的能力，平滑肌处于舒张状态，血管扩张。环磷腺苷对心肌耗氧量的影响cAMP拮抗儿茶酚胺，减少神经末梢去甲肾上腺素的释放，终止室上性心律失常以及触发活动和自律性增加所致的室性心律失常，抑制窦房结、房室结自律性、传导性，减慢心率，降低心肌耗氧。cAMP直接刺

12、激氧化磷酸化，干预能量及物质代谢外源cAMP直接上调氧化磷酸化酶活性，提供能量及促进磷脂、核酸、蛋白质合成代谢，从而营养、活化细胞，促进病理状态下的细胞修复与再生。 对细胞膜渗透性差，不宜透过细胞膜 -起效慢cAMP不足 在细胞内极易被磷酸二酯酶（PDE）降解 -作用时间短环磷腺苷（cAMP）力素-注射用二丁酰环磷腺苷钙二丁酰环磷腺苷钙二丁酰环磷腺苷钙优势一：起效迅速增加药物脂溶性，对细胞膜渗透性更强起效迅速丁酰基优势二：作用持久分子量增加140.2，对抗PDE降解作用持久丁酰基优势三：效力强大钙离子效力强大增强心肌收缩力激活PKCCa2+/CaM依赖性蛋白激酶激活直接力素临床应用广泛Natl

13、 Med J China, July 8,2008,88(26):1806-1810.力素临床应用广泛目 录缺血性心脏病治疗的现状及不足代谢治疗是优化缺血性心脏病治疗的重要途径联合力素全面优化缺血性心脏病治疗力素的研究还在继续二丁酰环磷腺酐钙治疗冠心病的疗效冠心病心绞痛92例，治疗组48例，治疗组给于5% 葡萄糖250ml+ 二丁酰环磷腺昔钙注射液20mg，qd，iv对照组44例,5%葡萄糖250ml+心血通6ml，QD,IV疗程2周心血管康复医学杂志，2006，15（3）273二丁酰环磷腺酐钙治疗冠心病的疗效心血管康复医学杂志，2006，15（3）273二丁酰环磷腺苷钙治疗扩张型心肌病心力衰

14、竭的临床观察106例2005年1O月一2007年4月住院病人，符合1980年WHOISFC扩张型心肌病诊断标准，其中男68例，女38例，平均年龄36(1664)岁临床军医杂志2008年2月第36卷第1期 -69二丁酰环磷腺苷钙治疗扩张型心肌病心力衰竭的临床观察治疗组53例，对照组53例对照组给予抗心力衰竭常规处理(包括应用血管转换酶抑制剂、利尿剂、洋地黄、血管扩张剂、B受体阻滞剂)。 治疗组在对照组治疗基础上加用二丁酰环磷腺苷钙40 mg加人5葡萄糖液100 ml中静脉滴注， 1次d，疗程14 d，一般2个疗程。二丁酰环磷腺苷钙治疗扩张型心肌病心力衰竭的临床观察(1)每天观察患者临床表现和体征

15、：胸闷气促，静息心率，肺部哕音，肝脏大小，下肢水肿等情况。(2)两组患者在治疗前后均行X线心脏片、心脏超声检查，记录X 线心胸比、左室收缩和舒张末径(LVESd和LVEDd)、左室射血分数(LVEF)的变化，进行6 min步行试验。二丁酰环磷腺苷钙治疗扩张型心肌病心力衰竭的临床观察临床显效：心功能改善级以上，肺部哕音消失，下肢浮肿消退，肝脏回缩正常。临床有效：心功能改善I级以上，肺部哕音明显减少，下肢浮肿减轻，肝脏明显回缩二丁酰环磷腺苷钙治疗扩张型心肌病心力衰竭的临床观察两组患者临床疗效的比较治疗组：显效36例，有效13例，无效4例，总有效率925 。对照组：显效24例，有效l6例，无效l3例，总有效率755 。两组临床疗效比较差异有统计学意义(P005)。二丁酰环磷腺苷钙对冠心病心衰患者左心室泵功能的影响住院冠心病合并心衰患者8