免疫学第6章主要组织相容性复合物ppt课件

1、第6章 主要组织相容性复合物(Major Histocompatibility Complex,MHC) 教学目的和要求：掌握主要组织相容性复合物的构造和功能，遗传特点 教学重点和难点：主要组织相容性复合物的构造和功能主要内容第一节 主要组织相容性复合物概述第二节 主要组织相容性抗原的构造和功能第三节 主要组织相容性抗原基因构造与遗传第一节 主要组织相容性复合物概述一、MHC的发现20世纪40年代已确定，小鼠近交系之间皮肤移植物的排斥由分布在不同染色体上的多个基因决议。其中第17染色体上的H-2基因是一基因复合体，它在组织不相容引起的排斥中起主要作用，故称其为主要组织相容性复合体major h

2、istocompatibility complex, MHC)各种哺乳动物都拥有，人的MHC统称为HLAhuman leukocyte antige)。MHC在启动特异性免疫应对中起重要作用。移植排斥反响的本质是免疫应对1st 3M 2nd3M 3rd19d9d3dA系B系C系24dd：dayM：month二、根本概念图中实验证明排斥反响具有以下特点： 1.识别性：B系排斥A、C系2.记忆性：移植物为同一供体，排斥反响进展性加快3.特异性：B系对A系的排斥是由于A对B的致敏，C为另一供体，反响为初次。换言之，A系对B系的致敏是品系特异性的，并不扩展到无关品系。这些特点符合免疫应对规律，提示排斥

3、反响的本质是免疫应对。组织相容性是在个体间进展，器官或组织移植时，供体与受体双方相互接受的程度。组织相容性抗原(Histocompatibility antigen移植抗原经过移植鉴定与组织相容性有关的抗原移植排斥反响属于免疫反响，它是由细胞外表的同种异型抗原诱导的。这种代表个体特异性的引起排斥反响的同种异型抗原称为组织相容性抗原。或引起器官移植排斥反响的抗原，又称移植抗原。主要组织相容性抗原系统(major histocompatibility antigen system, MHS)凡能引起快而强的排斥反响的组织相容性抗原次要组织相容性抗原系统 (minor histocompatibil

4、ity antigen system, mHS) 引起弱而慢的移植排斥反响的抗原。主要组织相容性复合体major histocompatibility complex，MHC是脊椎动物某一染色体上编码主要组织相容性抗原、控制免疫细胞间相互识别、调理免疫应对的一组严密连锁的基因群其编码产物参与抗原递呈和T细胞活化、在免疫应对的启动和免疫调理中发扬重要作用。H-2复合体小鼠的主要组织相容性复合体MHC存在于17号染色体的一组严密连锁的基因群编码小鼠主要组织相容性抗原H-2抗原H-2抗原小鼠的主要组织相容性抗原MHC分子不同种类哺乳动物MHC及其编码产物的称号各异。HLA复合体人类的主要组织相容性复

5、合体MHC位于第6号染色体的一组严密连锁的基因群编码人类的主要组织相容性抗原HLAHLAhuman leukocyte antigen，人类白细胞抗原人类的主要组织相容性抗原分布在人体一切有核细胞外表首先发现于白细胞外表，且白细胞是进展此类抗原研讨的最适宜资料来源概念区分： MHC、H-2复合体、HLA复合体-基因 MHC分子、H-2分子、HLA分子-抗原第二节 主要组织相容性抗原的构造和功能一、第一类主要组织相容性抗原(MHC-I)分子二、第二类主要组织相容性抗原(MHC-II)分子三、肽与MHC分子结合的构造根底四、MHC分子的生物学功能五、MHC与医学1212HLA抗原的分子构造 12

6、a2a3 a1 b1b2 b2ma1a2 抗原肽结合单位Ig样单位跨膜单位 I和II类MHC分子均由一条a和一条b链非共价结合而成。a链均为跨膜蛋白，MHC-I的b链是可溶性的b2m，II类分子的b链为跨膜蛋白。从功能上可以将MHC分子分为抗原肽结合单位、Ig样单位和跨膜单位。MHC肽结合槽MHC肽结合槽胞浆区类分子类分子CD8结合部位CD4结合部位链细胞膜肽结合区胞外区穿膜区胞浆区HLA-类分子和类分子的构造表示图抗原结合槽抗原结合槽多态区肽结合区非多态区Ig样区 同内源性抗原肽结合 同T细胞外表CD8结合参与信号转导 有两条肽链，一为链重链，另一为2微球蛋白，构成异二聚体。一、第一类主要组

7、织相容性抗原(MHC-I)分子(一) 分布广泛分布于一切有核细胞外表，包括血小板和网织红细胞。以淋巴细胞密度最高。成熟红细胞、神经细胞、成熟的滋养层细胞不表达。2. 存在方式1膜结合：有核细胞外表2可溶性：存在于血清、初乳和尿液等体液中。 一、第一类主要组织相容性抗原(MHC-I)分子(二) MHC-I类分子的根本构造链和2m非共价结合的异二聚体分子。(1)链重链由胞外区、跨膜区和胞内区组成。胞外区： 1、2 和 3 抗原结合部位 封锁的肽结合槽 非共价结合2m 包容812个aa 结合CD8分子 多态性的根底跨膜区、胞内区：穿胞膜入胞内，锚定类分子(2)2m由15号染色体基因编码 无种属特异性

8、 有助于维持类分子天然构象的稳定性。一、第一类主要组织相容性抗原(MHC-I)分子(三) MHC-I类分子的空间构造与功能抗原结合槽由1和2构造域组成的肽结合区结合、递呈内源性抗原肽给CD8+T细胞由2个螺旋和8个片层组成两端呈封锁形状包容911个氨基酸残基组成的抗原肽多态性区：决议HLA类分子多态性的主要部位HLA-类基因编码第15号染色体肽沟HLA-类分子空间构造肽结合区Ig样区跨膜区胞浆区CD8TcTCR213二、第二类主要组织相容性抗原(MHC-II)分子由链和链组成异二聚体。同外源性抗原肽结合与T细胞外表CD4分子参与信号转导(一) 分布 主要分布于单核/巨噬细胞Mon/M、树突状细

9、胞DC和B细胞等APC外表。 其表达程度与细胞分化及抗原刺激有关。 某些情况下，活化的T细胞、胸腺上皮细胞、血管内皮细胞等也表达。(二) MHC-II类分子的根本构造 异二聚体分子链和链。 均由胞外区、跨膜区和胞内区组成。 1 胞外区 1、 1 2、2 开放的肽结合槽 Ig超家族 容1317个aa 结合CD4分子 多态性的根底 槽外侧可结合超抗原 2 跨膜区 、胞内区 作用似类分子。(三) MHC-II类分子的空间构造与功能 抗原结合槽1 和1构造域组成的肽结合区结合、递呈外源性抗原肽给CD4+T细胞由2个螺旋和8个片层组成两端呈开放构造包容1030个氨基酸残基组成的多肽多态性区：决议HLA类

10、分子多态性的主要部位34HLA-分子与 HLA-分子的比较类别结构多态区Ig样区肽结合槽组织分布功 能HLA-链 2m 链封闭槽（容纳8-10AA） 3+2m1+2有核C（淋巴C）除神经C、滋养层C 外 识别和提呈内源性抗原肽;与辅助受体CD8结合; (MHC限制)限制CTL的识别HLA- 链 链 开放槽（容纳13-17AA）2 +21+1B、M、DC等APC 、腺上皮C、活化T 、血管内皮C识别和提呈外源性抗原肽;与辅助受体CD4结合; (MHC限制)限制TH的识别35抗原肽与HLA分子相互作用的分子根底 锚定位: HLA分子肽结合槽内与抗原肽特定氨基酸残基结合的部位。 知抗原肽分子片段往往

11、带有两个或以上专门与HLA分子结合的部位，称为锚着位，该位置的氨基酸残基称为锚着残基。抗原肽必需与HLA分子的肽结合槽在构象上互补，互补程度越高，二者之间的亲和力越强。 三、肽与MHC分子结合的构造根底36抗原肽与MHC分子相互作用的特点1.HLA分子与抗原肽结合的相对选择性：HLA基因及其产物的多样性，呵斥不同HLA分子构造的差别主要集中在HLA分子的肽结合区，由此决议了特定型别的HLA分子和抗原肽的结合具有一定的选择性/特异性。2.个体差别性：不同MHC分子可选择性地结合具有不同锚定位和锚定残基的肽段，呵斥不同个体对同一抗原的应对在强度上出现差别，也即对疾病的易感性不同。3. HLA与抗原

12、肽结合具有包容性flexibility：众多的抗原构造不一定均一样或类似，但通常都能被T细胞识别。只需有适宜于与特定HLA分子结合的锚着位和锚着残基均可被识别和结合。即HLA分子识别抗原肽的共同基序而非抗原表位，一种HLA分子可以与具有共同基序的多种抗原肽结合，也可以提呈同一抗原分子的不同表位，并非呈现一对一的关系，特异性不高。4.MHC分子与抗原肽结合具有低亲和性： 二者结合与解离均很缓慢，一旦结合，可维持数小时甚至数天，这将确保被T细胞识别。 一、提呈抗原，参与顺应性免疫应对1提呈抗原供T细胞识别，启动特异性免疫应对；抗原被抗原呈递细胞摄取和处置后，必需与MHC-、类分子的肽结合区结合构成

13、抗原肽MHC分子复合体，该复合体经转运表达于抗原呈递细胞的外表，才干被相应的淋巴细胞识别，从而启动免疫应对反响。 CD4+Th-MHC类分子提呈的外源性抗原肽；CD8+CTL-MHC类分子提呈的内源性抗原肽；构成MHC 抗原肽- TCR免疫三分子复合体启动特异性免疫应对。MHC分子是T细胞活化的协同刺激分子 MHC限制性：在免疫应对的过程中，只需当相互作用细胞双方的MHC分子一致时，免疫应对才干发生。 如：T细胞与APC，T细胞与靶细胞等。四、MHC分子的生物学功能HLA类分子递呈内源性抗原供CD8+T细胞识别HLA类分子递呈外源性抗原供CD4+T细胞识别MHC限制性MHC restricti

14、onT细胞与APC或靶细胞相互作用时，必需识别相应MHC分子结合递呈的抗原肽2介导T细胞在胸腺中的分化、成熟；在T细胞的发育过程中，胸腺深皮质区的CD4+CD8+双阳性细胞同胸腺皮质上皮细胞表达的MHC-或类分子相互作用后，选择成熟为“单阳性细胞，这种细胞又同胸腺内巨噬细胞和树突状细胞表达的本身抗原肽MHC-/类分子复合物结合构本钱身耐受细胞。其中没有构本钱身耐受的T细胞才干分化成熟为对非己抗原产生应对的免疫T细胞。3疾病易感性个体的主要决议者；4参与构成种群基因构造的异质性，调控机体免疫功能。2. 作为调理分子，参与固有免疫应对 MHC免疫功能相关基因参与对非特异性免疫应对的调控。一、HLA

15、与疾病的相关性： 群体分子流行病学调查显示，某些疾病的发生与一种或几种HLA抗原的表达相关，因此HLA作为一种疾病发生的遗传标志可用于疾病的辅助诊断、预测、分类及预后判别。 带有某种HLA型别不代表一定会患病五、HLA与医学 47二、 HLA分子表达异常与临床疾病： 1、HLA-类分子表达异常： HLA-类分子的表达降低与肿瘤的发生有关；肿瘤细胞外表表达HLA类分子缺失或密度降低，或HLA型别变异，使Tc不能对其识别。以逃防止疫杀伤。如60%大肠癌细胞无HLA-类分子表达。 2、HLA-类分子表达异常： HLA-II类分子表达异常与本身免疫性某些疾病的发生有关。1 HLA类分子表达缺陷如：裸淋

16、巴细胞综合征患者2 HLA类分子异常表达如：某些器官特异性本身免疫病患者能够以组织特异性方式将本身抗原递呈给本身反响性T细胞，从而启动致病性本身免疫应对。四、与法医学的关系由于HLA复合体的高度多态性，个体的HLA复合体可视为伴随个体终生的特异性遗传标志。HLA基因型和/或表现型的检测，已成为法医学上个体识别和亲子鉴定的重要手段 。 三、HLA与器官移植组织相容性实验对供、受者HLA进展鉴定。移植成败的关键是供受者之间的HLA型别能否相符。供受体间HLA的类似性越强，器官移植的成活率越高。通常最正确的移植物配对关系顺序为同卵双生同胞兄妹近亲远亲无亲缘者。近年发现，HLA类分子的配合比类分子更为

17、重要。测定血清中可溶性HLA分子含量，有助于监测移植物的排斥危象。五、HLA与输血反响的关系多次接纳输血者会发生非溶血性输血反响，主要表现为发热、白细胞减数与荨麻疹等，这类输血反响大多是由于病人血液中存在抗白细胞和抗血小板HLA分子的抗体所致。因此需多次接纳输血者应选择成分输血。六、HLA与母胎关系成熟的胎盘滋养层细胞不表达经典的HLA类分子，使母体T细胞不能识别胎儿组织中来自父方的HLA分子；滋养层细胞表达非经典的类分子HLA-G、HLA-E，可与子宫蜕膜的NK细胞、CTL细胞的抑制性受体结合，构成母体对胎儿的耐受。名词解释：主要组织相容性复合体简答：1.请简要表达抗原肽与MHC分子相互作用

18、的特点2.请简要概括MHC分子的生物学功能 第三节 主要组织相容性抗原基因构造与遗传一、MHC基因构造二、MHC的遗传及多态性521.小鼠的MHC：H-2复合体1.定位 位于小鼠的第17对染色体短臂,约1500kb2.构成 K、I、S、L、D等基因一、MHC基因构造3.分区 分为、类基因区类基因区有K、D、L 3个座位。类基因区即Ir基因4个座位，组成I-A和I-E亚区。参与免疫应对的遗传调控类基因区编码补体成分和炎症相关的免疫分子 542.人的MHC：HLA复合体最初在人的白细胞上发现的1.定位第6号染色体短臂,其分布范围大约36004000kb，占人基因组的1/3000，HLA复合体构造非

19、常复杂，表现为多基因性和多态性。已鉴定出224个基因座，其中功能基因128个。2.分区 分、类基因区HLA-I类基因集中在远离着丝点的一端，包括B、C、A三个座位经典类基因;HLAII类基因在复合体中位于近着丝点一端，由DP、DQ、DR三个亚区组成经典类基因; HLA类基因包括编码补体C4、C2、B因子的基因及某些炎症相关的基因。 DP DQ DR 补体基因 B C A着丝点 MHC 第6号染色体 HLA-II HLA-III HLA-I 1000 Kb 6001000 Kb 2000 Kb3.组成按产物功能分三群，即经典HLA基因、免疫功能相关基因和免疫无关基因。1经典的HLA基因 HLA类

20、基因：A、B、CHLA 类分子 HLA类基因：DP、DQ、DRHLA 类分子 1经典HLA-I 类基因： HLA-A、B、C编码产物的组织分布极为广泛，并具有高度多态性，其中HLA-B是HLA复合体中等位基因数最多的一个基因座位。每个位点的基因编码HLA类分子的重链链，而轻链链编码基因位于第15号染色体。2经典HLA-II 类基因： 位于HLA复合体近着丝点一端，包括数十个基因座位。普通指HLA-DR、HLA-DQ、HLA-DP亚区。编码产物均为双肽链、分子。某些HLA类基因可有2个或2个以上的链功能基因，但普通只需一个链功能基因。2免疫功能相关基因在抗原的加工和胞内运转、免疫应对和免疫调理中

21、发扬重要作用。一血清补体成分编码基因：编码C2、C4a、C4b、Bf，位于 HLA 类基因 二抗原加工提呈相关基因：位于HLA 类基因区域 低分子量多肽LMP基因 抗原肽转运体TAP基因HLA-DMHLA-DO基因TAP相关蛋白基因非经典类基因1抗原处置相关转运蛋白transporter associated with antigen processing, TAP或抗原肽转运蛋白基因(transporter of antigen peptide, TAP:包括TAP1和TAP2两个基因座位。位于HLA-II 类基因区。2宏大多功能蛋白酶体large multifunctional prote

22、asome或低分子量多肽low molecular weight polypeptide， LMP基因：包括LMP2和LMP7座位，位于HLA-II 类基因区。3HLA-DM基因：包括DMA和DMB基因，位于类基因区，已检出多个等位基因，编码DM分子的和链。DM分子并不表达于细胞外表，但DM基因缺失导致DP、DQ和DR分子不能表达。在HLA类分子与抗原肽装配过程中起重要作用。 4HLA-DO基因：包括DOA和DOB两个座位，其产物分别为DO分子的和链，参与对DM功能的负调理。5TAP相关蛋白基因：位于HLA复合体近着丝点处，其产物为TAP相关蛋白TAP-associated protein，又

23、称tapasin。参与内源性抗原的加工提呈，主要对HLA类分子在内质网中的装配起关键作用。 三非经典I类基因： non-classical classgene又称HLAb基因，包括许多基因位点，如HLA-E、F、G、X、H、J、L等和锌指基因ZNF173位点 。 1 HLA-E基因(位于HLA-C和HLA-A座位之间)编码HLA-E分子构造与经典I类分子类似。HLA-E分子作用： 与维持母胎界面稳定有关逃防止疫监视病毒感染细胞、肿瘤细胞为NK细胞的KIR提呈本身抗原肽，抑制NK细胞和部分T细胞的杀伤活性，属于具有抗原提呈功能的免疫功能相关基因。2HLA-G基因 (HLA-H和HLA-F座位之间

24、)编码HLA-G分子构造与经典I类分子类似。HLA-G分子生物学功能：维护胚胎能够参与妊娠期血管生成。能够参与胸腺细胞选择的某些过程。有调控HLA-E表达的作用一定条件。其产物作为一种配体分子与杀伤细胞的KIR结合而发扬抑制活性。 四炎症相关基因：位于HLA类基因区内接近类基因区的一侧。新检出多个免疫功能相关基因座位，多数涉及炎症反响，分属以下四个家族：1肿瘤坏死因子基因家族tumor necrosis factor，TNF：包括TNFTNF、LTA和LTBTNF三个座位。TNF基因家族的产物为TNF-和TNF-，前者由单核-巨噬细胞产生，后者由T细胞产生。参与炎症、抗病毒和抗肿瘤免疫应对。2

25、热休克蛋白基因家族heat shock protein，HSP：HSP基因家族有3个基因，HSP70-1、HSP70-2和HSP70-HOM，均位于类基因区内。其产物参与炎症和应激反响，并作为分子伴侣在内源性抗原加工提呈中起作用。 3MHC类相关基因家族 4转录调理基因或类转录基因家族3免疫无关基因如位于类基因区参与类固醇合成的21羟化酶CYP21基因和位于HLA-类基因区的HLA-H基因与铁代谢有关等。二、MHC的遗传及多态性(一) 单元型遗传(二) 共显性遗传(三) 高度多态性(四) 连锁不平衡一、单元型遗传HLA单元型作为一个单位遗传给下一代单元型连锁在一条染色体上的一切HLA基因组合构

26、成一个单元型。HLA复合体是一严密连锁的基因群，同一染色体的HLA等位基因很少发生同源染色体间的交换。一个单元型在遗传过程中作为一个完好的遗传单位由亲代传给子代。基因型两个同源单元型构成Inheritance of MHC haplotypes BCADPDQDRBCADPDQDRBCADPDQDRBCADPDQDRXParentsDP-1,2DQ-3,4DR-5,6B-7,8C-9,10A-11,12DP-9,8DQ-7,6DR-5,4B-3,2C-1,8A-9,10DP-1,8DQ-3,6DR-5,4B-7,2C-9,8A-11,10DP-1,9DQ-3,7DR-5,5B-7,3C-9,1A-11,9DP-2,8DQ-4,6DR-6,4B-8,2C-10,8A-12,10DP-2,9DQ-4,7DR-6,5B-8,3C-10,10A-12,9BCADPDQDRBCADPDQDRBCADPDQDRBCADPDQDRBCADPDQDRBCADPDQDRBCADPDQDRBCADPDQDRChildren二、共显性遗传两条同源染色体上的一对等位基因共显性表达，都能编码相应的分子(三)、高度多态性 Polym