乌司他丁的药理特性及临床应用课件

1、乌司他丁的药理特性及临床应用炎症反应威胁人类健康致病因素大量炎症介质和细胞毒素 炎症细胞瀑布效应恶性循环机体代谢及器官功能障碍死亡2目录乌司他丁药理特性1乌司他丁的临床适应证2乌司他丁的安全性及量效关系33目录乌司他丁药理特性1乌司他丁的临床适应证2乌司他丁的安全性及量效关系34乌司他丁是产生于人体的天然抗炎物质超过98%的血浆中的乌司他丁是以前体形式(间-抑制剂（II）和前-抑制剂(PI)存在，肝脏是前体主要的合成场所简介98%以上的健康成人和儿童的尿里游离的乌司他丁（Bikunin）浓度7.8mg/L，血浆里游离Bikunin的浓度2.5mg/L免疫化学检测发现，在很多器官和组织中检测到B

2、ikunin，比如肝、肾、皮肤、胆囊、支气管粘膜、大脑、小脑、睾丸、脑、肥大细胞和胃粘膜固有层粘膜、大肠和阑尾等炎症时，尿中的达到200mg/L，血浆里的游离Bik浓度达到20mg/L，并与炎性生物标记正相关5乌司他丁是产生于人体的天然抗炎物质抑制激活乌司他丁（UTI） 炎症反应期间释放的丝氨酸蛋白酶 机体产生炎症时，会激发前体转化成乌司他丁，产生的乌司他丁抑制炎症反应，属于人体先天免疫活性能力的一部分 免疫抑制的病人，比如AIDS、化疗后WBC抑制，机体产生炎症时一般Bikunin不增加简介6乌司他丁抗炎及快速的清除特性保证了机体维持自身的修复和痊愈机制5分钟后测定血浆放射性，测得体内残留量

3、：给药3小时后分别为：10.6%、9.5%、12.2%给药7小时后分别为：6.3%、4.6%、4.9%给药后24小时为13%PD-10凝胶过滤法测定血浆半衰期：第一相（3小时内）半衰期为33分钟第二相（3-7小时内）半衰期为2小时7小时后，血浆中存1%残留回收实验表明，静脉注射后：5小时，尿中放射活性为30-55%48小时，尿中放射活性达82-96%3小时内血药浓度呈直线下降，清除半衰期约为40分钟瑞典Lund Mairo大学对3名健康男性志愿者（35-43岁）静脉注射碘125标记（I125）UTI日本厚生省公布的原研企业日本持田制药株式会社审批资料文献，30104UTI溶解于10ml生理盐水

4、，3分钟内对3名健康成年男性静脉给药：单位：分钟代谢7乌司他丁狭长的分子结构和低分子量确保在肾中的快速滤过狭长的分子结构：Bikunin是一个长链分子，通过肾脏主要经肾小球滤过，可在肾中快速的清除，滤过速度是白蛋白的80倍低分子量：由于片段大小和糖基化程度不同，Bik的大小可从3kDa-70kDa不等，由弹性蛋白酶释放出的Bik平均分子量主要是30kDa ，不同的测定方法，所获得的表观分子量不同不会被重吸收：Bikunin穿过肾小球基底膜后，在近端肾小管上皮细胞的溶酶体中积聚，不会被重吸收排泄8乌司他丁的结构及功能Kunitz基团C端K区 ：抑制多种水解酶KunitzN端K区：抑制组织蛋白酶G

5、和弹性蛋白酶O-硫酸软骨素糖链：与细胞、钙结合，稳定溶酶体膜、抑制炎性细胞因子释放激活尿激酶N-端寡聚糖链：调节内皮细胞与单核细胞、粒细胞、淋巴细胞的结合力，防止肾细胞坏死通过唾液酸调节血细胞凝集糖蛋白，2个糖基化位点143个氨基酸组成2个kunitz结构域2条糖链对热稳定，对酸稳定结构功能9乌司他丁抑制炎症介质及溶酶体酶释放Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+Ca+Ca2+Ca2+TNF-a刺激因子Ca2+ERK1/2 磷酸化NF-B/Egr-1活化TNF-a/IL-1TNF-aTNF-aTNF-aTNF-aTNF-a硫酸软骨素糖链结合Ca2+结合细胞 XXX抑制钙内流，阻断信号转导，减少TNF

6、-a/IL-1产生X稳定细胞膜,抑制TNF-a/IL-1释放，阻断炎症级联反应稳定溶酶体膜，抑制溶酶体酶释放，减少细胞损害作用机制10乌司他丁明显抑制TNF-a/IL-1的释放大鼠骨髓或人体血液分离的中性粒细胞用对照液或不同浓度乌司他丁培养小时，再用或不用LPS（内毒素）培养90分钟，用ELISA法检测TNF-a/IL-1水平。LPS刺激下，中性粒细胞释放TNF-a/IL-1显著升高，乌司他丁对TNF-a/IL-1释放有明显抑制作用，并呈剂量相关性作用机制11乌司他丁体外对各种酶活性的抑酶浓度酶的分类酶名称抑制各种酶50%活性的乌司他丁浓度(U/mL)蛋白质分解酶胰蛋白酶6.8a-糜蛋白酶9.

7、4白血球弹性硬蛋白酶5.6白血球组织蛋白酶G15.7纤维蛋白溶酶34.7胰腺弹性硬蛋白酶1675肠肽酶3000脂质分解酶脂肪酶230糖质分解酶透明质酸酶75淀粉酶2500乌司他丁抑制胰蛋白酶、-糜蛋白酶、透明质酸酶、弹性蛋白酶和纤溶酶等多种酶的活性乌司他丁对粒细胞弹性蛋白酶的抑制活性最强作用机制12乌司他丁（UTI）对丝氨酸蛋白酶的作用胰蛋白酶家族蛋白酶亚组（无活性形式） 乌司他丁（UTI）的作用 蛋白酶的分子作用机制 蛋白酶的生物学或病理学作用 组织蛋白酶 抑制中性粒细胞和致病菌的活性 白细胞中的溶菌酶，裂解致病细胞的蛋白 中性粒细胞的溶酶体酶，清除致病原；在慢性炎症中见到细胞和结缔组织损毁

8、 弹性蛋白酶 （弹性蛋白酶原） 抑制中性粒细胞，淋巴细胞和巨噬细胞 水解血管壁上和结缔组织的弹性蛋白；裂解致病原细胞的蛋白 中性粒细胞的溶酶体酶，清除致病原；在慢性炎症中破坏细胞和结缔组织 VII因子和X因子 抑制血液凝固 在凝血过程中引起凝血酶原裂解为凝血酶 间接导致血小板聚集、内皮细胞增殖 激肽原酶 抑制激肽形成和血管扩张 裂解激肽原，激活激肽（缓激肽和胰激肽） 激肽原酶的释放导致激肽生成，使血管扩张，更多血流进入感染部位 纤溶酶 （纤溶酶原） 抑制血凝块溶解；抑制恶性细胞入侵 降解纤维蛋白，使网聚血细胞的纤维网（血块）解聚 凝血是组织再生的一个部分；肿瘤细胞侵袭由边界细胞的纤溶酶诱导 凝

9、血酶 （凝血酶原） 阻止PAR激活；抑制血液凝固 使纤维蛋白原形成不溶性的纤维蛋白 导致血小板聚集和内皮细胞增殖 胰蛋白酶（胰蛋白酶原）或胰凝乳蛋白酶（凝乳蛋白酶阻止PAR激活 水解蛋白酶或细胞表面的PAR 蛋白质的降解，在慢性炎症中所有细胞都会释放（这种13kidneyliverlungUTI缺陷 鼠注射LPS；自然野生鼠注射LPS；(C) UTI缺陷鼠注射对照剂; (D) 自然野生鼠注射对照剂Ken-Ichiro Inoue, et al, Exp Biol Med 230:281287, 2005Ken-Ichiro Inoue, et al, Mol Pharmacol 67:6736

10、80, 2005乌司他丁缺陷动物，各器官组织损伤明显加重乌司他丁作用特点有效抑制多种酶活性多途径抑制过度炎症人体内源性蛋白，抑制过度炎症的同时保护组织脏器15目录乌司他丁药理特性1乌司他丁的临床适应证2乌司他丁的安全性及量效关系316乌司他丁的发现及药品的研制1909年发现尿液中存在蛋白酶抑制剂1955年分离，称为urinary trypsin inhibitor（UTI）1985年首先在日本上市（ulinastatin)1993年广东天普公司成功研制乌司他丁原料药出口1999年8月“天普洛安”（乌司他丁制剂）中国上市17乌司他丁从粗品到制剂乌司他丁粗品乙醇沉淀 纯化 乌司他丁原料药包装 配液

11、乌司他丁制剂 灌装/封盖 乌司他丁说明书日本中国适应证1急性胰腺炎(包括外伤性、术后及ERCP后的急性胰腺炎)、慢性复发性胰腺炎的急性恶化期急性胰腺炎，慢性复发性胰腺炎的急性恶化期剂量2.5-15wU/d ivgtt还可随年龄、症状适量增减10-30wU/d ivgtt适应证2急性循环衰竭(出血性休克、细菌性休克、外伤性休克、烧伤性休克)急性循环衰竭剂量10-30wU/d iv/ivgtt还可随年龄、症状适量增减10-30wU/d iv/ivgtt并可根据年龄、症状适当增减临床疗效19急性循环衰竭的病理生理PAMPs或DAMPs*各种原因（如严重感染、脓毒症、创伤、急性心梗等）*PAMPs：病

12、原体相关分子模式 DAMPs：损伤相关分子模式过度炎症反应内皮细胞损伤毛细血管渗漏微循环障碍组织灌注不足细胞缺氧凝血激活器官功能衰竭患者死亡临床疗效20各种原因导致的急性循环系统功能障碍，氧输送不能保证机体代谢需要，引起细胞水平缺氧1,2休克是ACF的临床表现3,4急性循环衰竭（ACF）与休克、分类及病因类型常见病因分布性休克（66%）过敏源接触、感染、脓毒症、神经源性、甲减危象、酮症酸中毒、中毒低血容量性休克(16%)胃肠道出血、创伤、严重呕吐、腹泻心源性休克(16%)恶性心律失常、急性心梗、心肌病、瓣膜病梗阻性休克(2%)张力性气胸、肺栓塞、心包填塞临床疗效21临床推荐指南/共识日本急性胰

13、腺炎早期治疗专家共识（2006）中国急性胰腺炎诊治指南-消化（2013）中国急性胰腺炎临床实践指南-急诊（2013）中国急性胰腺炎MDT（多学科）指南（2015）急性循环衰竭中国急诊临床实践专家共识（2016）中国严重脓毒症脓毒性休克治疗指南（2014）急性百草枯中毒诊治专家共识（2013）海南急性中毒诊断与治疗共识（2011）热射病规范化诊断与治疗专家共识（2015）肝切除术围手术期过度炎症反应调控的多学科专家共识(2014)临床疗效22目录乌司他丁简介1乌司他丁的临床适应证2乌司他丁的安全性及量效关系323乌司他丁具有可靠的安全性方式剂量急毒试验静脉、腹腔注射1次乌司他丁对小鼠的最大耐受量

14、超过375万单位/kg长毒试验连续腹腔注射4周大鼠的无毒性剂量为50万单位/kg连续静脉注射4周犬的无毒性剂量为16万单位/kg临床前研究乌司他丁使用日单次剂量高达8,000,000单位以及一日多次给药每天4,800,000单位的耐受性研究，两个耐受性研究报告均显示乌司他丁具有良好的安全性和耐受性，未出现严重的不良事件人体耐受性安全性24乌司他丁上市后不良反应报告日本乌司他丁上市后研究数据显示：总病例8710例中，74例（0.8%）出现副作用。主要为AST/ALT上升（0.4%），白细胞减少（0.2%），红疹瘙痒等过敏症状（0.1%），腹泻等消化道症状（0.1%），血管痛等注射部位异常（0.1%）日本自1999年注射用乌司他丁上市以来至2015年5月31日，共收集的注射用乌司他丁个例药物不良事件自发报告243例次、文献中的个例报道6例次以及研究中的报告2例次，总计251例次，不良事件的发生率非常低（0.0059%）中国安全性25指南共识中对乌司他丁大剂量的推荐抑制已分泌胰酶活性、抑制炎症反